Принципи лікування пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями

Содержание

На сучасному етапі розвитку онкології підхід до лікування хворих здійснюється на основі загальноприйнятих міжнародних стандартів, що базуються на принципах доказової медицини (Evidence-Based Medicine) та мають на меті покращання якості надання онкологічної допомоги. У зв’язку з цим МОЗ України затверджено «Стандарти діагностики та лікування онкологічних хворих», згідно з наказом № 554 «Про затвердження протоколів надання медичної допомоги за спеціальністю «Онкологія» від 17.09.2003 р. Прийняті стандарти регламентують вибір методу та схем лікування хворих онкологічного профілю залежно від стадії захворювання.

Основні методи спеціального лікування пацієнтів онкологічного профілю — хірургічний, ПТ і медикаментозна терапія, яка включає цитостатичну терапію (хіміотерапію), ГТ та імунотерапію. Хірургічне лікування і ПТ належать до методів локального впливу, оскільки їх дія обмежена зоною первинного пухлинного вогнища та регіонарними колекторами лімфовідтоку. До методів системного (загального) впливу відносять методи медикаментозної терапії. Ці методи можуть використовуватись як самостійно, так і у вигляді комбінованого та комплексного лікування.

Комбінований метод лікування — послідовне чи одночасне застосування двох методів спеціального лікування локальної дії, наприклад, хірургічного та променевого лікування.

Комплексне лікування — одночасне або послідовне застосування методів локального лікування з методами системної дії, наприклад, хірургічне лікування та цитостатична терапія, ПТ і ГТ.

В онкології виділяють також поняття радикальне, паліативне та симптоматичне лікування.

Радикальне лікування — сукупність заходів, спрямованих на повне видалення пухлинного вогнища, з метою досягнення повної ремісії (клінічне видужання). Проведення його можливе лише на ранніх стадіях онкопроцесу. Приклади радикального лікування: тотальна пангістеректомія при раку тіла матки, застосування ПТ при базальноклітинній карциномі шкіри, застосування цитостатичних препаратів при гострому лімфобластному лейкозі.

Паліативне лікування — використання сукупності методів, спрямованих на зменшення пухлинної маси (циторедукції) чи сповільнення прогресії онкопроцесу, з метою збільшення тривалості життя хворого та профілактики фатальних ускладнень онкопроцесу. Наприклад, застосування паліативної ПТ при місцево-поширеному раку шийки матки, використання цитостатичної терапії у разі наявності віддалених метастазів (генералізації онкопроцесу) при раку молочної залози, здійснення паліативної субтотальної резекції шлунка за наявності поодиноких метастазів у печінці.

Симптоматичне лікування — усунення симптомів, викликаних основним захворюванням, що загрожують життю пацієнта, без впливу на первинне вогнище чи метастази (накладання трахеостоми, обхідних кишкових анастомозів, знеболення, евакуація вільної рідини з анатомічних порожнин тощо).

Для вибору методів лікування чи їх поєднання мають значення такі фактори:

1. Локалізація первинного вогнища.

2. Стадія онкозахворювання.

3. Клініко-анатомічні особливості росту пухлини.

4. Ступінь гістологічного диференціювання пухлинних клітин.

5. Загальний стан, вік, стать пацієнтів.

6. Тяжкість супутньої патології.

ХІРУРГІЧНЕ ЛІКУВАННЯ (Є.С. Козачук)

Хірургічний метод досі залишається основним методом лікування для більшості пухлин.

Основним показанням до проведення оперативного втручання є морфологічна верифікація пухлини.

Протипоказання до хірургічного лікування пацієнтів онкологічного профілю поділяють на абсолютні та відносні.

Абсолютні (онкологічні) протипоказання:

1. Наявність віддалених метастазів — генералізація процесу.

2. Розповсюдження онкопроцесу на сусідні органи і тканини, що унеможливлює проведення хірургічного втручання.

3. Низьке диференціювання та швидкі темпи росту пухлини, наприклад, при дрібноклітинному раку легені.

Відносні (соматичні) протипоказання:

1. Вік пацієнта.

2. Наявність тяжкої супутньої соматичної патології.

3. Декомпенсація функціональних показників.

Вирішення питання щодо застосування оперативного лікування хворого онкологічного профілю слід проводити лише після його ретельного обстеження з використанням всього арсеналу сучасних методів інструментальної, лабораторної та морфологічної діагностики.

Основними принципами оперативного лікування хворих онкологічного профілю є абластика й антибластика.

Абластика — комплекс заходів, спрямованих на запобігання поширенню пухлинних клітин в операційній рані, а також із потоком крові та лімфи. Абластичність оперативного втручання досягається за умов дотримання принципів зональності, футлярності та моноблочності.

Анатомічна зона — органокомплекс, що включає тканину або орган, уражені пухлиною, регіонарні шляхи лімфовідтоку та структури, розміщені за ходом розповсюдження онкопроцесу. Ззовні анатомічна зона обмежена серозними оболонками або сполучнотканинними фасціями та жировою клітковиною, створюючи навколо «футляр», який слугує анатомічним бар’єром, що обмежує поширення пухлини.

В основі принципу зональності лежить видалення структур, уражених онкопроцесом, у межах анатомічної зони. Футлярність — видалення пухлини і регіонарних лімфовузлів у межах анатомічних фасціально-жирових і серозно-жирових футлярів. Моноблочність — видалення пухлинного процесу в межах здорових тканин єдиним блоком із регіонарними шляхами лімфовідтоку. Наприклад, при раку молочної залози видаляють молочну залозу, великий грудний м’яз, пахвову та підключичну клітковину разом із лімфатичними вузлами єдиним блоком або при меланомі шкіри здійснюють широке висічення шкіри, підшкірної клітковини, фасції та моноблочне видалення регіонарних лімфатичних вузлів.

До методів абластики належать:

• рання перев’язка судин (особливо венозних), що кровопостачають пухлину;
• видалення пухлини з навколишніми тканинами і регіонарними лімфатичними колекторами єдиним блоком;
• перев’язка трубчастих органів вище і нижче пухлини;
• запобігання травматизації та грубому маніпулюванню органа, ураженого онкопроцесом;
• застосування електроножа і діатермокоагуляції;
• часта зміна рукавичок та інструментів;
• обробка операційного поля 70% розчином спирту;
• виконання неоад’ювантного курсу ПТ або хіміотерапії.

Антибластика — сукупність заходів, спрямованих на знищення ракових клітин, що вже потрапили в операційну рану. Сюди відносять обробку етиловим спиртом місць контакту з пухлиною, промивання операційної рани розчином хлоргексидину, введення в рану хіміопрепаратів (іммобілізовані на поліметилсилоксані або ліпосомальні хіміопрепарати), лазерне опромінення після попередньої фотосенсибілізації.

Порушення зазначених принципів значно знижує ефективність хірургічного лікування хворих онкологічного профілю.

Залежно від технічних можливостей виконання оперативного втручання всі операції в онкології прийнято розділяти на радикальні, паліативні та симптоматичні.

Радикальні операції передбачають повне видалення пухлини і регіонарних лімфатичних колекторів у межах здорових тканин єдиним блоком і мають на меті вилікування хворого. Для оцінки радикальності проведеного оперативного втручання виділяють поняття «біологічний та клінічний радикалізм». Біологічний радикалізм операції може бути оцінений після аналізу 5- та 10-річної виживаності пацієнтів. Клінічно радикальною операцією можна вважати операцію, при виконанні якої дотримано основних принципів абластики — зональності, футлярності та моноблочності. Клінічний радикалізм — цитологічно та гістологічно доведена відсутність пухлинних елементів в операційному полі та в краях резекції органа після завершення операції. Радикальна операція відрізняється від паліативної тим, що після проведення останньої залишаються пухлинні елементи, зафіксовані хірургом шляхом гістологічного чи цитологічного дослідження.

Паліативні операції — часткове видалення основної пухлини, при цьому залишаються метастази або пухлинні ділянки, які технічно видалити неможливо. Після видалення основної пухлини зменшується інтоксикація, усувається джерело кровотечі, покращується загальний стан хворого. Паліативні операції не мають на меті вилікування хворого, вони лише покращують якість життя.

Симптоматичні операції усувають провідні симптоми, що погіршують якість життя чи загрожують життю хворого, не впливаючи на основну пухлину. Прикладом може бути формування колостоми при пухлинній обструкції просвіту ободової кишки, що приводить до усунення основних симптомів гострої механічної кишкової непрохідності, яка загрожує життю пацієнта, або перев’язка маткових артерій при маткових кровотечах, спричинених розпадом пухлини.

Залежно від обсягу оперативного втручання розрізняють типові, розширені, комбіновані, симультанні та поєднані операції.

Типові операції — стандартні хірургічні втручання, в основі яких лежить видалення оптимального обсягу уражених онкопроцесом тканин з урахуванням особливостей місцевого розповсюдження пухлини та її метастазування. Наприклад, при ЗН яєчників типовим оперативним втручанням є екстирпація матки з придатками та видалення великого сальника, при раку молочної залози — операція Пейті та Холстеда — Мейєра, черевно-анальна резекція прямої кишки при раку прямої кишки тощо.

Розширені операції — операції, при виконанні яких видаляють додаткові шляхи місцевого розповсюдження пухлин (тобто відбувається збільшення обсягу видалення уражених злоякісним процесом тканин у зв’язку з місцевим розповсюдженням пухлини). Найчастіше вдаються до видалення додаткових колекторів лімфатичних вузлів (наприклад лімфодисекція заочеревинних лімфатичних вузлів при раку шлунка або видалення параортальних, тазових та здухвинних лімфатичних вузлів при раку передміхурової залози).

Комбіновані операції — видалення двох або більше органів, уражених одним онкопроцесом. Наприклад, при проростанні пухлини яєчника у стінку сигмовидної кишки здійснюється екстирпація матки з придатками з одномоментною резекцією сигмовидної кишки.

Симультанні операції — одночасне видалення двох або більше органів, уражених різними пухлинами, наприклад при раку молочної залози в поєднанні з раком яєчника одночасно виконується мастектомія та екстирпація матки з придатками.

Поєднаними вважаються операції, коли одномоментно з видаленням органа, ураженого онкологічним процесом, відбувається усунення вроджених або набутих вад розвитку (з приводу пупкової чи пахвинної грижі) або видалення органів, що мають іншу хірургічну патологію (холецистектомія при калькульозному холециститі).

Операбельність (від лат. оperabilis — той, що піддається оперативному лікуванню) — стан хворого, який дозволяє провести оперативне втручання. Іноперабельність — відповідно стан, що виключає можливість проведення хірургічного лікування. Зазначені поняття умовні та залежать від особливостей розповсюдження пухлини і фізіологічного стану хворого, зумовленого онкопроцесом або супутньою патологією. Рішення про іноперабельність хворого має прийматися колегіально після ретельного клінічного обстеження хворого. Від поняття «операбельність» слід відрізняти поняття «резектабельність».

Резектабельність — технічна можливість здійснити видалення новоутворення чи ураженого органа. Питання про операбельність хворого встановлюється перед операційним втручанням і характеризує можливість його проведення у цього хворого, а можливість видалити новоутворення встановлюється під час оперативного втручання. На доопераційному етапі не завжди є змога встановити наявність технічної можливості видалення пухлини чи органа, ураженого онкопроцесом, тому оперативне лікування закінчується пробною операцією (operatia exploratoria).

При лікуванні хворих онкологічного профілю все частіше вдаються до застосування методів малоінвазивної хірургії. До них відносять відеоендоскопічні оперативні втручання, електро-, кріо-, лазерну хірургію та застосування ультразвуку.

Відеоендоскопічні операції — вид оперативних втручань, в основі яких лежить використання жорстких або гнучких ендоскопів, що вводяться в організм через натуральні отвори або черезшкірний розріз (довжиною до 1 см) під контролем камер, при цьому зображення подається на відеомонітор. Використовують не лише з лікувальною, а й з діагностичною метою.

Перевагами застосування відеоендоскопічних методів хірургічного лікування є:

• Детальна візуалізація анатомічних структур.
• Мінімізація травми під час оперативного втручання.
• Зниження частоти виникнення постопераційних ускладнень.
• Скорочення періоду непрацездатності.

Однак відеоендоскопічна хірургія має ряд специфічних протипоказань до застосування:

• Виражений спайковий процес.
• Ожиріння ІІІ–ІV ступеня.
• Наявність перитоніту.
• Розмір пухлини більше 10 см.

Найбільш активно відеоендоскопічні втручання застосовують при лікуванні пухлин надниркових залоз (лапароскопічна адреналектомія), первинних і вторинних новоутворень печінки, для видалення селезінки (лапароскопічна спленектомія), новоутворень легень та органів середостіння (відеоторакоскопічні або відеоасистовані торакоскопічні операції (VATS — video assisted thoracoscopy).

У сучасній онкохірургії широко застосовують струм високої частоти, що не має подразнювального впливу на організм, але викликає локальний тепловий ефект. Електроексцизія — висічення пухлини в межах здорових тканин за допомогою спеціального електроножа, наприклад, у разі неівазивного раку шийки матки — діатермоконізація шийки матки. Електрокоагуляція — припікання патологічного вогнища, зазвичай застосовують у лікуванні при доброякісних новоутвореннях або як метод абластики під час оперативного втручання з приводу ЗН.

У процесі проходження електричного струму через тканини відбувається виділення теплової енергії, що призводить до нагрівання тканин і необоротного згортання (коагуляції) білків і внаслідок цього — деструкції тканин. Під електродом у поверхневих шарах температура досягає 100 ˚С, проте на глибині 1 см від поверхні температура знижується до 75 ˚С. Стійка загибель пухлинних клітин відбувається при температурі 60 ˚С, тому цей метод лікування ефективний лише при поверхнево розташованих новоутвореннях. Під дією електроструму в тканинах формуються три ділянки ураження: опіковий струп, ділянка деструкції та ділянка реакції. Застосування цього методу локальної хірургії підвищує абластичність операції, але його основним недоліком є значне термічне ураження здорових тканин, що спричиняє вторинне загоєння рани.

Кріохірургія — метод глибокого заморожування пухлинної тканини, що приводить до її деструкції. Застосовують кріохірургічний метод як самостійний метод радикального лікування пухлин та як метод паліативної допомоги, з метою знеболення або тимчасового відновлення прохідності порожнистих органів. В основі терапевтичного ефекту цього методу лежить швидке заморожування тканин зі зниженням температури зі швидкістю приблизно 50°/хв і більш повільне відставання (10–12°/хв). Глибина максимального проморожування тканини під впливом температури від –10 до –180° варіює в широких межах — від 1–3 мм до 3–5 см. З лікувальною метою застосовують спеціальні апарати («Кріо-пульс», «Кріоелектроніка-4» тощо), через які до патологічного вогнища підводять холодоагенти (фреон-12, двоокис вуглецю, закис азоту, рідкий азот) за допомогою наконечників чи елементів спрямованої та обмеженої за площею дії. Механізм лікувальної дії низьких температур полягає у впливі на судини, при якому відбувається спазм та параліч судинної стінки, стаз, ішемія та некроз тканин. Крім того, низька температура призводить до кристалізації води у клітині та її загибелі через розрив оболонок ядра, денатуралізації білка, руйнування клітинних органел. Перевагами застосування кріодеструкції є простота використання, доступна вартість оснащення, безболісність процедури, гемостатичний ефект та відсутність рубця після відторгнення струпу. Однак цей метод має і недоліки, зокрема неможливість заморожувати тканини у великому обсязі, небезпека глибокого заморожування всліпу.

Лазерне випромінювання — концентрований пучок світла, під дією теплової енергії якого відбувається коагуляція тканин. Слово «лазер» — абревіатура, утворена з початкових літер англійської фрази Light Amplification by Stimulated Emission of Radiation (посилення світла за допомогою індукованого випромінювання). Розрізняють декілька видів лазерного випромінювання: СО2-лазер («світловий скальпель») та лазери з безперервним режимом випромінювання. Первинний біологічний ефект лазерного випромінювання полягає у локальному різкому підвищенні температури, що призводить до закипання тканинної, міжтканинної та клітинної рідин, утворення пари та значного підвищення тиску, внаслідок чого відбувається так званий «вибух», який викликає загибель клітин.

Застосування лазера в онкохірургії має ряд переваг:

1. Можливість високої концентрації світлової енергії в малих об’ємах, що дозволяє дозувати ступінь його дії на тканини.

2. Мінімальний вплив на оточуючі здорові тканини.

3. Виражений гемостатичний ефект.

4. Швидке загоєння ранового дефекту без формування рубців.

5. Бактерицидний ефект.

6. Можливе застосування у разі важкодоступних локалізацій пухлин або локалізацій пухлин, видалення яких призводить до косметичного дефекту (повіки, ніс, вушні раковини тощо).

7. Можна проводити в амбулаторних умовах.

Недоліками застосування лазера є високовартісна апаратура, можливість виникнення опіків очей та шкіри, що потребує відповідної організації робочого місця, та необхідність застосування засобів безпеки персоналу.

Можна виділити два основних напрямки застосування ультразвуку в онкохірургії: інструментальна ультразвукова хірургія та локальне сфокусоване ультразвукове видалення пухлини. В основі інструментальної ультразвукової хірургії лежить використання так званого ультразвукового ножа, або ультразвукового скальпеля. Розсічення м’яких тканин ультразвуковим ножем забезпечується шляхом індукції поздовжніх ультразвукових коливань, які приводять до процесу мікрорізання, а теплова енергія, що при цьому виділяється, зумовлює гемостатичний ефект шляхом термокоагуляції крові.

Для локального сфокусованого ультразвукового видалення пухлин застосовують ультразвук високої інтенсивності (1000 Вт/см2), який здатний повністю руйнувати пухлинну тканину. За рахунок фокусування забезпечується концентрація найбільшої пошкоджувальної дії в патологічному вогнищі за відсутності впливу на оточуючі тканини. Недоліки цього методу — можливість виникнення вираженої інтоксикації продуктами розпаду пухлини, а також різке прогресування онкопроцесу при неповному видаленні пухлинного вогнища чи його фрагментації.

У зв’язку з удосконаленням діагностичних заходів, модернізації методів ПТ і розширенням можливостей медикаментозного лікування в онкології з’явилася тенденція до виконання економних, органозберігаючих та функціонально ощадних операцій, що актуально при онкологічній патології на початкових стадіях. Наприклад, використання діатермоконізації при неінвазивному раку шийки матки або здійснення секторальної резекції при І стадії раку молочної залози.

Виконання більшості оперативних втручань в онкології пов’язане з інвалідизацією хворого, тому в останні роки активно розвивається напрямок реконструктивної хірургічної реабілітації хворих онкологічного профілю. Розрізняють первинну та відстрочену хірургічну реабілітацію. Первинна хірургічна реабілітація — відновлення функції органа відбувається одномоментно з його видаленням або резекцією. Прикладом може слугувати одномоментне видалення молочної залози та встановлення ендопротезу або виконання TRAM-реконструкції молочної залози, або у разі остеосарком здійснюється резекція фрагмента кістки, ураженої ЗН, з одночасним встановленням титанових протезів. Відстрочена хірургічна реабілітація — відновлення функції органа після проведеного спеціалізованого лікування за умов досягнення стійкої ремісії. Наприклад, відновлення неперервності товстої кишки після операції Гартмана.

Виконання таких оперативних втручань спрямоване на покращання якості життя хворих та їх психологічно-функціональну реабілітацію без впливу на радикалізм лікування.

ПРОМЕНЕВА ТЕРАПІЯ (Є.С. Козачук)

ПТ — місцево-регіонарний метод лікування при ЗН із використанням іонізуючого випромінювання.

Використовується як самостійний метод терапії, так і в комбінації з іншими спеціалізованими методами лікування (хірургічним та/чи хіміотерапевтичним).

Як самостійний метод лікування ПТ застосовується при ЗН шкіри, слизової оболонки ротової порожнини, пухлинах голови та шиї, сечового міхура, шийки і тіла матки, прямої кишки, плоскоклітинного раку легені, стравоходу, м’яких тканин і кісток, лімфомах тощо. Розрізняють радикальну, паліативну та симптоматичну ПТ.

Радикальна ПТ проводиться з метою повного вилікування хворого від неопроцесу шляхом підведення до патологічного вогнища канцерицидної дози іонізуючого випромінювання. Вибір канцерицидної дози здійснюється індивідуально та залежить від особливостей гістологічної структури пухлини, ступеня диференціації та мітотичної активності пухлинних клітин.

Паліативна ПТ застосовується з метою циторедукції пухлинного процесу (зменшення розмірів пухлин та її метастазів) та/чи стабілізації пухлинного росту. Показана за відсутності умов для проведення радикальної ПТ, при цьому сумарна вогнищева доза становить ⅔ від канцерицидної.

Симптоматична ПТ проводиться для зменшення вираженості або усунення симптомів злоякісного процесу, що можуть загрожувати життю хворого чи значно його погіршувати. Використовують за життєвими показаннями при синдромі здавлення верхньої порожнистої вени, компресійному синдромі, зумовленому швидкопрогресуючою пухлиною головного мозку, гострій асфіксії при пухлинах трахеї тощо.

У складі комбінованого лікування ПТ призначають у таких режимах:

• Неоад’ювантний (до операції) — для циторедукції первинного пухлинного вогнища та метастазів.
• Інтраопераційний — з метою запобігання імплантаційному розповсюдженню пухлинних клітин у рані (антибластика).
• Ад’ювантний (після операції) — для запобігання виникненню рецидивів і метастазів.

Протипоказання до проведення опромінення — туберкульоз легень в активній стадії, декомпенсовані захворювання серцево-судинної системи (інфаркт, інсульт, серцева недостатність), тяжкий стан хворого, кахексія, анемія, лейкопенія, гострі гнійно-септичні стани, декомпенсовані захворювання печінки, нирок, розпад та некроз пухлини із загрозою кровотечі, проростання пухлиною судин і сусідніх порожнистих органів.

Променевий вплив на пухлину здійснюється з використанням різних видів іонізуючих випромінювань.

Іонізуюче випромінювання — випромінювання, що виникають під час довільного перетворення ядер атомів одних хімічних елементів в інші.

Іонізуючі випромінювання розподіляють на випромінювання електромагнітної природи та корпускулярні. До електромагнітних випромінювань відносять рентгенівське випромінювання та гамма-випромінювання. Корпускулярне опромінення — потік елементарних часток — електронів, позитронів, протонів, нейтронів, дейтронів, альфа-часток. Ці випромінювання при проходженні через тканини організму спричиняють іонізацію та збудження молекул середовища, що приводить до утворення позитивно чи негативно заряджених часточок — іонів, за допомогою яких, власне, і реалізовується пошкоджувальна дія на пухлинну тканину. Іонізуюча здатність пропорційна масі іонізуючої частинки та обернено пропорційна її швидкості. Взаємодія іонізуючого випромінювання з атомами речовини, що опромінюється, залежить від енергії іонізуючих часточок. Для вимірювання енергії та маси іонізуючих часточок використовують позасистемну одиницю енергії — електронвольт (еВ). 1 електронвольт — кінетична енергія, якої набуває часточка, що несе один елементарний заряд, під дією різниці потенціалів у 1 В.

1 еВ = 1,6 · 10¹⁹Дж.

1 кеВ = 10³ еВ, 1 МеВ = 10⁶ еВ.

Джерелами електромагнітних та корпускулярних випромінювань є радіоактивні ізотопи та спеціалізовані апарати — генератори різного роду іонізуючого випромінювання.

Іонізуючі випромінювання складаються із трьох основних видів променів:

• альфа-промені — потік ядер гелію (Не42);
• бета-промені — потік електронів та позитронів;
• гамма-промені — електромагнітне випромінювання, що виникає при бета-розпаді деяких ізотопів, при захопленні нейтронів, при сполученні позитрона з електроном.

Основні властивості іонізуючих випромінювань:

1. Велика проникаюча здатність.

2. Іонізуюча здатність.

3. Діють невідчутно.

4. Здатні викликати віддалені наслідки опромінення.

5. Кумулятивна дія на організм.

6. Біологічна дія.

ПТ може бути ефективною за умов опромінення пухлини в необхідній дозі, в оптимальні строки та при дотриманні основних принципів ПТ:

1. Підведення оптимальної дози до пухлини з мінімальним пошкоджувальним впливом на оточуючі здорові тканини.

2. Одночасне опромінення основного патологічного вогнища та регіонарних шляхів метастазування.

3. Своєчасне застосування ПТ на ранніх стадіях.

4. Одночасне з ПТ використання терапії супроводу.

5. Бажано, щоб перший курс ПТ був радикальним та одномоментним.

Доза опромінення — величина енергії, поглиненої одиницею маси речовини, яка опромінюється. Разова доза — кількість енергії, поглиненої за один сеанс опромінення. Сумарна вогнищева доза опромінення — кількість опромінення за курс лікування. Доза, що зумовлює повне знищення пухлини, називається канцерицидною.

Основні фізичні величини, що використовуються при опроміненні, наведено в табл. 5.1.

Таблиця 5.1

Фізичні величини (одиниці вимірів) за А.Л. Дударевим

Різні види іонізуючих випромінювань в опромінюваній ділянці тіла пацієнта розподіляються неоднаково, що залежить як від фізичних властивостей променів, так і від особливостей їх взаємодії із середовищем, що опромінюється.

Дозне поле — просторовий розподіл поглиненої дози іонізуючого випромінювання в ділянці тіла пацієнта, що опромінюється. Розподіл поглиненої дози в середовищі представляють у вигляді кривих, які з’єднують точки однакових значень поглиненої дози. Такі криві називаються ізодозами, а їх сімейства — картами ізодоз. За умовну одиницю (або 100%) беруть максимальну поглинену дозу в точці дозного поля, яка відповідає проекції пухлини. Формування дозного поля залежить від джерела опромінення, методу ПТ, локалізації процесу та конституційних особливостей пацієнта. Геометричний розподіл дози та щільність іонізації, що утворюється у тканинах, визначають відносну біологічну ефективність опромінення. Це необхідно враховувати при індивідуальному плануванні ПТ.

Так, при поверхнево розташованих пухлинах використовують близькофокусну рентгенотерапію, оскільки рентгенівська трубка генерує випромінювання енергією 60–90 кВ, яке повністю поглинається на поверхні тіла. Гамма-випромінювання має більш високу енергію (1,25 МеВ), тому максимум дози зміщується на глибину до 5 см, внаслідок чого зменшується променеве навантаження на шкіру. Велика проникаюча здатність гамма-випромінювання дозволяє використовувати його для лікування глибоко розташованих новоутворень. Особливість розподілу дози протонного випромінювання полягає у тому, що максимум іонізації середовища спостерігається в кінці пробігу протонів (пік Брега) та різкому її падінні, майже до нуля, за його межами. Цей вид випромінювання використовують для лікування пацієнтів із пухлиною головного мозку. Високоенергетичне (20–25 МеВ) гальмівне випромінювання також характеризується значною проникаючою здатністю та повільним спадом глибинних доз, що робить його ефективним при лікуванні глибоко локалізованих пухлинних утворень, наприклад раку легені, матки, стравоходу та ін.

Променеве лікування базується на біологічній дії іонізуючих випромінювань. При променевому впливі морфологічні зміни клітин залежать від їх диференціювання, мітотичної активності та рівня обмінних процесів. Клітини тим більше радіочутливі, чим вони менш диференційовані, чим вищі мітотична активність і рівень метаболізму в них.

Механізм біологічної дії різних видів іонізуючих випромінювань полягає у виникненні хімічно активних іонізованих та збуджених атомів і молекул, що викликають складні радіаційно-хімічні реакції. У зв’язку з цим прийнято розрізняти рідкоіонізуючі (переважно квантові види) та щільноіонізуючі (протони, нейтрони) випромінювання. Реакція пухлини на опромінення визначається чотирма основними факторами — реоксигенація, репарація радіаційних пошкоджень, репопуляція та перерозподіл клітин за фазами циклу поділу.

Залежно від радіочутливості пухлин сумарна вогнищева доза може коливатись у межах від 30 до 120 Гр. Ефективність біологічної дії різних іонізуючих випромінювань неоднакова. За стандарт прийнято дію рентгенівського випромінювання з енергією 200 кеВ і з середньою лінійною втратою енергії 3 кеВ/мм. Відносна біологічна ефективність такого випромінення прийнята за одиницю.

Розрізняють такі варіанти розподілу дози випромінювання в часі:

1. Класичне фракціонування — застосування разової дози 1,8–2Гр 5 разів на тиждень до сумарної вогнищевої дози протягом 1,5 міс. Рекомендовано для пухлин із високою та помірною радіочутливістю.

2. Крупне фракціонування — щоденна доза 4–5 Гр 3–5 разів на тиждень. Застосовують для радіорезистентних пухлин.

3. Мультифракціонування — опромінення в дозі 2 Гр 2 рази на день з інтервалом не менше 4–5 год. Сумарна доза зменшується на 10–15%. Ефективне при лікуванні швидкопроліферуючих пухлин.

4. Гіперфракціонування — щоденну дозу 2,4 Гр розбивають на 2 фракції по 1,2 Гр, що зумовлює збільшення сумарної дози на 15–20%. Показане для лікування повільно прогресуючих новоутворень.

5. Динамічне фракціонування — режим дроблення дози, при якому проведення крупного фракціонування чергується із класичним, що зумовлює збільшення сумарної вогнищевої дози при мінімальному впливі на оточуючі здорові тканини.

6. Розщеплене фракціонування, або спліт-курс — після підведення сумарної вогнищевої дози (до 30 Гр) роблять перерву на 2–3 тиж та знову повторюють курс, таким чином збільшуючи сумарну дозу до 60–70 Гр.

7. Безперервний режим — безперервне, протягом декількох днів, опромінення пухлинного вогнища шляхом імплантації в нього радіоактивних носіїв.

8. Одномоментне опромінення — підведення сумарної вогнищевої дози (15–20 Гр) до патологічного вогнища та регіонарні шляхи метастазування за один сеанс.

Залежно від способу підведення доз до пухлини виділяють такі методи ПТ (за І.А. Переселегіним):

1. Дистанційна ПТ:

• Статична (відкритими полями, через свинцеві решітки або екрани).
• Динамічна (ротаційна, маятникова, тангенціальна, ротаційно-конвергентна).

2. Контактна:

• Внутрішньотканинна.
• Внутрішньопорожнинна.
• Аплікаційна.
• Близькофокусна рентгенотерапія.
• Радіонуклідна терапія.

3. Поєднана, або брахітерапія — поєднання одного з методів дистанційного та контактного опромінення.

4. Комбінована ПТ — поєднання ПТ з іншими спеціалізованими методами лікування онкопатології (хірургічним, хіміотерапевтичним, ГТ).

Дистанційний метод опромінення — спосіб опромінення, при якому джерело іонізуючого випромінювання знаходиться на відстані від поверхні тіла пацієнта. Полем опромінення називається ділянка поверхні тіла, через яку здійснюється опромінення. Для дистанційної ПТ застосовують гамма-терапевтичні апарати із джерелом випромінювання 60Со — АГАТ-С, ЛУЧ (статичне опромінення), АГАТ-Р (ротаційне опромінення), РОКУС (ротаційно-конвергентна установка), бетатрон або лінійний прискорювач електронів. Статичним опроміненням називається опромінення, при якому джерело іонізуючого опромінення знаходиться нерухомо щодо тіла хворого на відстані від 75 см до 1–2 м. Динамічне опромінення — опромінення, при якому джерело опромінення рухається навколо тіла пацієнта. При ротаційному опроміненні джерело випромінювання обертається навколо тіла по дузі 360˚ (застосовується для опромінення стравоходу, кореня легень, шийки та тіла матки). При маятниковому опроміненні джерело рухається по дузі <360˚ (колоректальний рак, онкопатологія сечового міхура). Тангенціальне — пучок опромінення рухається під кутом по дотичній до поверхні тіла (молочна залоза, верхня щелепа). Конвергентне — джерело опромінення рухається по спіралі відносно до пухлини (пухлини, що мають велику площу і розміщені на глибині до 6 см).

Лінійні прискорювачі елементарних часточок — універсальні джерела випромінювання, які дозволяють вибирати вид випромінювання, регулювати його енергію та моделювати розміри і форму полів опромінення за допомогою спеціальних багатопластинчатих фільтрів (багатопелюсткових коліматорів — multileaf collimator — MLC), що, в свою чергу, забезпечує індивідуалізацію ПТ.

В основі функціонування лінійних прискорювачів лежить досить складний процес. Джерело випромінювання генерує інтенсивний низькоенергетичний пучок електронів, який у прискорюючому хвилеводі пришвидшується до світлових та мегавольтних енергій під дією високочастотної енергії (до 3 ГГц). Далі прискорений пучок електронів розвертається на 90˚ за допомогою розвертаючого магніта та перпендикулярно подається на гальмівну мішень. У результаті взаємодії прискореного пучка електронів із гальмівною мішенню відбувається вивільнення високоенергетичних гальмівних гамма-квантів, які виходять назовні.

На сучасному етапі широкого розповсюдження набула конформна ПТ (conformal radiotherapy — CRT), в основі якої лежить формування поля опромінення у форматі 3D, що дозволяє якнайточніше наблизити дози опромінення до патологічного вогнища та мінімізувати навантаження на оточуючі здорові тканини. На комп’ютерних томограмах отримують 3D-зображення ділянок, уражених онкопроцесом. Далі за допомогою комп’ютерних програм здійснюється планування доз опромінення — симуляційне планування, після чого проводиться сеанс опромінення з використанням розрахованих характеристик пучка опромінення.

Різновидом конформної радіотерапії є IMRT-терапія (Intensity-Modulated Radiation Therapy), яка дозволяє змінювати інтенсивність пучків, що подаються під різними кутами до патологічного вогнища. Подібний підхід зумовлює формування дозного поля максимально наближеного за формою до пухлини.

Технологія ПТ під візуальним контролем (Image guided radiotherapy — IGRT), або 4-вимірної конформної терапії (4D CRT) дозволяє оперативно отримувати зображення опромінюваних об’єктів, що необхідне за умов змін у розташуванні пухлини, спричинених диханням, перистальтикою кишечнику, зміною маси тіла пацієнта тощо.

Контактні методи опромінення — група методів опромінення, при яких радіоактивне джерело міститься безпосередньо в пухлині або на поверхні патологічного вогнища. Для контактних методів опромінення використовують гамма-джерела (60Со, 137Cs, 182Ta, 192Ir), бета-джерела (32P, 90Sr, 90Y, 204Tl, 198Au) та змішані джерела (131J) випромінювання. Внутрішньотканинне опромінення — метод ПТ, при якому радіоактивні речовини вводять безпосередньо у пухлинну тканину, у вигляді голок, гранул, зерен або шовного матеріалу. Внутрішньопорожнинна ПТ — метод опромінення, в основі якого лежить підведення джерела опромінення максимально близько до пухлини порожнистого органа (пряма кишка, стравохід, шийка і тіло матки, сечовий міхур, ротова порожнина). При внутрішньопорожнинному опроміненні підведення радіоактивного джерела відбувається у два етапи (remote afterloading): спочатку в порожнину органа вводять ендостат і, після перевірки правильності його розташування в порожнині, вводять в ендостат радіоактивний препарат. При аплікаційному опроміненні радіопрепарат розміщують на поверхні патологічного вогнища за допомогою спеціальних аплікаторів (рогівка, повіки, кон’юнктива, слизова оболонка ротової порожнини). Для близькофокусної рентгенотерапії застосовують апарат РУМ-7, що дозволяє проводити опромінення як поверхнево, так і глибоко розміщених пухлин із максимальною концентрацією дози опромінення в проекції патологічного вогнища. Використовують цей метод для лікування раку вульви, меланом, раку шкіри, прямої кишки. В основі радіонуклідної терапії лежить застосування радіоактивних ізотопів (32P, 198Au, 131J), що мають селективну тропність до пухлинних тканин. При цьому радіоізотопи вводяться в організм людини парентеральним шляхом у вигляді колоїдних або кристалоїдних розчинів.

ПОБІЧНІ НЕГАТИВНІ РЕАКЦІЇ ТА УСКЛАДНЕННЯ ПРОМЕНЕВОЇ ТЕРАПІЇ

Проведення ПТ може супроводжуватися побічними реакціями та ускладненнями. Ступінь вираженості постпроменевих реакцій залежить від дози, обсягу опромінення, часу експозиції дози та індивідуальної чутливості самого організму.

Усі реакції організму на опромінення поділяються на загальні та місцеві.

Загальні реакції полягають у зміні морфологічного складу крові (лімфопенія, тромбоцитопенія), порушеннях серцево-судинної діяльності (тахіаритмія, гіпо- чи гіпертензія), функцій ендокринної та нервової систем. Це проявляється різними клінічними ознаками: порушенням сну, блюванням, тенезмами, кволістю, болем у ділянці серця тощо.

Місцеві реакції відзначають у тканинах, які потрапили безпосередньо в зону опромінення:

• Епіляція (випадання волосся) розпочинається через 3 тиж після опромінення в сумарній дозі 5 Гр. Ріст волосся поновлюється через 8–10 тиж.
• Реакції з боку шкіри проявляються у вигляді вологого епідерміту, гіперпігментації або депігментації. Названі реакції шкіри минають швидко.
• Гостра еритема — яскраво-рожева пляма з набряком дерми, болюча. Лікування: масляні емульсії, екстракт ромашки, мазь з антибіотиками і преднізолоном.
• Ерозивний променевий дерматит. Лікування: мазі, що стимулюють процеси регенерації.
• Променеві виразки шкіри. За механізмами розвитку виразки шкіри і видимої слизової оболонки можна поділити на дві групи: 1) виразки або нориці, які виникли внаслідок розпаду пухлини; 2) виразки, які розвинулись як ускладнення ПТ. Наявність виразки із некротичними нашаруваннями на шкірі або слизовій оболонці, виділення ексудату з неприємним запахом, мацерація прилеглих ділянок шкіри, постійний ниючий біль — все це зумовлює страждання хворого і вимагає проведення низки лікувальних заходів переважно симптоматичного характеру.
• Ураження слизової оболонки рота. Перед початком ПТ слід провести санацію зубів. Під час лікування можливі втрата смаку, сухість у роті, екзантеми, стоматит. Рекомендують полоскання рота протягом 8–10 днів екстрактом ромашки, розчином фурациліну.
• Променевий пневмоніт і фіброз легень. Профілактика, лікування:
  • відмова від тютюнопаління;
  • інгаляції бронхолітиків;
  • у разі необхідності — введення глюкокортикоїдів.
• Променевий ентероколіт. Клінічні прояви: нудота, блювання, метеоризм, тенезми, понос, поява крові та слизу в калі. Лікування: колі- та біфідумпрепарати, ферменти підшлункової залози, слизові відвари, дієта.

Про клінічні прояви побічних ефектів ПТ необхідно інформувати хворого з поясненнями, що зазначені симптоми не є ознаками прогресування хвороби. Найсучаснішими методами радіотерапії, що застосовуються для лікування при онкопатології, є кібер-ніж та гамма-ніж. Кібер-ніж, або просторовий променевий скальпель (CyberKnife G4) — сучасний стереотаксичний роботизований апарат, що застосовується для проведення неінвазивного радіохірургічного лікування як злоякісних, так і доброякісних новоутворень будь-якої локалізації. Винайдений професором нейрохірургії та радіаційної онкології Стенфордського університету Джоном Адлером у 1992 р. В основі роботи кібер-ножа лежать два принципи: генерація електромагнітного випромінювання за допомогою лінійного прискорювача електронів та використання роботизованого маніпулятора, який дозволяє підводити іонізуюче випромінювання до будь-якої ділянки тіла людини в різних напрямках. Для проведення процедури необхідна топометрична підготовка пацієнта, для цього роблять серію комп’ютерних томограм (512 томограм із товщиною кроку — 1 мм) та серії магнітно-резонансних томограм (товщина кроку — 1 мм), після цього здійснюється процедура злиття (Fusion) отриманих томограм у трьох проекціях, в результаті чого формується тривимірне анатомо-топографічне зображення патологічної ділянки, що дозволяє якнайточніше підвести іонізуюче випромінювання.

Перевагами застосування цього методу радіотерапії є можливість мультифракційного лікування за 2–5 сеансів, можливість опромінення пухлин будь-якої локалізації, неінвазивний метод, не потребує наркозу та реабілітації. Можливість лікування пацієнтів із III–IV стадією онкопроцесу.

До побічних ефектів цього методу опромінення належать нудота та загальна слабкість, які проходять через 1–2 тиж після закінчення лікування.

Недоліками цього методу є: «розтягнутість» у часі ефекту від лікування (перші ознаки покращання можливі аж через 2–3 міс від початку лікування), неможливість лікування у разі деяких видів злоякісних пухлин, пухлини розмірами >6 см, можливість обслуговування лише 2–3 пацієнтів на день та достатньо висока вартість лікування.

Гамма-ніж також належить до стереотаксичних методів радіохірургії, однак має певні технічні та функціональні відмінності порівняно з кібер-ножем. Гамма-ніж застосовується для лікування патології головного мозку та початкових відділів шиї, причому дозволяє видаляти пухлини розмірами від 0,5 см, при локалізаціях у важкодоступних або функціонально важливих ділянках головного мозку. Джерело іонізуючого випромінювання фіксоване в захисному кожусі по діаметру півсфери. Разова доза розподіляється навколо вогнища сферично. Перед процедурою лікування до голови хворого під місцевою анестезією прикріплюють спеціальні шипи для фіксації стереотаксичної рами, після закінчення процедури їх знімають, і пацієнт може вільно залишати лікувальний заклад. Недоліками цього методу лікування є менша топографічна точність і анатомічна обмеженість застосування (лише патологія головного мозку), порівняно з кібер-ножем, надзвичайна дороговизна обслуговування оснащення та процедури лікування.

МЕТОДИ РАДІОМОДИФІКАЦІЇ

Методи радіомодифікації підвищують ефективність ПТ і забезпечують протекторну дію на здорові тканини. До них належать гіпербарична оксигенація, локальна гіпертермія, застосування електронно-акцепторних сполук, хіміопрепаратів.

Залежно від відповіді пухлини на опромінення Раterson розподілив пухлини на групи:

1. Радіочутливі — лімфосаркома, ретикулосаркома, базальноклітинний рак, лімфогранулематоз, семінома.

2. Помірно радіочутливі — плоскоклітинний рак з різним ступенем диференціювання.

3. Радіорезистентні — остеогенна, фібро-, хондросаркома, нейросаркома, меланома.

4. Помірно радіорезистентні — аденокарцинома.

При ПТ використовують різницю радіочутливості пухлини та оточуючих нормальних тканин — радіотерапевтичний інтервал.

Ступінь радіочутливості тканин залежить від парціального тиску кисню в них. Гіпоксичні клітини порівняно з добре оксигенованими більш радіорезистентні та можуть бути джерелом відновлення пухлинного росту після проведеної ПТ. Причому пухлинна тканина є гетерогенною за кисневим насиченням та складається із клітинних ділянок з різним ступенем оксигенації — від високої на периферії до аноксичних у ділянках, що не мають адекватного кровотоку. Велике клінічне значення має феномен реоксигенації у процесі ПТ. Під час опромінення в деяких гіпоксичних зонах парціальний тиск кисню підвищується, що позитивно відображається на результатах проведення ПТ. Тому з метою покращання ефективності протипухлинної ПТ опромінення може проводитися в умовах гіпербаричної оксигенації. Ефективність ПТ також можна підвищити шляхом призначення електронно-акцепторних сполук, таких як метронідазол, мезонідазол, левомізол, які, імітуючи дію кисню, вибірково підвищують радіочутливість пухлинної клітини в умовах гіпоксії. Гіпертермічна радіомодифікація реалізується шляхом локального нагрівання тканин до 41–43 ˚С протягом години, що призводить до інактивації репаративних ферментних систем пухлинних клітин і як наслідок — до підвищення їх радіочутливості. Застосування хіміопрепаратів (флуороурацил, дактиноміцин, вінкристин, цисплатин тощо), приводить до затримки клітинного циклу перед S-фазою (період синтезу ДНК), таким чином досягається одномоментний вступ пухлинних клітин, які перебували на різних фазах клітинного циклу, у найбільш чутливу до пошкоджувального впливу опромінення фазу — фазу мітозу.

МЕДИКАМЕНТОЗНА ТЕРАПІЯ (О.Є. Лобанова)

Медикаментозна терапія при ЗН включає застосування засобів, здатних блокувати окремі ланки біохімічних механізмів росту та поділу пухлинних клітин. У медикаментозній терапії застосовують синтетичні препарати, речовини природного походження, антибіотики, гормони та ін. Найбільш інтенсивно цей напрямок в онкології розвивається в останні роки. Це пов’язано з відкриттям нових протипухлинних препаратів, а також із більш глибоким вивченням механізмів дії та можливостей клінічного застосування вже відомих засобів. Перевага медикаментозного лікування — системна дія, що полягає в тому, що пухлинний ріст пригнічується не лише в ділянці первинного вогнища і регіонарного метастазування, а й у віддалених осередках пухлини.

Медикаментозна терапія може використовуватися самостійно, але частіше вона входить до схем комбінованого та комплексного лікування. Понад 60% хворих отримують хіміотерапію на тому чи іншому етапі лікування.

Основними принципами медикаментозної терапії є:

• доцільність;
• раціональність;
• програмність.

Сучасною концепцією у виборі медикаментозної терапії вважають принцип від максимально переносимого до мінімально ефективного лікування.

Види медикаментозної терапії пухлин:

• хіміотерапія;
• ГТ;
• застосування модифікаторів біологічних процесів;
• застосування протипухлинних препаратів у ролі радіомодифікаторів.

Протипухлинна хіміотерапія має цитостатичну (здатність гальмувати проліферацію пухлинних клітин) і цитотоксичну (приведення до їх повної загибелі, або апоптозу) дію.

Хіміотерапію використовують поєднано з хірургічним втручанням і ПТ, що дозволяє у багатьох хворих досягти суттєвого поліпшення результатів, особливо у разі пухлин, чутливих до хіміопрепаратів.

У деяких випадках хіміотерапію застосовують як самостійний метод лікування (наприклад при лімфогранулематозі, злоякісній лімфомі, лейкозі, дрібноклітинному раку легені). Малочутливий до хіміотерапії рак таких органів: стравоходу, печінки, підшлункової залози, щитоподібної залози, нирки, шийки матки, піхви. Пояснюється це тим, що протипухлинні препарати діють на активно проліферуючі злоякісні клітини і тому найбільш ефективні при низькодиференційованих швидкозростаючих новоутвореннях, лімфопроліферативних захворюваннях і лейкозі. При солідних із повільним ростом пухлинах цитостатики виявляють більш слабку терапевтичну дію. Проте у процесі лікування практично кожного хворого зі злоякісними пухлинами розглядається питання про доцільність проведення хіміотерапії.

Залежно від чутливості пухлини до тих чи інших препаратів можна використовувати хіміотерапію, ГТ, імунотерапію чи їх комбінацію. При вирішенні питання про призначення медикаментозної терапії необхідно враховувати протипоказання, що можуть бути пов’язані як із пухлинним процесом, так і з супутньою патологією.

Основні принципи медикаментозної терапії включають:

• вибір активних при цій пухлині препаратів;
• призначення препаратів у адекватних дозах та дотримання режимів їх введення;
• корекція доз і режимів введення препаратів з урахуванням індивідуальних клінічних ситуацій (при цьому необхідно враховувати, що зниження доз та недотримання інтервалів між курсами призводить до зниження лікувального ефекту).

У більшості випадків розрахунок доз препаратів проводиться у мг/м² поверхні тіла хворого. Існують спеціальні таблиці співвідношення росту та маси тіла, що дозволяють визначити поверхню тіла хворого.

Хіміотерапію поділяють на неоад’ювантну, ад’ювантну, паліативну.

Основні завдання неоад’ювантної терапії:

• зменшення розмірів пухлини;
• вивчення медикаментозного патоморфозу (важливо для визначення чутливості пухлини до цитостатиків та оцінки доцільності продовження терапії тими ж препаратами).

Зазвичай неоад’ювантну медикаментозну терапію призначають при місцево-поширених пухлинах, коли на першому етапі неможливо виконати хірургічне втручання.

Основне завдання ад’ювантної терапії — дія на клінічно недіагностовані мікрометастази. Розроблено ряд базових положень для призначення ад’ювантної терапії:

• чітке визначення стадії процесу та гістогенезу пухлини;
• ад’ювантну терапію доцільно проводити при пухлинах, для лікування яких існують високоактивні препарати; лише тоді можна реально покращити прогноз та головне — збільшити безрецидивний період та виживаність.

За шляхом введення хіміотерапію поділяють на: системну, регіонарну і локальну. Системна хіміотерапія допускає внутрішньовенне, пероральне, внутрішньом’язове, підшкірне, ректальне, внутрішньопорожнинне введення хіміопрепаратів, локальна — у формі мазі на поверхнево розташовані пухлини. Регіонарною хіміотерапією називають такий вид лікування, у разі якого дія хіміопрепарату та його циркуляція в організмі хворого обмежуються одним анатомічним регіоном (внутрішньоартеріальне, ендолімфатичне, внутрішньопорожнинне, інтратуморальне, паратуморальне введення). Наприклад, у разі регіонарної перфузії кінцівок, печінки, пухлин голови та шиї тощо.

За характером і режимом проведення курсу хіміотерапію поділяють на монохіміотерапію та ПХТ. Частіше використовують ПХТ — комбінацію з 2–4 цитостатиків або гормонів. У комбінації (схеми) ПХТ включають препарати, які мають подібний спектр протипухлинної активності, але різні за механізмом дії на пухлинну клітину.

ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОТИПУХЛИННИХ ЗАСОБІВ

Усі протипухлинні препарати за механізмом дії та хімічною будовою можна розподілити на алкілуючі сполуки, антиметаболіти, з’єднання з компонентом алкілуючої та антиметаболітної дії, протипухлинні антибіотики, препарати рослинного походження, ферменти і різні препарати за походженням — на синтетичні й природні. До синтетичних належать алкілуючі агенти і антиметаболіти. До продуктів природного походження включають антибіотики, речовини рослинного походження, ферменти і гормони.

Слід зазначити, що вищенаведена класифікація умовна. Так, деякі препарати, віднесені до гормонів, насправді є їх синтетичними аналогами; механізм дії окремих антибіотиків схожий на такий алкілуючих агентів тощо.

При всій відмінності в механізмах дії (табл. 5.2) загальним для ефектів цитостатиків є їх кінцева спрямованість на пошкодження пухлинних клітин. Прийнято вважати, що таке пошкодження реалізується або шляхом прямої взаємодії з ДНК, або через ферменти, відповідальні за синтез і функцію ДНК. Проте подібний механізм не забезпечує справжньої вибірковості протипухлинної дії, оскільки впливу піддаються не лише злоякісні, але і проліферуючі клітини нормальних тканин. Цим пояснюється обмеженість можливостей хіміотерапії цитостатиками і створюється основа для розвитку ускладнень.

Таблиця 5.2

Основні групи сучасних протипухлинних препаратів залежно від їх механізму дії

МЕТОДИ ХІМІОТЕРАПІЇ

Курсовий метод полягає у застосуванні препарату протягом певного періоду і є найбільш поширеним, дає хороший терапевтичний ефект.

Підтримувальний метод лікування допускає тривале і безперервне застосування препарату зі зниженням дози.

Ефективність протипухлинної хіміотерапії (табл. 5.3) оцінюється за допомогою критеріїв оцінки результатів хіміотерапії RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors — критерії оцінки відповіді при солідних пухлинах).

Таблиця 5.3

Ефективність протипухлинної хіміотерапії

Необхідною мінімальною тривалістю лікувального ефекту вважають 4 тиж.

Об’єктивний лікувальний ефект — повна або часткова регресія пухлини (CR + PR).

При деяких пухлинах є додаткові критерії ефективності лікування. Так, при раку яєчника, пухлинах яєчка важливе значення надається зміні концентрації пухлинних маркерів (СА-125 для раку яєчника, лактатдегідрогенази, р-хоріонічного гонадотропіну людини для пухлин яєчка, ПСА для раку передміхурової залози).

Клінічні випробування лікарських препаратів є завершальною стадією тривалого і трудомісткого процесу їх розробки. Клінічні випробування лікарських засобів перед їх офіційним дозволом до медичного застосування проводяться в 4 етапи, традиційно названі «Фази клінічного випробування».

I фаза клінічних випробувань (клініко-фармакологічні, біомедичні випробування) — перші випробування на людях нового лікарського препарату (активного компонента) з його попередньою оцінкою. Зазвичай такі випробування проводяться на невеликій групі (до 100) здорових добровольців. При цьому вивчають: переносимість одноразової дози препарату, фармакокінетичні параметри, фармакодинамічні ефекти. Важливість проведення клінічних випробувань I фази полягає в отриманні даних про переносимість і безпеку препарату з метою прийняти рішення про його подальшу розробку або припинення досліджень.

Якщо препарат виявився безпечним і з хорошою переносимістю, клінічне випробування переходить у II фазу. Ця фаза потребує включення більшої кількості учасників випробування саме з тим захворюванням, для лікування (діагностики та/чи профілактики) якого активний інгредієнт призначений. Ранні випробування у II фазі часто називають пробними клінічними випробуваннями (pilot trials), оскільки отримані результати забезпечують оптимальне планування більш високовартісних і великих випробувань III фази. Метою II фази клінічних випробувань є: довести клінічну ефективність лікарського засобу в певної групи пацієнтів, оцінити короткострокову безпеку активного інгредієнта, визначити рівень терапевтичної дози препарату, схеми дозування.

Якщо препарат виявився ефективний і безпечний у II фазі, він досліджується у III фазі. Клінічні випробування III фази — старанно контрольовані дослідження, сплановані для визначення безпеки та ефективності лікарського засобу в умовах, наближених до тих, в яких він буде застосований у разі його дозволу до медичного застосування. Мета — визначити короткострокове і довгострокове відношення безпека/ефективність для лікарських форм активного компонента, визначити його загальну і відносну терапевтичну цінність, специфічні характеристики препаратів, дослідити профіль і різновиди побічних реакцій, що найчастіше відзначаються. Зазвичай дослідження мають порівняльний дизайн щодо існуючої стандартної терапії (або плацебо при дослідженні нового класу препаратів). Випробування можуть бути як сліпими, так і відкритими.

IV фаза клінічних випробувань — проводиться після того, як препарат зареєстровано за певними показаннями і він стає доступним через роздрібну мережу. Це так звані постмаркетингові (post marketing trials) випробування, які проводяться на дуже великій кількості учасників і використовуються для визначення нових режимів прийому препарату, виявлення нових побічних ефектів тощо, дозволяють отримати більш детальну інформацію про безпеку та ефективність препарату. IV фаза досліджень може бути використана для удосконалення схем дозування лікарського препарату, різних термінів терапії лікарським препаратом, взаємодії з їжею або іншими лікарськими засобами, порівняльного аналізу з іншими стандартними курсами лікування, застосування препарату в інших вікових групах або у пацієнтів інших категорій, впливу віддалених ефектів препарату на виживаність (зниження або підвищення смертності), результатів тривалого застосування у пацієнтів різних груп. IV фазу іноді плутають із постмаркетинговими спостереженнями (postmarketing surveillance) — проведенням моніторингу безпеки зареєстрованих препаратів. Частина випробувань IV фази включається у процес моніторингу, коли вони носять наглядовий характер і не є експериментальними. Насправді в завдання IV фази входить вивчення ефективності додатково до безпеки.

КЛІНІЧНА КЛАСИФІКАЦІЯ УСКЛАДНЕНЬ ХІМІОТЕРАПІЇ ПУХЛИННИХ ЗАХВОРЮВАНЬ (М.Л. Гершанович, 1982)

I. Ускладнення, пов’язані з токсичною (цитостатичною) дією препаратів:

1. Місцево-подразнювальна (неспецифічна дія): токсичний дерматит, запальні інфільтрати і некрози підшкірної клітковини, флебіт, асептичний цистит і серозит (плеврит, перитоніт тощо).

2. Системні, відносно неспецифічні побічні ефекти: мієлодепресія, диспептичний синдром, ураження шкіри та її придатків, слизової оболонки, порушення репродуктивної функції.

3. Системні, порівняно специфічні побічні дії: нейротоксична, гепатотоксична, панкреатотоксична, кардіотоксична дії, ураження легень, сечовидільної системи, системи згортання крові, зорового апарату, ендокринно-обмінні порушення, хромосомні порушення, тератогенні ефекти, канцерогенна дія (виникнення вторинних пухлин).

ІІ. Ускладнення, пов’язані з імунним дисбалансом:

1. Імунодепресивна дія: інтеркурентна бактеріальна, грибкова, вірусна і протозойна інфекції, загострення хронічної вогнищевої інфекції, прогресування пухлинного процесу.

2. Алергічні реакції: алергічний дерматит, алергічний пульмоніт, загальні реакції анафілактичного типу.

3. Аутоімунні реакції: лейкопенія, агранулоцитоз, тромбоцитопенія, гемолітична анемія, васкуліт.

III. Ускладнення, зумовлені непереносимістю цитостатика (вроджена гіперчутливість, ідіосинкразія):

1. Будь-які (непередбачувані) ускладнення, але частіше за все пов’язані з основними цитотоксичними властивостями препарату (мієлодепресія, незалежна від дози та ін.).

2. Парадоксальні й невластиві фармакологічній дії препаратів реакції (лихоманка та ін.).

IV. Ускладнення, викликані взаємодією в організмі цитостатика з іншими ліками (у тому числі з іншими протипухлинними препаратами):

1. Посилення властивих цитостатику побічних ефектів.

2. Прояв невластивих цитостатику побічних ефектів за рахунок утворення нових метаболітів та інших механізмів.

3. Посилення цитостатиком токсичності інших фармакотерапевтичних засобів.

Токсичність протипухлинної хіміотерапії оцінюють за шкалою:

0 ступінь — хворий практично здоровий, не пред’являє скарг;

1 ступінь — незначні зміни самопочуття і лабораторних показників, які не потребують втручання;

2 ступінь — помірні зміни самопочуття, які порушують життєдіяльність хворого, і зміни лабораторних даних, які потребують корекції;

3 ступінь — різкі порушення, які потребують перерви чи припинення хіміотерапії;

4 ступінь — небезпека для життя, яка потребує негайної відміни хіміотерапії.

Найчастіші ускладнення хіміотерапії:

1. Мієлосупресія — анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія, агранулоцитоз. Профілактика: контроль за станом показників крові 1 раз на 3 дні. Лікування: корекція гематологічних показників на тлі інтенсивної антимікробної терапії, глюкокортикоїди, граноцит, бластен, гранулоцитарний макрофагальний колонієстимулюючий фактор або Лейкомакс, трансфузії компонентів крові, еритропоетин.

2. Алергія — кропив’янка, гіперемія і свербіж шкіри. Лікування: десенсибілізуюча терапія.

3. Нудота і блювання центрального генезу. Лікування: Н2-гістаміноблокатори — ондансетрон, тропісетрон, бензаміди — метоклопрамід; ентеросорбенти.

4. Діарея. Лікування: проведення інфузійної терапії.

5. Порушення електролітного балансу. Зміни, пов’язані з тривалим блюванням або діареєю. Лікування: корекція водно-електролітних порушень, інфузійна терапія.

6. Мукозити. Лікування: дієта, метилурацил, місцево — риванол, фурацилін, прокаїн, вінілін, олія шипшини, обліпихи, відвар кори дуба, відвар ромашки.

7. Підвищення температури тіла. Лікування: НПЗП, глюкокортикоїди, антигістамінні засоби.

8. Кардіотоксичність. Виявляється задишкою, тахікардією, змінами ЕКГ. Профілактика: моніторинг за станом здоров’я хворих, застосування кардіопротекторів.

9. Ототоксичність — шум у вухах, зниження слуху на обидва вуха. У разі виникнення ототоксичності — скасування препаратів, заміна їх на нетоксичні, призначення полівітамінів.

10. Нейротоксичність — у вигляді хронічної та гострої енцефалопатії, мозочкових порушень, арахноїдиту, периферичної нейропатії. У цьому разі скасовують курс хіміотерапії та призначають лікування разом із невропатологом.

11. Легенева токсичність. Клінічна картина від пульмоніту до фіброзу легень. Припиняють курс хіміотерапії, призначають антибактеріальну терапію, бронхолітики.

12. Нефротоксичність — підвищення креатиніну, сечовини і сечової кислоти крові, оліго- та анурія. Нефротоксичність зумовлена ураженням ниркових канальців. Профілактика: гіпергідратація. Лікування — дезінтоксикаційна терапія, водне навантаження одночасно зі стимуляцією діурезу.

За термінами виникнення всі ускладнення поділяються на безпосередні, найближчі, відстрочені та віддалені.

Безпосередні ускладнення (блювання, нудота, лікарська пропасниця, гіпотензивний синдром, різні види алергічних реакцій) спостерігаються в перші години після введення препарату.

Найближчі побічні ефекти (мієлодепресія, диспептичний синдром, неврологічні порушення, токсичні ураження сечовидільної системи, підшлункової залози, ураження легень, міокарда, імунодепресія) виявляються у процесі хіміотерапії частіше до кінця курсу лікування.

Ті ж реакції, але які проявляються до 6 тиж після закінчення курсу лікування, називаються відстроченими. Незалежно від виду застосованого хіміопрепарату відстроченими зазвичай виявляються порушення функції печінки, міокарда, кісткового мозку.

До віддалених ускладнень відносять ті, які розвиваються пізніше 6–8 тиж після закінчення курсу (тератогенний, канцерогенний ефект).

Виникнення найближчих і відстрочених ускладнень може привести до тимчасового припинення лікування, а іноді й до скасування останнього.

Найчастішими для більшості препаратів є ускладнення, пов’язані з цитотоксичним впливом на тканини з вираженою проліферативною активністю. Очевидно, що найпоширенішим ускладненням при проведенні ПХТ є токсична лейкопенія. За даними різних авторів, при проведенні хіміотерапії злоякісних пухлин цитостатична лейкопенія 2–4-го ступеня розвивається у 18–84% курсів хіміотерапії.

Практично всі цитостатики, що застосовують у клініці, крім вінкристину, блеоміцину, аспарагінази і проспідію хлориду, в терапевтичних дозах пригнічують гемопоез, відрізняючись за переважною дією на той чи інший паросток кровотворення і ступенем цитопенії.

При введенні цитостатика в дозі, що свідомо перевищує терапевтичну, або при індивідуальній підвищеній чутливості до нього пригнічення кровотворення також може мати місце. Ця дія цитостатиків реалізується як через прямі механізми — вплив на клітини-попередники гемопоезу, так і через непрямі — пошкодження строми кісткового мозку, взаємодія з ростовими факторами. Наслідком пошкодження гемопоезу є зниження кількості ефекторних клітин у периферичній крові.

Уніфікування оцінок ступеня пригнічення гемопоезу характеризує їх за часом максимального прояву мієлодепресії та відновлення вихідного гематологічного фону, дозволяє стандартизувати підходи до зниження доз і скасування лікування з метою запобігання необоротним ускладненням.

На сьогодні у клінічну практику ввійшов ряд препаратів різного механізму дії, що направлено забезпечують переносимість цитостатиків.

В останні роки для боротьби з нейтропенією — найтяжчим ускладненням хіміотерапії — стали застосовувати очищені людські рекомбінантні гемопоетичні ростові фактори — колонієстимулюючі фактори. Використання останніх дозволило значно зменшити число інфекційних ускладнень, що виникають при нейтропенії, які часто призводять до летального кінця у потенційно вилікуваного хворого.

Менш небезпечне, але досить часте ускладнення хіміотерапії — нудота і блювання. Цей синдром найбільш прикрий для хворих, істотно погіршує якість життя і нерідко є підставою для відмови пацієнтів від лікування.

Створення нових антиеметичнних препаратів групи антагоністів рецепторів серотоніну стало результатом спрямованого пошуку активних антиеметиків для хворих, які отримують цитостатичну і ПТ.

Застосування як кардіопротектора дексразоксану дозволяє знизити вміст вільних радикалів у клітинах міокарда за рахунок хелювання заліза, запобігти розвитку кардіотоксичності, що викликається антрацикліновими антибіотиками, не знижуючи їх протипухлинного ефекту.

Аміфостин — препарат, що виявляє цитопротекторну дію. Захищає клітини нормальних тканин від пошкоджувальної дії ДНК-зв’язувальних препаратів (алкілуючі агенти, зокрема комплексні сполуки платини).

Уропротектор месна, пов’язуючи метаболіт іфосфаміду акролеїн, запобігає розвитку акролеїнових циститів у хворих, які отримують іфосфамід, а також циклофосфамід у високих дозах.

Важливою проблемою хіміотерапії злоякісних пухлин є розвиток перехресної та множинної медикаментозної резистентності до цитостатиків. Резистентність є проблемою не лише при поширених та інтенсивно лікованих пухлинах, але навіть у разі мінімальної пухлинної маси (діаметр <1 см). Труднощі у впливі на множинну медикаментозну резистентність, детерміновані численністю, зумовлюють її механізми. Серед них є біохімічні, пов’язані зі зниженням включення цитостатиків у пухлину та їх метаболізму, швидким викидом із клітини, підвищеною детоксикацією, прискореною репарацією уражень.

Можливості впливу на множинну медикаментозну резистентність у клініці залишаються вкрай обмеженими: спроби застосування до початку хіміотерапії антагоністів кальцію (верапамілу, дилтіазему) або нейролептика трифтазину, що впливають через Р-глікопротеїновий механізм; застосування модифікаторів біологічної відповіді — цитокінів, одночасне застосування кількох препаратів із різним механізмом дії.

З метою підвищення чутливості до протипухлинних препаратів застосовують модифікатори: інтерферони, інтерлейкіни, колонієстимулюючі фактори, рекомбінантні α-інтерферони, гіпертермію.

Хіміотерапія протипоказана: вагітним, хворим у термінальній стадії захворювання і в стані кахексії, у разі вираженої легенево-серцевої недостатності, тяжких органічних уражень печінки та нирок із порушенням функції цих органів, декомпенсованого цукрового діабету, якщо є загроза крововиливу внаслідок розпаду пухлини, а також виражених алергічних реакцій на введення препаратів.

До абсолютних протипоказань до призначення медикаментозної терапії належать:

• тяжкий загальний стан хворого;
• пригнічення кровотворення;
• гнійні процеси та розпад пухлини;
• інфекційні захворювання;
• кровохаркання;
• інфаркт міокарда;
• гостре порушення мозкового кровообігу;
• виражена серцево-судинна недостатність;
• тяжке порушення функції печінки та нирок;
• тяжкий цукровий діабет.

Недооцінка цих факторів може не лише знизити ефективність лікування, але й завдати хворому шкоди. За наявності відносних протипоказань (частіше — хронічні супутні захворювання) протипухлинні препарати можуть призначатися поза стадією загострення на фоні лікування цих захворювань.

Завдяки пошуку нових цитостатиків, розробці та вдосконаленню теоретичних принципів і практичних підходів до застосування індивідуалізованої медикаментозної терапії, модифікації способів хіміотерапії, уточненню показань до неоад’ювантної та ад’ювантної хіміотерапії та ГТ, застосуванню нових ефективних засобів підтримувального лікування стали можливі досягнення хіміотерапії при злоякісних пухлинах різних локалізацій.

Використання нанобіотехнологічних продуктів у боротьбі з побічними ефектами хіміотерапії. Такими є ліпосомальні форми протипухлинних препаратів. Використання ліпосом для транспорту і цілеспрямованої доставки протипухлинних препаратів — цитостатиків є одним із перспективних напрямків в онкології. Як відомо, застосування цитостатиків супроводжується токсичними ускладненнями, зумовленими ураженням клітин кровотворних та імунокомпетентних органів, що швидко оновлюються, з високим темпом проліферації (перш за все — клітин кісткового мозку, епітелію шлунково-кишкового тракту, серцевого м’яза, нирок тощо). Крім того, незначний безпосередній вплив на пухлинний ріст також обмежує застосування цитостатиків у вільному вигляді.

Зниження токсичності протипухлинних препаратів, зокрема гематотоксичності й кардіотоксичності антибіотиків антрациклінового ряду, дозволить значно зменшити побічну дію хіміотерапії. Кардіотоксичність цих препаратів — один з основних факторів, що обмежують їх застосування у клініці. Оскільки частота прояву кардіотоксичної дії залежить від дози і різко підвищується при високих кумулятивних дозах, протипухлинну активність антрациклінових антибіотиків не можна використовувати повністю. У зв’язку з цим включення антибіотиків у ліпосоми дозволяє не лише використовувати їх в повному обсязі, але й підвищувати дозу препарату. Останнє можливо у зв’язку зі зміненою фармакокінетикою препарату, його меншим накопиченням у серцевому м’язі. Крім того, фосфатидилхолінові ліпосоми, ймовірно, можуть знижувати процеси перекисного окиснення ліпідів і зменшувати їх безпосередній вплив на мітохондрії та ядро міокардіоцитів.

Фармакокінетика інкапсульованих у ліпосоми ліків, зокрема цитостатиків, визначається взаємодією двох факторів: швидкістю виведення з плазми крові (кліренсом) ліпосомального препарату і стабільністю з’єднання ліпосом із лікарськими засобами у кров’яному руслі. Зазначений процес залежить від властивостей препарату і ліпосомального носія, а саме: від розміру ліпосом та їх фізико-хімічних властивостей, проникності окремих тканин, природи зв’язку між ліпосомами і медикаментозною речовиною. Використання останнім часом поліетиленгліколю для покриття ліпосом робить їх більш захищеними від ретикулоендотеліальної системи, що, у свою чергу, приводить до збільшення тривалості напівперіоду наявності препарату в кров’яному руслі й повільного проникнення його в пухлинну тканину. Поліетиленгліколеве покриття ліпосом також гальмує білково-опосередковане зв’язування з клітинами. Крім того, елюювання з печінкового кліренсу поліетиленгліколевих ліпосом викликається не лише зниженням поглинання ліпосом клітинами Купфера, але також гепатоцитами, якщо ліпосоми досить малі й проходять через пори в ендотеліальному шарі, що вистилає кровоносні судини.

Таргетна терапія (від англ. target — мета, мішень) — це принципово новий метод терапії, який точним, прицільним шляхом впливає на ключові причини патогенетичного зв’язку неопластичного процесу. Таргетна терапія — це новий вид лікування раку, при якому застосовують лікарські засоби чи інші речовини для виявлення та знищення ракових клітин, при цьому наносячи незначні пошкодження нормальним клітинам організму. Це лікування знищує ракові клітини, працюючи всередині них і роблячи їх відмінними від нормальних, здорових клітин. Кожен вид таргетної терапії працює по-різному, але всі змінюють ріст, поділ, репарацію ракових клітин чи їх взаємодію з іншими клітинами.

Мішенями для впливу таргетних препаратів є EGFR та VEGF (рецептори ангіогенезу); білки, які здійснюють проведення мітогенних сигналів від рецепторних молекул; апоптоз-контролюючі молекули. Тобто мішені таргетних препаратів — це власні білки організму, які беруть участь у процесах канцерогенезу і виявляють здатність пухлини до прогресії та метастазування.

Таргетна терапія використовується для стримання росту і поширення ракових клітин в організмі. Нормальні клітини мають проходити спеціальний процес, для того щоб трансформуватися в ракові та набувати здатності утворювати пухлину (цей процес називається канцерогенезом).

Канцерогенез — процес переродження клітини з нормальної у злоякісну.

Фаза ініціації — порушення генотипу нормальної клітини внаслідок накопичення мутацій як результату взаємодії спадкових та зовнішніх канцерогенних факторів (фізичних або хімічних канцерогенів, а також онкогенних вірусів). В основі розуміння механізму розвитку ЗН лежить геномна концепція канцерогенезу, суть якої полягає у тому, що одного генетичного пошкодження недостатньо для утворення пухлини (пухлина розвивається за наявності 3–6 генетичних ушкоджень). Ініціація є багатостадійним процесом, але першою ланкою вважається імморталізація — набуття здатності безмежно розмножуватися.

Фаза промоції — активація, перехід трансформованих клітин із латентного стану до проліферації з утворенням пухлинного вузла. Цьому процесу сприяють коканцерогени (промотори), які самі не викликають трансформацію здорової клітини у пухлинну, а просто стимулюють клітини до розмноження. Наприклад, такі гормони, як андрогени, стимулюють ріст раку передміхурової залози, естрогени — раку молочної залози і тіла матки. Різниця між канцерогеном (ініціатором) і коканцерогеном (промотором) умовна, багато канцерогенів (зокрема деякі компоненти тютюнового диму) є «повними», тобто викликають ініціацію та промоцію.

Фаза прогресії — стійкі якісні зміни генотипу та фенотипу пухлини, переважно в бік малігнізації, пов’язані з відбором найбільш життєздатних клітин і спонтанними мутаціями пухлинних клітин при зниженні у них активності репаративних ферментів. Прогресія в більшості випадків призводить до збільшення швидкості росту пухлини.

Канцерогенез характеризується двома протилежними за своїм характером процесами: структурним і функціональним пошкодженням та їх відновленням (репарацією). Обидві реакції відбуваються паралельно у процесі виникнення і поширення злоякісної пухлини. Зазначені процеси канцерогенезу схематично можна розмістити на трьох рівнях: клітинному, органному і цілого організму. Таргетна терапія порушує цей процес.

Механізм дії таргетних препаратів заснований на особливостях рецепторної взаємодії в клітині. Рецептор EGFR складається з надмембранного, трансмембранного і внутрішньоклітинного (тирозинкіназного) компонентів. У результаті взаємодії факторів росту з лігандзв’язувальним доменом (надмембранним компонентом) запускається цілий каскад реакцій, кінцевою метою яких є транскрипція регуляторних генів, ініціація клітинного циклу, поділ клітин та їх ріст. У злоякісній пухлині це знаменує стимулювання її росту, проліферації клітин, метастазування, ангіогенезу.

Препарати таргетної терапії зв’язуються з АТФ-зв’язувальним доменом внутрішньоклітинної (тирозинкіназної) частини EGFR, тим самим блокуючи наступний каскад реакцій, зумовлених активацією рецептора. У результаті пригнічується проліферація клітин пухлини, її ріст та інвазія у тканини, метастазування, ангіогенез, посилюється апоптоз і підвищується чутливість клітин пухлини до цитостатичних дій.

Коли більшість людей думають про ензими, перше, що спадає їм на думку — це перетравлюючі ензими, які розщеплюють їжу, яку ми їмо. Але є багато інших ензимів в нашому організмі, і вони відіграють ключову роль у контролюванні всього, що роблять наші клітини. Деякі види таргетної терапії блокують певні протеїни, або ензими, які провокують ріст ракових клітин. Це блокування може стримати рак від поширення та росту. Тому навіть якщо пухлина не зменшиться, зміниться характер її росту. Це може дати шанс для кращої роботи хіміотерапії, допомогти людям прожити довше, навіть без застосування інших лікарських засобів. Ці ліки можуть називатися small-molecule drugs, інгібітори трансдукції, або інгібітори ензиму.

Є таргетна терапія, що змінює протеїни всередині ракових клітин і спричинює смерть цих клітин (апоптоз). Як вже відомо, процес проліферації будь-якої клітини починається з передачі ростового (мітогенного) сигналу трансмембранними рецепторами на білки-трансфери (Ras-білки). Нормальна клітина не може проліферувати за відсутності зовнішніх сигналів (гормонів, цитокінів тощо), джерелом яких є клітини певного типу. На відміну від них, ракові клітини здатні самостійно синтезувати фактори росту, на які вони самі відповідають. При цьому відзначається гіперекскреція рецепторів клітинної поверхні, які передають ростові сигнали всередину клітини. Одним із ключових рецепторів передачі проліферативних сигналів є EGFR. Він має екстрацелюлярну частину, яка з’єднується з фактором росту чи іншим лігандом, а також трансмембранну та інтрацелюлярну. Блокування передачі проліферативного сигналу призводить до зупинки клітинного циклу та апоптозу пухлинної клітини.

Іншою мішенню таргетної терапії є неоангіогенез, який супроводжує прогресування пухлини. Як вже відомо, прогресування пухлини неможливе без її васкуляризації. В момент васкулярної фази неопластичного процесу відзначається швидкий ріст і метастазування пухлини. Ангіогенна активність у пухлині зумовлена складним балансом між індукторами (ростові фактори, ангіогенін, інтерлейкіни, простагландини, естрогени тощо) та інгібіторами (р53, Rb, інтерферони, інгібітори матриксних металопротеїназ та ін.). Найбільш вивченим індуктором ангіогенезу є VEGF. Інгібітори ангіогенезу зупиняють кровопостачання пухлини, тому вона не росте.

Таргетна терапія не пошкоджує кістковий мозок чи клітини крові, як це робить більшість стандартних хіміопрепаратів. Її особливістю є не цитотоксична, а переважно цитостатична дія; тому доцільне їх поєднання із традиційними засобами хіміотерапії. Вона завжди допомагає посилити ефект основного лікування. Але необхідно пам’ятати, що це лікування не є ідеальним і в серії випадків може давати ряд ускладнень.

Засоби для таргетної терапії мають певні побічні ефекти, але вони значно відрізняються від таких у традиційних хіміопрепаратів. По-перше, ці ефекти менш виражені, вони рідко загрожують життю хворих, як це часто буває при застосуванні «старих» хіміопрепаратів. По-друге, вони частіше пов’язані не з токсичністю препарату, а зі впливом на «свою» мішень. Так, препарати, що блокують EGFR, часто викликають висипання на шкірі, зумовлене впливом на здоровий епідерміс. Дерматологічні проблеми типові для хворих, які приймають таргетні препарати, але вони зазвичай не викликають занепокоєння ні в лікарів, ні у хворих. Іншим побічним ефектом може бути перфорація внутрішніх органів за наявності схильності до такої. Це досить серйозний, але, на щастя, нечастий наслідок застосування деяких таргетних препаратів. Серед інших побічних ефектів варто відзначити ризик виникнення артеріальної гіпертензії, але таке лікування переноситься набагато краще, ніж традиційна хіміотерапія, яку використовують сьогодні.

Нині дозволеними до застосування у клініці є 4 різні за своєю будовою класи таргетних препаратів:

1. Химерні або гуманізовані моноклональні антитіла, які специфічно зв’язуються з молекулами трансмембранних антигенів (життєзабезпечуючих клітину рецепторів факторів росту), які експресують на поверхні злоякісних клітин.

2. Препарати з малих синтетичних молекул, на відміну від моноклональних антитіл, які проникають всередину клітини та блокують внутрішньоклітинний тирозинкіназний домен рецептора фактора росту.

3. Антисмислові нуклеотиди (лікувальні препарати із синтетичних відрізків ДНК), які зв’язуються з мРНК і які є комплементарними до Bcl2-білка мРНК.

4. Природні з’єднання, що інгібують матриксні металопротеїнази.

Малі молекули-інгібітори тирозинкіназ:

• Іматиніб. ВСR-ABL, c-kit, PDGF. Це один із перших таргетних препаратів для лікування раку. Він використовується для лікування гастроінтестинальних стромальних пухлин (чи GIST, у рідкісних випадках — рак гастроінтестинального тракту) і деякі види лейкемії.
• Гефітиніб. Застосовується при лікуванні раку легені. Він зупиняє EGFR.
• Ерлотиніб також діє на EGFR.
• Сунітиніб. Цей інгібітор ензиму застосовують у лікуванні пацієнтів із раком нирки та гастроінтестинальних стромальних пухлин (чи GIST, у рідкісних випадках — раку гастроінтестинального тракту). Це тип VEGF1 і 2, КІТ, PDGFR альфа- і бета-рецепторів інгібіторів, що блокують тирозинкіназу, що запобігає формуванню кровопостачання пухлини, перешкоджаючи її росту та поширенню.
• Бортезоміб. Цей інгібітор можна застосовувати в лікуванні у разі мієломи, яка не реагує на інше лікування. Бортезоміб — інгібітор протеаз (комплексу ензимів, що допомагають знищити протеїни, яких клітина більше не потребує). Деякі з цих протеїнів допомагають регулювати ріст і функціонування клітини. Бортезоміб інгібує хімотрипсиноподібну дію протеасоми, викликає заторможення протеолізу та приводить до апоптозу.

Антисмислові нуклеотиди: облімерсен.

Ретиноїди: третиноїн (ATRA — трансретиноєва кислота).

Моноклональні антитіла:

• Алемтузумаб — специфічно зв’язується з глікопротеїном CD52, що експресується на поверхні нормальних та малігнізованих B- та T-лімфоцитів крові. Застосовується у хворих на хронічний лімфолейкоз.
• Цетуксимаб. Блокує екстрацелюлярну частину EGFR. Він є рекомбінантним моноклональним антитілом. Отримано виражений протипухлинний ефект у лікуванні метастатичного колоректального раку при одночасному застосуванні цетуксимабу, іринотекану, флуороурацилу і фолієвої кислоти. В комбінації з цисплатиною цетуксимаб продемонстрував високу протипухлинну активність при недрібноклітинному раку легені, а з гемцитабіном — при пухлинах підшлункової залози.
• Гемтузумаб озогаміцин — специфічний до CD33-глікопротеїну адгезії, що експресується на поверхні клітин мієлоцитарного ряду. Застосовується в терапії гострого мієлобластного лейкозу.
• Ритуксимаб — моноклональне антитіло до антигену СD20. Застосовується для лікування пацієнтів з дифузними В-крупноклітинними лімфомами.
• Трастузумаб — моноклональне антитіло до HER2/neu — одного з сімейства тирозинкіназних рецепторів. Блокування HER2/neu може уповільнити або зупинити ріст пухлини, що стимулюється EGFR. Застосування трастузумабу передбачає попередню оцінку чутливості до цього виду лікування шляхом імуногістохімічного визначення експресії HER2/neu у тканині пухлини.

Застосування трастузумабу у хворих на рак молочної залози, резистентних до стандартної терапії, дозволило зареєструвати об’єктивний лікувальний ефект у 21% випадків. Застосування трастузумабу в монотерапії при десемінованому раку молочної залози виявило його ефективність у хворих, які раніше отримували системне лікування хіміопрепаратами. Частота об’єктивного ефекту (повної чи часткової регресії пухлини) становила 15%, у тому числі у 4% хворих відзначали повну регресію пухлини. Але більш ефективним препарат продемонстрував себе у поєднанні з хіміопрепаратами. При комбінації трастузумабу і доцетакселу порівняно з монотерапією доцетакселом, частота об’єктивного ефекту становила 61 і 55%, а час до прогресування — 10,6 і 6,1 міс відповідно. У групі хворих, які раніше отримували ад’ювантну терапію, одночасне застосування трастузумабу і вінорелбіну дозволило досягти об’єктивного ефекту в 75% випадків, а при використанні цієї комбінації як першої лінії — у 84%. Високу протипухлинну активність (84%) при середньому часі прогресування 14,2 міс показав трастузумаб у поєднанні з карбоплатином і паклітакселом. Отримано перші результати застосування трастузумабу з доцетакселом і цисплатином у ролі неоад’ювантної терапії. При цьому об’єктивні протипухлинні ефекти досягаються у 100% хворих, серед них у 25% отримано повну морфологічну регресію, підтверджену гістологічним дослідженням видаленої пухлини. У всіх схемах трастузумаб застосовують у стандартному режимі: перша інфузія в навантажувальній дозі 4 мг/кг маси тіла, всі наступні — у підтримувальному режимі 2 мг/кг.

• Бевацизумаб — моноклональне рекомбінантне гуманізоване химерне антитіло до VEGF. Нейтралізуючи цей фактор, препарат блокує утворення нових кровоносних судин у пухлинній тканині, запобігаючи подальшій прогресії, інвазії та гематогенному метастазуванню. Також знижує проникність пухлинних судин та інтерстиціальний набряк, що покращує кровопостачання і транспортування в пухлинну тканину інших антибластомних засобів.
• Ерлотиніб — єдиний інгібітор HER1/EGFR, для якого підтверджено значне покращання виживаності хворих на недрібноклітинний рак легені при застосуванні у другій лінії хіміотерапії.
• Різні стадії випробувань проходять також інгібітор циклооксигенази-2 (ферменту, який, напевно, є елементом стимуляції ангіогенезу) — целекоксиб; інгібітори матриксних металопротеїназ; інгібітор трансферази — типифарніб.

ГЕННА ТЕРАПІЯ

Цей вид терапії включає переміщення генетичного матеріалу і його подальшу експресію до пухлинних клітин. P. Teillac (2001) повідомляє про 4 напрями стратегії генної терапії:

1. Корекція — використання вірусних і невірусних векторів для введення у клітини передміхурової залози виправлених варіантів пошкоджених генів.

2. Суїцид-індукція апоптозу в дефектних клітинах.

3. Застосування антисмислових транскрипторів — блокада експресії аномальних генів.

4. Імуномодуляція — стимуляція імунної системи для знищення злоякісних клітин.

Перенос ДНК у клітині для лікування раку — розділ практичної онкології, що стрімко розвивається.

Генна терапія може бути циторедуктивною або коригувальною. Циторедуктивна генна терапія розрахована на посилення імунної відповіді при використанні генно-модифікованих пухлинних вакцин або тканинноспецефічних клітинних токсинів. Генно-модифіковані пухлинні вакцини виготовляють методом переносу гена імуностимулюючих цитокінів у ракові клітини, які отримують при хірургічному видаленні з подальшим поширенням та реінфузією їх хворому — пухлиноносійство клітин для запобігання наступного росту пухлини. Вакцина активує імунні медіаторні клітини, які циркулюють і руйнують чи гальмують ріст віддалених метастазів.

На завершальній стадії дослідження знаходяться хімічні з’єднання флавопіридол і деякі віруси (AdP53, ONIX-015), які вибірково порушують транскрипцію і проліферацію пухлинних клітин з подальшою їх загибеллю.

Нині ще близько 400 таргетних препаратів перебувають на стадії клінічних досліджень I и II фази. Це з кожним роком дає більше підстав сподіватися пацієнтам і лікарям на підвищення термінів виживаності хворих із занедбаними пухлинами, на цілковите виліковування пацієнтів із місцево-поширеними пухлинами, а також на появу таргетних препаратів для профілактики раку.

ГОРМОНОТЕРАПІЯ

Вивчення ролі гормональних факторів у розвитку злоякісних пухлин показало, що існує можливість лікувального впливу за допомогою ГТ. Злоякісні пухлини можуть розвиватися безпосередньо в ендокринних органах. Крім того, встановлено, що в деяких органах і тканинах, які не володіють ендокринною секрецією, є гормональні рецептори, за допомогою яких гормони діють на ці органи. Такі рецептори виявлено в молочній залозі, яєчниках, матці, передміхуровій залозі та ін. Відомий також факт ектопічного гормоноутворення — продукції гормоноподібних речовин у пухлинній тканині органів, нормальні клітини яких не є ендокринними.

На сьогодні існують методи імуногістохімічного та імуноцитохімічного визначення наявності гормональних рецепторів та їх кількості. Дані про «гормональний статус» дозволяють обґрунтовувати показання до ГТ. Це особливо важливо тому, що об’єктивна оцінка ефективності ГТ проводиться після тривалого лікування. Сучасні підходи до ГТ пухлин включають кілька основних напрямків:

• зниження рівня гормонів, що стимулюють ріст пухлини (безпосередній вплив на ендокринні залози або шляхом регулювання їх системи);
• блокування стимулюючої дії гормонів на клітини пухлини (вплив на клітини-мішені);
• підвищення чутливості клітин пухлини до цитостатиків та застосування гормонів як носіїв хіміотерапевтичних препаратів.

Виділяють гормоноактивні та гормонозалежні пухлини. Гормоноактивні пухлини продукують різні гормони. Гормонозалежні — пухлини, які під впливом ГТ піддаються зворотному розвитку. Усі гормони можуть діяти на пухлинну клітину, якщо в її мембрані є рецептори, з якими взаємодіє цей гормон. До пухлин, які найбільше піддаються ГТ, належать: рак молочної залози, передміхурової залози, яєчника, сім’яників, хоріоепітеліома, до менш чутливих — хронічний лімфолейкоз, рак щитоподібної залози. Розрізняють аблятивну та медикаментозну ГТ. До аблятивної належать: оваріоектомія, орхіектомія, адреналектомія, гіпофізектомія. Медикаментозна ГТ включає: естрогени, андрогени, прогестини, інгібітори пролактину (бромокриптин, каберголін), антагоністи гонадотропін-рилізинг факторів гіпоталамуса (лейпрорелін, гозерелін), антиестрогени (тамоксифен, тореміфен), інгібітори ароматази (екземестан, летрозол), гормони щитоподібної залози, інсулін, глюкокортикоїди (табл. 5.4).

Таблиця 5.4

Гормони і антигормони

До протипоказань до призначення ГТ належать:

• інфаркт міокарда;
• гостре порушення мозкового кровообігу;
• виражена серцево-судинна недостатність;
• тромбофлебіт;
• тяжке порушення функції печінки та нирок;
• цукровий діабет у стадії декомпенсації.

Побічні ефекти ГТ відрізняються залежно від конкретного препарату чи виду терапії, хоча є загальні характерні побічні ефекти. Ці ефекти можуть бути різними за своїми проявами: від короткочасних та незначних, до помірних, виражених і доволі тяжких.

Серед побічних ефектів ГТ виділяють:

1. ускладнення з боку серцево-судинної системи (гіпертензійний синдром; розвиток катаракти, підвищення ризику інсульту);
2. ускладнення з боку системи згортання крові (гіперкоагуляційний синдром, тромбоемболія);
3. гормональні порушення (збільшення маси тіла чи набряклість; кушингоїдні симптоми, ранній початок менопаузи, приливи жару, безпліддя, зниження потенції, зміни настрою, депресія, остеопороз, пітливість);
4. пригнічення імунітету (розвиток вторинних пухлин — рак ендометрія; рак печінки; алергічні, аутоімунні реакції);
5. ускладнення з боку шлунково-кишкового тракту (біль у шлунку, нудота та блювання);
6. загальноінтоксикаційний синдром (головний біль, слабкість, втомлюваність).

ТЕСТОВІ ЗАВДАННЯ ДЛЯ САМОКОНТРОЛЮ

1. До абсолютних протипоказань до призначення медикаментозної терапії не належить:

A. Тяжкий загальний стан хворого

B. Гнійні процеси та розпад пухлини

C. Інфаркт міокарда

D. Гостре порушення мозкового кровообігу

E. Відмова від лікування

2. Хіміотерапія більш ефективна при:

A. Раку стравоходу

B. Дрібноклітинному раку легені

C. Раку печінки

D. Раку щитоподібної залози

E. Раку нирки

3. Основні завдання неоад’ювантної терапії, крім:

A. Зменшення розмірів пухлини

B. Вивчення медикаментозного патоморфозу

C. Визначення чутливості пухлини до цитостатиків

D. Дія на мікрометастазування

4. За шляхом введення хіміотерапію поділяють на:

A. Неоад’ювантну та ад’ювантну

B. Системну, регіонарну та локальну

C. Монохіміотерапію та ПХТ

D. Інтервальну та профілактичну

E. Загальну та місцеву

5. Інтратекальне введення препаратів — це вид хіміотерапії:

A. Регіонарної

B. Системної

C. Локальної

6. Механізм дії комплексних сполук платини:

A. Приєднуються до багатьох речовин шляхом реакції алкілування

B. Порушують синтез ДНК шляхом руйнування всерединіниткових та міжниткових зшивок ДНК, а також шляхом зв’язування з клітинними мембранами

C. Протипухлинна активність заснована на структурній або функціональній подібності їх метаболітів, які беруть участь у синтезі нуклеїнових кислот

D. Інгібують ферменти, необхідні для синтезу нуклеїнових кислот, і можуть включатися в ДНК і РНК

E. Інгібітори мітозу

7. Механізм дії алкілуючих препаратів:

A. Приєднуються до багатьох речовин шляхом реакції алкілування

B. Порушують синтез ДНК шляхом руйнування всерединіниткових й міжниткових зшивок ДНК, а також шляхом зв’язування з клітинними мембранами

C. Інгібують ферменти, необхідні для синтезу нуклеїнових кислот, і можуть включатися в ДНК і РНК

D. Утворюють з ДНК комплекси, що перешкоджають просуванню ферментів вздовж ДНК-матриці

E. Інгібітори мітозу

8. Механізм дії препаратів рослинного походження:

A. Приєднуються до багатьох речовин шляхом реакції алкілування

B. Порушують синтез ДНК шляхом руйнування всерединіниткових й міжниткових зшивок ДНК, а також шляхом зв’язування із клітинними мембранами

C. Інгібують ферменти, необхідні для синтезу нуклеїнових кислот, і можуть включатися в ДНК і РНК

D. Утворюють з ДНК комплекси, що перешкоджають просуванню ферментів вздовж ДНК-матриці

E. Інгібітори мітозу

9. Механізм дії синтетичних препаратів:

A. Приєднуються до багатьох речовин шляхом реакції алкілування

B. Порушують синтез ДНК шляхом руйнування всерединіниткових й міжниткових зшивок ДНК, а також шляхом зв’язування з клітинними мембранами

C. Протипухлинна активність заснована на структурній або функціональній подібності їх метаболітів, які беруть участь у синтезі нуклеїнових кислот

D. Інгібують ферменти, необхідні для синтезу нуклеїнових кислот, і можуть включатися в ДНК і РНК

E. Інгібітори мітозу

10. Механізм дії антиметаболітів:

A. Приєднуються до багатьох речовин шляхом реакції алкілування

B. Порушують синтез ДНК шляхом руйнування всерединіниткових й міжниткових зшивок ДНК, а також шляхом зв’язування з клітинними мембранами

C. Протипухлинна активність заснована на структурній або функціональній подібності їх метаболітів, які беруть участь у синтезі нуклеїнових кислот

D. Інгібують ферменти, необхідні для синтезу нуклеїнових кислот, і можуть включатися в ДНК і РНК

E. Утворюють з ДНК комплекси, що перешкоджають просуванню ферментів вздовж ДНК-матриці

11. Механізм дії протипухлинних антибіотиків:

A. Приєднуються до багатьох речовин шляхом реакції алкілування

B. Порушують синтез ДНК шляхом руйнування всерединіниткових й міжниткових зшивок ДНК, а також шляхом зв’язування з клітинними мембранами

C. Протипухлинна активність заснована на структурній або функціональній подібності їх метаболітів, які беруть участь у синтезі нуклеїнових кислот

D. Утворюють із ДНК комплекси, що перешкоджають просуванню ферментів вздовж ДНК-матриці

E. Інгібітори мітозу

12. Часткова регресія за критеріями оцінки результатів хіміотерапії RECIST:

A. Зменшення на <50% множення найбільшого діаметра на найбільший перпендикулярний до нього діаметр вимірюваного вогнища ураження або збільшення його на <25%

B. Збільшення одного з вимірюваних вогнищ на >25% або поява нового

C. Зникнення ознак пухлини у всіх відомих осередках за відсутності появи нових метастазів на термін не менше 4 тиж

D. Зменшення на ≥50% множення найбільшого діаметра на найбільший перпендикулярний до нього діаметр вимірюваного утворення на термін не менше 4 тиж за умови відсутності появи нових метастазів або прогресування старих

13. Виділяють кілька причин виникнення резистентності, крім:

A. Клітинна резистентність

B. Передозування препарату

C. Резистентність, зумовлена швидким ростом пухлини

D. Фармакокінетична і фізіологічна резистентність

14. До ускладнень хіміотерапії належать усі, крім:

A. Токсичний дерматит

B. Мієлодепресія

C. Диспептичний синдром

D. Рецидивування та метастазування

E. Порушення репродуктивної функції

15. ІІІ ступінь токсичності протипухлинної хіміотерапії:

A. Незначні зміни самопочуття і лабораторних показників, які не потребують втручання

B. Хворий практично здоровий, не пред’являє скарг

C. Небезпека для життя, яка потребує негайної відміни хіміотерапії

D. Помірні зміни самопочуття, які порушують життєдіяльність хворого, і зміни лабораторних даних, які потребують корекції

E. Різкі порушення, які потребують перерви чи припинення хіміотерапії

16. Виділяють такі класи таргетних препаратів, крім:

A. Химерні або гуманізовані моноклональні антитіла

B. Препарати з малих синтетичних молекул

C. Суїцид-індукція апоптозу в дефектних клітинах

D. Антисмислові нуклеотиди

E. Природні з’єднання, що інгібують матриксні металопротеїнази

17. Механізм дії цетуксимабу:

A. Блокує екстрацелюлярну частину EGFR

B. Моноклональне антитіло до антигену СD20

C. Моноклональне антитіло до HER2/neu

D. Моноклональне рекомбінантне гуманізоване химерне антитіло до VEGF

E. Інгібітор HER1/EGFR

18. Механізм дії трастузумабу:

A. Блокує екстрацелюлярну частину рецептора EGFR

B. Моноклональне антитіло до антигену СD20

C. Моноклональне антитіло до HER2/neu

D. Моноклональне рекомбінантне гуманізоване химерне антитіло до VEGF

E. Інгібітор HER1/EGFR

19. Механізм дії ритуксимабу:

A. Блокує екстрацелюлярну частину EGFR

B. Моноклональне антитіло до антигену СD20

C. Моноклональне антитіло до HER2/neu

D. Моноклональне рекомбінантне гуманізоване химерне антитіло до VEGF

E. Інгібітор HER1/EGFR

20. Механізм дії бевацизумабу:

A. Блокує екстрацелюлярну частину рецептора EGFR

B. Моноклональне антитіло до антигену СD20

C. Моноклональне антитіло до HER2/neu

D. Моноклональне рекомбінантне гуманізоване химерне антитіло до VEGF

E. Інгібітор HER1/EGFR

Шаблон відповідей

ПРОТИБОЛЬОВА ТЕРАПІЯ (А.А. Бурлака)

Протибольова терапія — це галузь медицини, яка використовує міждисциплінарні підходи з метою полегшення страждання та покращання якості життя пацієнтів, які живуть із болем.

Міжнародна асоціація дослідження болю (IASP,1994) дала таке визначення болю: «Біль — неприємне чуттєве та емоційне переживання, яке виникає у разі наявного пошкодження чи загрози ушкодження тканини чи має відношення до такого пошкодження».

ВИДИ БОЛЬОВОГО СИНДРОМУ

Особливістю онкологічного болю є різноманіття його видів. Найчастіше пухлина чи метастатичні вогнища спричиняють біль унаслідок безпосереднього руйнування здорових тканин (ноцицептивний біль), наприклад біль у кістках. Більш рідка форма хронічного болю — невропатичний біль, який викликається протипухлинним лікуванням (хіміотерапевтичним чи променевим). Зазначимо, що всі форми болю опосередковані нейроендокринною стресовою реакцією, яка супроводжується виділенням кортизолу та активацією симпатичної нервової системи.

Ноцицептивний біль

Біль, що виникає в результаті активації ноцицепторів, називається ноцицептивним чи соматогенним. Клінічно соматогенні больові синдроми проявляються наявністю постійної болючості та/чи підвищенням больової чутливості в зоні пошкодження чи запалення. Такий біль зазвичай локалізований та має певну інтенсивність і характер. З часом зона больової чутливості може розширитися та виходити за межі пошкоджених тканин.

Прикладом може служити біль у кістках та періостальний біль — яскравий, добре локалізований, інтенсивніший при фізичному навантаженні та певних рухах; при метастатичному ураженні ребер — біль при диханні, що обмежує дихальну екскурсію. Біль у м’яких тканинах — тривалий, пекучого характеру чи несподівані атаки за типом гіперестезії. Ішемічний біль — посилюється при рухах, шкіра має ціанотичний відтінок. Вісцеральний біль — тупий, погано локалізований, за типом колік.

Ділянки підвищеної больової чутливості до пошкоджувальних стимулів називають зонами гіпералгезії. Розрізняють первинну гіпералгезію, яка охоплює пошкоджені тканини, та вторинну гіпералгезію, що локалізується поза зоною пошкодження. Відповідно до сучасних уявлень, периферичне пошкодження запускає цілий каскад патофізіологічних та регуляторних процесів, які залучають усю ноцицептивну систему — від тканинних ноцицепторів до кіркових нейронів. У зв’язку з цим для лікування при ноцицептивному болю слід застосовувати фармацевтичні препарати, дія яких спрямована на пригнічення медіаторів запалення, на обмеження надходження ноцицептивної імпульсації із зони пошкодження ЦНС на активацію структур антиноцицептивної системи.

Невропатичний біль

Розвиток невропатичного болю зумовлений структурними та/чи функціональними змінами периферичної чи ЦНС. Такий біль має ряд особливостей, які відрізняють його як щодо патофізіології, так і стосовно клініки. Патогенетичні механізми нейрогенного та ноцицептивного болю різні. Розвиток невропатичного болю пов’язаний із пластичними змінами, які об’єднують гіперактивовані ноцицептивні структури в нову патодинамічну організацію — патологічну алгічну систему, результатом діяльності якої є больовий синдром.

Невропатичний біль може спричинятися пухлиною, операцією, хіміотерапією чи ПТ. Якщо є пошкодження вегетативної нервової системи, то може додатково розвинутися складний регіональний больовий синдром. Симпатичний біль локалізується часто не в ділянці спеціальної іннервації, пов’язаний із трофічними порушеннями (пекучий біль, порушення шкірної трофіки, різниця температур). Невропатичний біль може бути постійним чи пароксизмальним, спонтанним чи причинним, може супроводжуватися негативною чи позитивною сенсорною симптоматикою. Поліморфізм больових відчуттів у різних пацієнтів зумовлений характером, ступенем та місцем пошкодження. При частковому пошкодженні ноцицептивних аферентних рецепторів частіше виникає спонтанний пекучий поверхневий біль чи стріляючий пароксизмальний біль, що нагадує удар електричного струму і триває кілька секунд. У разі повної денервації біль найчастіше має постійний характер. Дегенеративні зміни специфічних волокон проявляються такими негативними сенсорними симптомами, як гіпестезія, гіпоалгезія та термогіпестезія. Позитивні сенсорні симптоми — парестезії та дизестезії, спонтанний та викликаний біль — відображають патологічну активність нервових структур. Спонтанний біль, що підтримується симпатичною нервовою системою, супроводжується вегетативними розладами: зниженням кровотоку, гіпо- чи гіпергідрозом в ділянці болючості. Біль часто підсилює чи сам викликає емоційно-стресові порушення. Викликаний біль може проявлятись у вигляді алодинії (больові відчуття при небольовій дії), гіпералгезії (надбольове відчуття при больовій дії) та гіперпатії (надмірна чутливість при больовій чи небольовій дії). З урахуванням особливостей патогенезу при лікуванні пацієнтів із невропатичним болем слід застосовувати лікарські засоби, які пригнічують патологічну активність периферичних ектопічних нейрональних пейсмейкерів та агрегатів гіперзбудливих нейронів: антиконвульсантів, бензодіазепамів, агоністів рецепторів гамма-аміномасляної кислоти, блокаторів кальцієвих каналів, периферичних та центральних блокаторів Na+-каналів.

Психогенний біль

Провідне значення в механізмі розвитку психогенних больових синдромів належить психологічним факторам. Будь-яке психологічне захворювання, в тому числі пухлинний процес, який супроводжується болем, впливає на емоції та поведінку особистості. Біль часто призводить до виникнення тривожності та відчуття напруження, які самі по собі збільшують сприйнятливість до болю. Часто біль психологічної природи виникає внаслідок перенавантаження будь-яких груп м’язів, що провокується конфліктами чи психосоціальними проблемами. Останнє підкреслює важливість психотерапії у контролі над болем, особливо при рефрактерних до лікування випадках. У сучасній клінічній практиці лише правильне розуміння лікарем механізмів розвитку больового синдрому у кожного конкретного пацієнта може дозволити йому правильно визначити стратегію терапії хронічного болю онкологічного генезу.

ПРИЧИНИ БОЛЬОВОГО СИНДРОМУ У ХВОРИХ ОНКОЛОГІЧНОГО ПРОФІЛЮ

Основними причинами болю при раку є ріст та розвиток пухлинного процесу, наслідки спеціального лікування чи діагностичних процедур та супутня патологія. Найбільш часто больовий синдром розвивається у хворих на рак шлунка, легень, товстого кишечнику, молочної залози, статевих органів. На ранніх стадіях біль супроводжує ріст пухлини у 30–40%, при поширених формах захворювання — до 90% пацієнтів. Якщо хворим на поширені форми захворювання надається спеціалізована протибольова терапія, то больовий синдром супроводжує лише 5–10% хворих.

• Біль, що спричинений пухлиною (60–90%).
• Інфільтрація кісток і м’яких тканин.
• Стиснення та інфільтрація нервів, кровоносних та лімфатичних судин.
• Некрози пухлини на слизовій оболонці з інфільтрацією та перфорацією.
• Формування набряку мозку.
• Біль, спричинений супутніми захворювання (5–20%), — ПС, герпетична невралгія, грибкова інфекція, венозний тромбоз, пролежні, пролапс міжхребцевого диска при метастатичній хворобі.
• Біль, спричинений специфічною протипухлинною терапією.
• У результаті оперативного лікування: пошкодження нерва, рубцювання, набряк, розтягнення м’язів.
• Біль, спричинений ПТ: фіброз, нейропатія, променевий остеомієліт, мукозит.
• Біль, спричинений хіміотерапією: запалення, паравазації, мукозит, нейропатія.
• Біль, спричинений протибольовою терапією: запори, непрохідність при застосуванні опіоїдів.
• Біль, що не залежить бід пухлини (3–10%): мігрень, спастичний біль, артрит.

Больовий синдром може проявлятися на будь-якій стадії пухлини. Біль при раку проявляється багатьма варіантами та відрізняється різними характеристиками від інших видів болю. Гострий біль, що виникає при ініціації захворювання, допомагає в діагностиці, але при поширених формах захворювання біль не несе захисної функції, оскільки біль сам стає пошкоджувальним фактором. Одночасно із постійним болем може проявлятися сильний тимчасовий біль навіть при триваючій протибольовій терапії, — це спостерігається у ⅓ хворих. Спонтанний біль може бути спровокований рухом, актом ковтання, сечовиділення, дефекації, кашльовим рефлексом. Такі больові акти можуть тривати хвилини чи навіть години. Існує також термін «тотального болю» у хворих онкологічного профілю, де беруть участь фізичні, психічні, афективні та релігійні фактори. У одного хворого може виникати кілька видів болю одночасно. Так, існують дані, що у 4/5 хворих із новоутвореннями відзначали 2 види болю, тоді як у ⅓ — >3 видів болю. Найчастіше біль онкологічного генезу зумовлений активізацією ноцицептивних (больових) рецепторів у кістках (20–50%), м’яких тканинах (28–45%) чи вісцеральних структурах. Найважливіша причина болю — стиснення чи інфільтрація пухлиною сусідніх тканин. Важливу роль відіграє стиснення пухлиною нерва (корінцевий біль), інфільтрація нерва, непрохідність порожнистого органа, підвищення внутрішньомозкового тиску, обтурація кровоносних та лімфатичних судин. Крім того, можливе поєднання цих причин.

ОСНОВНІ ПРИНЦИПИ ЛІКУВАННЯ ГОСТРОГО ТА ХРОНІЧНОГО БОЛЬОВОГО СИНДРОМУ

На всіх стадіях знеболення анальгетики слід поєднувати із коанальгетиками (протисудомними, глюкокортикоїдами, трициклічними антидепресантами, транквілізаторами та ін.). Для досягнення позитивного результату із перших днів фармакотерапії слід чітко дотримуватися таких принципів: дозу анальгетика слід підбирати індивідуально залежно від інтенсивності та характеру больового синдрому, досягаючи повного усунення чи значного полегшення болю; призначати анальгетики слід, суворо дотримуючись графіка (вводити чергову дозу слід до припинення дії попередньої); анальгетики слід застосовувати «за висхідною», тобто від максимальної дози слабкодіючого препарату до мінімальної дози сильнодіючого. Однією із найважливіших умов успішного лікування є індивідуальний підбір способу введення, дози та схема прийому анальгетика.

Традиційним є внутрішньом’язовий спосіб введення анальгетиків, перш за все опіоїдних. На відміну від сідничного введення, ін’єкції в дельтовидний м’яз забезпечують більш швидку дію препаратів, особливо морфіноподібних опіоїдів. Внутрішньом’язове введення має ряд недоліків, серед них — болючість, інфільтрація м’яза та коротка дія порівняно з пероральним прийомом. Із врахуванням вищенаведеного не слід довготривало використовувати цей метод, особливо у дітей, які інколи відмовляються від ін’єкції. Крім того, повторні внутрішньом’язові введення можуть призводити до асептичних абсцесів та фіброзу м’яких тканин. При тривалому лікуванні пацієнтів із хронічним онкологічним болем перевагу слід надавати пероральному прийому анальгетиків через зручність, гнучкість і відсутність інвазії. Найбільш якісно виконувати вищезазначені принципи лікування при болю дозволяють сучасні пролонговані методи терапії хронічного болю. В останні роки широкого застосування у світовій практиці набули трансдермальні терапевтичні системи у формі пластирів, які забезпечують безперервне введення ліпоїдів через шкіру впродовж 72 год. Зберігає актуальність метод внутрішньовенної контрольованої пацієнтом анальгезії, який, незважаючи на інвазивність, має ряд переваг: ефективне знеболення згідно з індивідуальними потребами пацієнта, швидке досягнення бажаного ефекту з використанням препарату в низьких дозах, економія часу медичного персоналу, зниження частоти розвитку побічної дії. Велике значення має психологічний фактор, оскільки пацієнт переконаний, що в будь-який час у змозі перемогти свій біль.

ПІДБІР ДОЗИ ОСНОВНОГО АНАЛЬГЕТИКА

Слід пам’ятати, що оптимальна доза анальгетика широко варіює у різних пацієнтів. Результати дослідження свідчать, що у всіх вікових групах є велика різниця в дозах препаратів, необхідних для полегшення болю. Зокрема, внутрішньом’язове введення морфіну в осіб віком старше 70 років викликає більш тривалу анальгезію у зв’язку з повільнішою елімінацією із плазми крові. За людьми похилого віку, ослабленими хворими та пацієнтами із захворюваннями ЦНС слід вести ретельний моніторинг у процесі титрування дози опіоїду з метою запобігання побічним реакціям. Цим хворим слід знижувати початкові дози на 25–30%. Перш ніж перейти до сильнішого анальгетика, слід повністю вичерпати можливості попереднього, підвищуючи дозу до появи побічних реакцій, які обмежують його застосування. Деякі пацієнти по-різному відчувають ефект від різних анальгетиків одного класу, тому необхідно індивідуалізувати вибір знеболювального препарату з метою досягнення максимального ефекту при мінімізації побічних ефектів. Після встановлення на основі самопочуття пацієнта оптимальної дози шляхом титрування (призначення звичайної стартової дози з підвищенням чи зниженням її згідно зі ступенем анальгезії та наявності побічних ефектів) слід переходити до постійної схеми. Після визначення оптимальної добової дози анальгетик необхідно призначати в безперервному режимі. Інколи між регулярними введеннями слід призначати додаткову дозу. Якщо лікування проводять в режимі екстреного знеболення, може виникнути необхідність у введенні вищої дози, внаслідок чого виникає «зачароване коло»: недостатнє знеболення, посилення болю, передозування і токсична дія препарату. Особливо важливим є не допускати перерви у лікування при болю у дітей та пацієнтів із обмеженими можливостями комунікації. Якщо біль виникає в окремі епізоди впродовж доби, пацієнту слід пропонувати регулярну стандартну дозу анальгетика, яку за необхідності можна коригувати. Слід відзначити, що анальгетики ефективні лише в тому разі, якщо лікар постійно контролює їх терапевтичну та побічну дію та за необхідності проводить відповідну корекцію, оскільки оцінка ефективності дози залежить від індивідуальних властивостей пацієнта.

За схемою ВООЗ комплексне лікування при болю, спричиненому пухлиною, має враховувати три основних елементи:

• Оцінка болю.
• Планування відповідної стратегії лікування.
• Забезпечення безперервності лікування.
• Поділ знеболювальних засобів згідно з методом, покладеним в основу трьохступінчастої анальгезивної драбини ВООЗ.

При слабкому болю ефективними препаратами вибору є ненаркотичні анальгетики:

• Анальгетики-антипіретики: парацетамол, метамізол.
• НПЗП: ацетилсаліцилова кислота, індометацин, диклофенак, ібупрофен, кеторолак.

Механізм дії ненаркотичних анальгетиків полягає в периферичному (за винятком парацетамолу) блокуванні ферменту циклооксигенази, що запобігає утворенню простагландинів, які підвищують чутливість до больових стимулів в периферичних нервах та центральних чутливих нейронах. Окрім механізму дії, неопіоїдні анальгетики відрізняються від опіоїдних тим, що мають верхню межу анальгезивного ефекту, не викликають фізичної чи психологічної залежності, володіють антипіретичним ефектом. При помірному чи сильному больовому синдромі та за відсутності протипоказань, неопіоїдний анальгетик призначають як ад’ювантний препарат до опіоїда. Лікування неопіоїдними анальгетиками може супроводжуватися побічною дією та ускладненнями.

НПЗП. Вважається, що НПЗП можуть зумовлювати як периферичну, так і центральну дію на рівні головного чи спинного мозку. Відомо два ізоферменти циклооксигенази-1 та -2, які вибірково блокуються НПЗП. Ізофермент циклооксигеназа-1 в нормі наявний у кровоносних судинах, шлунку, нирках, а циклооксигеназа-2 продукується у тканинах при запаленні. Інгібування циклооксигенази-1 призводить до відомої побічної дії в шлунку та нирках. Інгібування циклооксигенази-2 забезпечує терапевтичний ефект. Більшість НПЗП блокують обидві форми циклооксигенази, таким чином викликаючи як небажаний, так і терапевтичний ефект. Анальгезивний ефект НПЗП еквівалентний такому ацетилсаліцилової кислоти чи дещо вищий. Пацієнти можуть по-різному реагувати на НПЗП, тому слід розглядати альтернативу в тому разі, якщо лікування НПЗП у максимальній дозі не зумовлює бажаного ефекту. Наприклад, при альтернативному призначенні ібупрофену, напроксену чи кетопрофену слід врахувати особливості кожного із препаратів. Напроксен має більш тривалий період напіввиведення, ніж ібупрофен чи кетопрофен, та потребує менш частих прийомів. Кетопрофен має більш короткий термін дії, але у стандартній дозі приносить полегшення швидше, ніж ібупрофен.

Усі НПЗП перешкоджають агрегації тромбоцитів, блокуючи простагландин-синтетазу. На відміну від ацетилсаліцилової кислоти, яка має незворотну дію на тромбоцити, НПЗП запобігає агрегації тромбоцитів лише доти, доки зберігається ефективна концентрація лікарської речовини в плазмі крові. Гіпокоагуляція, коагулопатія та тромбоцитопенія — відносні протипоказання до застосування НПЗП. Окрім дії на тромбоцити, НПЗП можуть взаємодіяти із пероральними антикоагулянтами, подовжуючи протромбіновий час та провокуючи кровотечу. Можливий також розвиток агранулоцитозу.

НПЗП можуть викликати побічну дію. Найвищий ризик становлять пацієнти, які отримують глюкокортикоїди, хворі з виразкою шлунка чи дванадцятипалої кишки в анамнезі, особи із астенізуючими захворюваннями та похилим віком. На початку лікування можливий розвиток помірної диспепсії. Серйозні ускладнення, такі як утворення виразки шлунково-кишкового тракту, кровотеча , можуть розвинутися у будь-який час за наявності попереджувальних симптомів чи без них. При дослідженні ризиків розвитку шлунково-кишкових ускладнень встановлено, що ібупрофен у низьких дозах (≥1,6 мг/добу) зумовлює відносно мінімальний ризик ускладнень. На другому місці щодо безпеки застосування — диклофенак. Ацетилсаліцилова кислота, індометацин та напроксен займають середню позицію. Найбільш високий ризик має кетопрофен та піроксикам. Застосування ібупрофену у високих дозах зіставне за ризиком із такими ж дозами напроксену та індометацину. Точних безпечних доз кетопрофену та піроксикаму досі не встановлено. З метою зниження ризику розвитку шлунково-кишкових ускладнень бажано застосовувати препарати з мінімальним ризиком для шлунково-кишкового тракту в найнижчій дозі, яка буде достатньою для адекватної анальгезії. Слід обмежити вживання алкоголю. Терапія НПЗП може також призводити до ускладнень із боку товстого кишечнику (кровотеча, перфорація, обструкція, гострий коліт і загострення хронічних захворювань товстого кишечнику). Частковий захист проти шлункових та дуоденальних виразок може забезпечити застосування ранітидину чи мізопростолу. Мізопростол показаний для профілактики розвитку виразки під дією НПЗП у пацієнтів із високим ризиком. Рекомендоване дозування 200 мг із їжею 4 рази на добу. Хороший ефект у профілактиці розвитку виразки під дією НПЗП має омепразол, який призначають по 20 мг 1 раз на добу. З метою профілактики розвитку виразки стравоходу рекомендують не приймати ліки лежачи та запивати їх рідиною.

НПЗП та ацетилсаліцилова кислота можуть викликати пошкодження печінки, що маніфестується підвищенням печінкових ферментів. Рідше виникає жовтуха. Тому захворювання чи порушення функції печінки є відносними протипоказаннями до застосування НПЗП.

Рекомендується при лікуванні хронічного болю періодично контролювати печінкові ферменти та рівень білірубіну. Ібупрофен має менш виражену гепатотоксичну дію, ніж ацетилсаліцилова кислота та інші НПЗП, а його висока ефективність проти больового синдрому, спричиненого ЗН кісток та при запаленні, дозволяє рекомендувати його обережне застосування у хворих онкологічного профілю із хворобами печінки.

Механізми дії НПЗП на нирки включають зменшення синтезу ниркових судинорозширювальних простагландинів, розвиток інтерстиціального нефриту, порушення секреції реніну та підвищення тубулярної реабсорбції води і натрію. Факторами ризику для НПЗП-індукованої гострої ниркової недостатності є некомпенсовані вади серця, хронічна ниркова недостатність, цироз печінки із асцитом, системний червоний вовчак, порушення гемодинаміки, прийом діуретиків, тяжкий атеросклероз у пацієнтів похилого віку та мієломна хвороба. Інколи можливий різкий розвиток олігурії внаслідок затримки натрію та води, що зазвичай повністю зникає після повної відміни НПЗП. У деяких випадках НПЗП може викликати алергічний інтерстиційний нефрит із нефротичним синдромом, що проявляється набряками, протеїнурією та гіпоальбумінемією з нирковою недостатністю чи без неї, при цьому зазвичай не буває супутньої лихоманки, висипань чи еозинофілії. Цей синдром також купірується після відміни НПЗП. Також НПЗП можуть викликати гіперкаліємію та посилювати ефект АДГ, що призводить до зниження екскреції води та гіпонатріємії.

При хронічному больовому синдромі, який не купірується неопіоїдними анальгетиками, призначають опіоїди. Механізм дії опіоїдних анальгетиків зумовлений їх здатністю зв’язуватись зі специфічними μ-, κ- та δ-рецепторами ЦНС. Опіоїди проникають у поверхневі шари задніх рогів спинного мозку через спинномозкову рідину, що зумовлює їх терапевтичне застосування методом інтратекального та епідурального введення. Окрім того, вже є доведеним, що опіоїди мають специфічну периферичну дію у вогнищі запалення, а також наявні в імунокомпетентних клітинах, які мігрують у зону запалення.

При помірному больовому синдромі — застосовується комбінація слабких опіоїдів та ненаркотичних анальгетиків. До слабких опіоїдів належать:

• Агоністи: кодеїн, дигідроксикодеїн, трамадол.
• Агоністи-антагоністи: просидол.

При сильному больовому синдромі — застосовують наркотичні анальгетики:

• Агоністи: морфін, омнопон, промедол, фентаніл.
• Часткові агоністи: бупренорфін.
• Агоністи-антагоністи: фортрал, буторфанол.
• Антагоністи: налоксон.

До слабких опіоїдів відносять кодеїн і трамадол, які є µ-агоністами. Трамадолу гідрохлорид інгібує зворотне захоплення норепінефрину та серотоніну, випускається в розчині для ін’єкцій, каплях капсулах та супозиторіях, добова доза — 400 мг (за звичай приймають 50–100 мг кожні 6 год). Найчастішими побічними ефектами є запаморочення, нудота, констипація та сонливість.

До сильнодіючих опіоїдів належать морфін, омнопон, промедол, фентаніл, бупренорфін, фортрал, буторфанол, налоксон.

Промедол — це синтетичний опіоїдний агоніст, випускається в таблетках по 0,025 г (максимальна добова доза — 200 мг) та в ампулах по 1 мл 1% та 2% розчину (максимальна добова доза — 160 мг). При парентеральному введенні знеболювальний ефект більш виражений. Існують дані, що при тривалому застосуванні промедолу в крові хворих накопичується нейротоксичний метаболіт нормеперидин, тому промедол не рекомендують застосовувати в лікуванні при хронічному больовому синдромі.

Бупренорфін — напівсинтетичний похідний алкалоїду тебаїну, частковий µ-агоніст і частковий κ-антагоніст. Бупренорфін має більш високий і тривалий анальгезивний потенціал порівняно з морфіном. Для цього препарату підвищення дози понад 3,6 мг/добу не супроводжується посиленням анальгезії, що вважається його основним недоліком. Форми випуску: таблетки по 0,2 мг та ампули, що містять 0,3 мг в 1 мл розчину для ін’єкцій. Режим дозування сублінгвально 0,2–0,4 мг чи внутрішньом’язово 0,3–0,6 мг кожні 6–8 год.

Омнопон містить близько 50% морфіну та 35% інших алкалоїдів опію (кодеїн, наркотин, папаверин, тебаїн). За силою дії слабший від морфіну в 1,5–1,8 раза. Випускають в ампулах по 1 мл 1% та 2% розчину (максимальна добова доза 160 мг).

Морфін — класичний представник опіоїдних анальгетиків-агоністів µ-рецепторів. Дія морфіну починається через 10–15 хв при підшкірному введенні та через 20–30 хв після перорального введення. Дія однієї дози триває близько 4–5 год. Форма випуску в ампулах по 1 мл 1% розчину морфіну гідрохлориду (максимальна добова доза — 120 мг).

Фентаніл — опіоїдний анальгетик, агоніст переважно µ-опіатних рецепторів ЦНС, спинного мозку та периферичних тканин. Підвищує активність антиноцицептивної системи, основними терапевтичними ефектами препарату є знеболювальний та седативний.

За останні роки була розроблена та випробувана трансдермальна терапевтична система фентанілу, що забезпечує постійне системне вивільнення препарату протягом 72 год. Фентаніл вивільняється з постійною швидкістю, яка визначається спеціальною сополімерною мембраною і дифузією фентанілу через шкіру. Після аплікації пластиру із фентанілом концентрація фентанілу в сироватці поступово підвищується протягом перших 12–24 год і залишається відносно постійною протягом загального часу дії пластиру — 72 год. Концентрація фентанілу в сироватці крові пропорційна розміру трансдермальної терапевтичної системи. Після повторних аплікацій досягається рівнозначна концентрація в сироватці крові, що підтримується за допомогою подальших аплікацій трансдермальних терапевтичних систем того ж розміру. Після видалення пластиру концентрація фентанілу в сироватці поступово знижується, при цьому 50% зниження концентрації відбувається протягом ≈17 (13–22) год. У хворих немолодого віку, виснажених або ослаблених може знижуватися кліренс фентанілу, що призводить до подовження періоду напіввиведення препарату. Метаболізм фентанілу відбувається переважно в печінці. Близько 75% фентанілу виводиться із сечею, в основному у формі метаболітів. При цьому <10% препарату виводиться в незміненому вигляді. Близько 9% препарату виділяється з калом, переважно у вигляді метаболітів. Середні значення вмісту незв’язаних фракцій фентанілу в плазмі крові оцінюються як 13–21%.

Показаннями до застосування трансдермальної терапевтичної системи фентанілу є хронічний біль, викликаний онкологічним захворюванням, і біль, що не купірується, потребує призначення наркотичних анальгетиків. Трансдермальна терапевтична система фентанілу протипоказана при гіперчутливості до препарату чи до адгезивних речовин, що входять до складу системи.

Згідно із сучасними уявленнями, при терапії інтенсивного хронічного болю онкологічного генезу оптимальним слід вважати призначення пролонгованих лікарських форм опіоїдів сильної дії — морфіну та фентанілу, які не мають обмеження анальгезивної дії з підвищенням дози та відповідають сучасним принципам протибольової фармакотерапії.

ОЦІНКА ІНТЕНСИВНОСТІ БОЛЮ ТА ЕФЕКТИВНОСТІ ЗНЕБОЛЕННЯ

Важливу роль для правильного вибору тактики лікування при хронічному больовому синдромі онкологічного генезу відіграє діагностика причин, патогенезу та інтенсивності болю, а також контроль ефективності призначеної терапії на етапах курації пацієнта. Діагностику слід проводити простими неінвазивними методиками, оцінюючи інтенсивність больового синдрому, показники якості життя та відсутність побічної дії від застосованих препаратів. Збір анамнезу хронічного больового синдрому відіграє визначну роль у встановленні діагнозу: давність, інтенсивність, локалізація, тип, фактори, які посилюють чи послаблюють біль, застосовані раніше засоби терапії болю та їхня ефективність. Додаткове значення має клінічний огляд пацієнта: характер і поширеність злоякісного процесу, фізичний, неврологічний та психічний статус пацієнта.

Оцінку інтенсивності больового синдрому проводять найбільш зручним та простим способом як для пацієнта, так і для лікаря із застосуванням шкали вербальних (словесних) оцінок:

• 0 — біль відсутній;
• 1 — біль слабкий;
• 2 — помірний біль;
• 3 — сильний біль;
• 4 — найбільш сильний біль.

Часто застосовують візуальну аналогову шкалу, згідно з якою пацієнт відзначає ступінь своїх больових відчуттів від 0 до 100%. Ці шкали дозволяють кількісно оцінити динаміку больового синдрому в процесі лікування. Оцінку якості життя проводять за шкалою фізичної активності:

• 1 — нормальна фізична активність;
• 2 — незначно знижена (хворий здатен самостійно відвідувати лікаря);
• 3 — помірно знижена активність (ліжковий режим <50% денного часу);
• 4 — значно знижена (ліжковий режим >50% денного часу);
• 5 — мінімальна фізична активність (постійний ліжковий режим).

Для більш детальної оцінки якості життя пацієнтів застосовують цілий комплекс критеріїв, рекомендований Міжнародною асоціацією вивчення болю (IASP), який включає оцінку соціальної активності, професійної діяльності, духовності, сексуальних функцій, задоволеність лікуванням.

Оцінка переносимості терапії болю включає визначення проявів побічних ефектів та методів їх лікування. Побічні ефекти слід оцінювати за їх характером, вираженістю та частотою розвитку. Вираженість побічних ефектів оцінюють за шкалою:

• 0 — немає;
• 1 — слабко;
• 2 — помірно;
• 3 — сильно.

Частота тих чи інших побічних ефектів визначається у відсотках, що дозволяє порівнювати різні методи за здатністю їх перенесення пацієнтами. При оцінці побічних ефектів лікарських засобів слід враховувати, що багато симптомів, які виникають як побічна дія препаратів, виникають у хворих на поширені форми ЗН до початку лікування анальгетиками (поганий апетит, нудота, блювання, запори тощо). Слід контролювати симптоми у процесі лікування. Виникненням побічної дії лікарських засобів слід вважати розвиток нового чи підсилення того чи іншого симптому після початку терапії.

При оцінці фізичного статусу пацієнта проводять моніторинг за показниками маси тіла, показниками кровообігу (артеріальний тиск, частота серцевих скорочень, ЕКГ), загальні аналізи крові та сечі, біохімічний профіль крові, рентгенологічні дослідження та ін.

КОАНАЛЬГЕТИКИ

Термін «коанальгетики» об’єднує групу препаратів, які виявляють, окрім своєї основної дії, здатність знижувати інтенсивність болю: трициклічні антидепресанти, глюкокортикоїди, антиепілептичні засоби та ін. Ці фармакологічні препарати слід призначати на кожному з етапів лікування.

Так, глюкокортикоїди широко застосовують у схемах лікування хворих онкологічного профілю. Їх включають у більшість хіміотерапевтичних протоколів. Глюкокортикоїди володіють карциностатичною властивістю. Крім того, їх застосовують у симптоматичному лікуванні за рахунок їх потужного протизапального, кальційзнижувального та протинабрякового ефекту. Глюкокортикоїди мають велике значення в лікуванні пацієнтів із підвищеним внутрішньочеревним тиском та при компресії спинного мозку. Комбінація глюкокортикоїдів та знеболювальних препаратів особливо ефективна при нейрогенній (брахіальній, люмбосакральній) онкогенній плексопатії. Також ефективним є застосування глюкокортикоїдів у комбінації з НПЗП при метастатичному ураженні кісток, важливо контролювати ульцерогенний ефект. Побічна дія виникає при тривалому застосуванні, тому слід застосовувати їх у мінімальних дозах. Абсолютними протипоказаннями є гостра виразка, неконтрольована гіпертензія, некомпенсований цукровий діабет, гострі психічні розлади, неконтрольовані інфекційні захворювання. Рекомендовані дози преднізолону (метилпреднізолону) 2–4 мг/кг/добу, дексаметазону чи бетаметазону 0,5 мг/кг/добу парентеральним шляхом введення з подальшим зниженням дози та переходом на пероральну форму прийому препарату. У пацієнтів онкологічного профілю в термінальній стадії хвороби глюкокортикоїди можуть покращувати настрій та апетит, зменшуючи при цьому вираженість болю. Тривале застосування стероїдів збільшує загальну масу тіла, викликає синдром Кушинга, проксимальну міопатію та психоз (рідко), підвищує ризики кровотечі зі шлунково-кишкового тракту, особливо при комбінації з НПЗП. Синдром відміни глюкокортикоїдів може посилювати біль.

ТРИЦИКЛІЧНІ АНТИДЕПРЕСАНТИ

Амітриптилін та іміпрамін часто застосовують для лікування при невропатичному болю. Вони мають відносні протипоказання у пацієнтів із ішемічною хворобою серця та ризиком розвитку шлуночкової аритмії. Існує три механізми дії: потенціювання дії опіоїдів, пряма знеболювальна дія, покращання настрою незалежно від анальгезивного ефекту. Найбільш вивченим препаратом зокрема в діабетології та при лікуванні постгерпетичного болю є амітриптилін. Амітриптилін викликає анальгезивну дію, однак погано переноситься через виражену холінолітичну дію (сухість у роті, затримка сечі, запор, галюцинації). Часто відзначається седативний ефект та ортостатична гіпотензія, які можуть обмежити його застосування в комбінації з наркотичними анальгетиками. З метою виключення порушень ритму необхідний контроль ЕКГ, особливо у пацієнтів, які отримують протипухлинну терапію антрациклінового ряду. При комбінованому застосуванні з морфіном амітриптилін зумовлює хороший ефект у лікуванні при болю онкологічного генезу. Знеболювальний ефект настає впродовж 15 діб від початку прийому, максимальний ефект — на 4–6-му тижні. Застосування всієї дози амітриптиліну на ніч нормалізує сон та зменшує прояви побічних ефектів вдень, однак слід попередити пацієнта про можливість ортостатичної гіпотензії в денний час. Анальгезивний ефект амітриптиліну проявляється в низьких дозах (25–150 мг/добу). Рекомендується починати із 10–20 мг для пацієнтів масою тіла >50 кг та 0,3 мг/кг маси тіла у пацієнтів із масою тіла <40 кг. Дозу повільно підвищують до досягнення потрібного ефекту (максимально — 150 мг для дорослих та 3 мг/кг — для дітей).

Агоністи α₂-рецепторів (клонідин) застосовують при лікуванні опіоїдрезистентного невропатичного болю (0,075–0,01 мг per os 2–3 рази на добу). Хворий має вживати велику кількість рідини (до 2 л/добу) з метою запобігання розвитку артеріальної гіпотензії. Небезпечним є безконтрольне призначення клонідину ослабленим та виснаженим хворим із гіповолемією. Не слід призначати клонідин пацієнтам із брадикардією, оскільки цей препарат має ваготропні властивості.

Антигістамінні препарати (дифенгідрамін), окрім основної дії, викликає також анальгезивний, антиеметичний та частково заспокійливий ефект. Стартова доза 10–20 мг перорально чи внутрішньом’язово кожні 4–6 год (0,5–1 мг/кг маси тіла для дітей).

Бензодіазепіни (діазепам) ефективні для лікування пацієнтів із раптовою тривогою, судомами м’язів та супутнім гострим болем. Препарати цієї групи показані деяким хворим онкологічного профілю, які мають протипоказання до прийому антидепресантів. За винятком больового синдрому, пов’язаного із судомами м’язів, ці засоби не мають хорошого анальгезивного ефекту, а їхня заспокійлива дія та здатність до пригнічення дихання підсилюється при поєднаному застосуванні з опіоїдами. Тому у пацієнтів із проявами тривоги та вираженим больовим синдромом онкологічного генезу підбір дози опіоїду слід виконувати після терапії бензодіазепінами.

Атиепілептичні препарати в більшості випадків застосовують при сильному нейрогенному больовому синдромі (стріляючого болю за типом електричних розрядів). Карбамазепін, баклофен — можуть усувати напади гострого болю при периферичних неврологічних синдромах (невралгія трійчастого язикоглоткового нервів, постгерпетична), що виникають на фоні ураження нерва пухлиною чи внаслідок спеціального протипухлинного лікування. Подібно до трициклічних антидепресантів, при діабетичній нейропатії та постгерпетичній невралгії ефективним є габапентин у дозі 2,4–3,6 г/добу.

Антиспастичні препарати інколи застосовують при вісцеральному болю, однак підсилення ефекту опіоїдів не доведено, вони мають значення лише щодо премедикації до анальгезії.

Кофеїн у разовій дозі ≈65 мг достатньо успішно підсилює анальгезивний ефект НПЗП. Оптимальна добова доза кофеїну не встановлена, 65–200 мг/добу зазвичай добре переноситься пацієнтами. Разові дози 1,0–1,5 мг/кг можна застосовувати у дітей із хронічним онкологічним болем.

Біcфосфати (кислота ібандронова та ін.) показані для зниження ризику патологічних переломів при кісткових метастазах раку молочної залози, передміхурової залози, легені та мієломної хвороби.

У разі, якщо можливості знеболювальної терапії вичерпані, слід застосовувати так звані інвазивні методи, при яких наркотичні препарати у набагато нижчих дозах вводять епідурально/субарахноїдально кваліфіковані спеціалісти.

УСКЛАДНЕННЯ ПРОТИБОЛЬОВОЇ ТЕРАПІЇ, ПРОФІЛАКТИКА ТА ЛІКУВАННЯ БОЛЮ

При болю високої інтенсивності слід враховувати, що анальгезія є лише однією із багатьох властивостей опіоїдів. В ефективних анальгетичних дозах морфін та його аналоги можуть викликати седативний ефект, зниження фізичної активності, нудоту, блювання, запор, затримку сечі та інші побічні ефекти, які погіршують якість життя хворого. Відомі такі види боротьби з цими побічними ефектами:

1. Змінити режим дозування чи спосіб введення препарату з метою досягнення постійної концентрації в крові, оскільки саме пікові рівні викликають побічні ефекти.

2. Змінити опіоїд. Як відомо, всі сильнодіючі наркотичні анальгетики мають подібні побічні ефекти в еквівалентних дозах. Багато спеціалістів вважать, що деякі пацієнти переносять одні опіоїди краще, ніж інші.

3. Додати в схему лікування засіб, який нейтралізує побічний ефект. Зокрема, седативний ефект при тривалому лікуванні опіоїдами можна компенсувати призначенням стимуляторів за типом кофеїну. Для профілактики запорів пацієнтам слід призначати препарати, які розм’якшують випорожнення та підсилюють перистальтику кишечнику. Застосовують легкі послаблювальні (касія гостролиста/вузьколиста, бісакодил у свічках, лактулоза). При нудоті та блюванні призначають метоклопрамід, домперидон. Свербіж усувають антигістамінними препаратами чи глюкокортикоїдами. Такий побічний ефект, як пригнічення дихання, рідко відзначається, проте при тривалому застосуванні опіоїдів пацієнт може глибоко заснути, що значно підвищує ризик розвитку гіповентиляції через можливість обструкції дихальних шляхів при западінні язика. У таких ситуаціях достатньо буває розбудити пацієнта. Для купірування загрози пригнічення дихання, спричиненої введенням наркотичного анальгетика, застосовують налоксон у стандартному розведенні (0,4 мг в 10 мл ізотонічного розчину натрію хлориду — по 0,5 мл внутрішньовенно кожні 2 хв). Дозу слід чітко титрувати у зв’язку із ризиками розвитку тяжкого синдрому відміни.

4. Застосовувати спосіб введення, який зведе до мінімуму концентрацію ліків у зоні можливого розвитку побічної дії. Так, у пацієнтів із можливістю розвитку опіоїдо-індукованої кишкової непрохідності спосіб введення має бути парентеральним чи трансдермальним. Інтраспінальне введення опіоїдів забезпечує нижчу концентрацію їх в ділянці стовбура мозку, усуває ризик седації, нудоти, блювання.

Змішані агоніст-антагоністи — налбуфін та буторфанол — спричиняють анальгезію, взаємодіючи з опіоїдними κ-рецепторами, а на рівні µ-рецепторів діють як антагоністи морфіну. В лікуванні у разі онкологічного больового синдрому агоніст-антагоністи не мають доведеної переваги перед агоністами µ-рецепторів, за винятком зниженого ризику розвитку дихальних розладів. При застосуванні агоніст-антагоністів можливий розвиток таких ускладнень, як галюцинації та порушення поведінки. Будь-який із препаратів цієї групи, навіть частковий µ-агоніст бупренорфін, може викликати гостру опіоїдну абстиненцію у пацієнтів, які довготривало приймають морфіноподібні опіоїди. Не рекомендується застосовувати ці засоби як препаратів першої лінії, однак у деяких випадках вони можуть бути ефективними при поганій переносимості інших опіоїдів.

Толерантність — це стійкість чи звикання. При цьому стані з метою підтримання початкового анальгезивного ефекту слід призначати анальгетик у вищій дозі, що властиво пацієнтам усіх вікових груп, які тривало отримують опіоїдні анальгетики. Першим проявом розвитку та прогресування толерантності є зменшення тривалості та якості анальгезії. Для зниження прогресування толерантності та забезпечення ефективного знеболення можна комбінувати опіоїдні анальгетики із неопіоїдними чи замінити опіоїдний анальгетик іншим, використовуючи половину еквівалентної дози в ролі стартової, оскільки серед опіоїдів можлива неповна перехресна толерантність.

Фізична залежність може проявлятись у пацієнтів, які тривало отримують опіоїди при різкій зміні опіоїду чи призначенні опіоїдного антагоніста. Синдром відміни чи абстиненція проявляються занепокоєнням та роздратованістю, що чергується із нападоподібним відчуттям жару, гіперсалівацією, сльозотечею, ринореєю, потовиділенням, лихоманкою, нудотою, блюванням, метеоризмом та безсонням. Тривалість і тяжкість абстинентного синдрому залежать від періоду напіврозпаду опіоїду. Для опіоїдів із коротким періодом напіврозпаду характерним є початок синдрому через 6–12 год із максимумом через 24–72 год. Для уникнення синдрому відміни дозу опіоїду слід поступово знижувати: впродовж перших 2 діб слід призначати половину попередньої добової дози в 4 прийоми з інтервалом в 6 год, знижуючи дозу на 25% кожні наступні 2 доби. Слід дотримуватися графіка до досягнення загальної добової дози, еквівалентної 30 мг перорального морфіну для дорослих чи 0,6 мг/кг/добу — для дітей. Після застосування впродовж 2 діб у мінімальній дозі анальгетик можна відмінити. Абстиненції також можна запобігти, використовуючи пролонговані форми опіоїдів у режимі зниження дози.

Психологічна залежність характеризується розвитком постійної потреби у застосуванні опіоїдів без медичних показань. Пацієнт стає залежним від наявності та використання препарату і демонструє характерну поведінку. В медичні практиці це проявляється в порушенні графіка відвідування клініки із вимогами додаткових рецептів, крадійством опіоїдів у інших пацієнтів чи членів сім’ї та ін. Хоча у більшості хворих, які отримують опіоїди декілька разів на добу більше 1 міс, виникає певний ступінь толерантності та фізичної залежності, доведено, що за наявності хронічного онкологічного болю ризик виникнення ятрогенної наркоманії дуже низький. Саме тому ризик розвитку наркоманії не має перешкоджати призначенню опіоїдів.

ТЕСТОВІ ЗАВДАННЯ ДЛЯ САМОКОНТРОЛЮ

1. Які види болю трапляються у онкологічних хворих?

A. Ноцицептивний, невропатичний, психогенний

B. Ноцицептивний, невропатичний

C. Ішемічний, вісцеральний, симпатичний

D. Психогенний, вісцеральний, симпатичний

E. Хронічний, гострий, періодичний

2. Основні причини болю при раку це:

A. Ріст і розвиток пухлини, наслідки спеціального лікування, супутня патологія

B. Метастатична хвороба, прогресування пухлини

C. Наслідки лікування, діагностичних процедур

D. Прогресування пухлинного процесу, супутня патологія

E. Прогресування пухлинного процесу

3. Згідно з критеріями ВООЗ, комплексне лікування болю має включати:

A. Оцінку болю, планування відповідної стратегії лікування, забезпечення безперервності лікування

B. Оцінку болю, оцінку функціональної здатності пацієнта, планування стратегії лікування

C. Оцінку болю, планування стратегії лікування

D. Оцінку болю, планування стратегії лікування, вибір анальгетика

E. Оцінку болю, оцінку якості життя пацієнта, планування стратегії лікування, оцінку ефективності терапії

4. Хвора К., 65 років, діагноз — рак печінки, T4N2M1 IV стадія, 4-та клінічна група, страждає на хронічний больовий синдром близько 4 міс, знеболювалась ібупрофеном у максимальній добовій дозі, скаржиться на неефективність терапії, оцінює свій біль як помірний. Препарати якої групи слід призначити пацієнтці?

A. Слабкі опіоїди

B. Сильні опіоїди

C. Ненаркотичні анальгетики

D. Анальгетики-антипіретики

E. Ненаркотичні анальгетики та сильні опіоїди

5. Пацієнт М., 54 роки, хворий на рак прямої кишки T4N1M1 IV стадія, 4-та клінічна група, страждає на хронічний больовий синдром близько 4 міс, при оцінці інтенсивності болю визначає свій біль як сильний. Який препарат із нижченаведених слід призначити?

A. Фентаніл

B. Кодеїн

C. Просидол

D. Трамадол

E. Ібупрофен

6. Хворий В., 48 років, рак шлунка T3NxM0 II стадія, 2-га клінічна група, скаржиться на біль, що триває близько тижня. Препарати якої групи слід призначити хворому для знеболення, якщо він раніше не знеболювався та оцінює свій біль як слабкий?

A. Ненаркотичні анальгетики

B. Наркотичні анальгетики

C. Опіоїди слабкої дії

D. Глюкокортикоїди

E. Опіоїди сильної дії

7. Який препарат групи НПЗП найбільш безпечний у застосуванні?

A. Ібупрофен

B. Індометацин

C. Напроксен

D. Кетопрофен

E. Піроксикам

8. До групи коанальгетиків відносять:

A. Трициклічні антидепресанти, глюкокортикоїди, антиепілептичні засоби, антигістамінні препарати, бензодіазепіни, біcфосфати

B. Блокатори кальцієвих каналів, антидепресанти, антипсихотики

C. Кофеїн, дифенгідрамін, антикоагулянти, антиконвульсанти

D. Трициклічні антидепресанти, антипсихотики, антигістамінні препарати, бензодіазепіни, біcфосфати

E. НПЗП, антигістамінні, деякі антиеметичні

9. Які групи фармакологічних препаратів належать до ненаркотичних анальгетиків?

A. Анальгетики-антипіретики, НПЗП

B. Анальгетики, антидепресанти, глюкокортикоїди

C. Анальгетики-антипіретики

D. НПЗП

E. Усі відповіді невірні

10. Основною причиною виникнення больового синдрому в онкохворих є:

A. Біль, спричинений пухлиною

B. Біль, спричинений специфічною протипухлинною терапією

C. Біль, спричинений супутніми захворюваннями

D. Біль, спричинений метастатичною хворобою

E. Біль, спричинений наслідками хірургічного лікування

11. Біль, що спричиняє ПС, належить до больового синдрому, спричиненого:

A. Супутніми захворюваннями

B. Основним захворюванням

C. Наслідками специфічної терапії

D. Прогресуванням

E. Пухлиною

12. Хвора К., 55 років, рак правої молочної залози T3N1M1, метастази у кістках хребта Th 3–4, IV стадія, 4-та клінічна група, скаржиться на сильний біль у спині. Який вид болю переважає в цьому випадку?

A. Ноцицептивний

B. Невропатичний

C. Психогенний

D. Комбінований

E. Немає вірної відповіді

13. Хворий Н., 59 років, рак тіла підшлункової залози T3NхM0 IІ стадія, 2-га клінічна група, після сповіщення діагнозу пацієнт почав скаржитись на біль у животі, відчуття напруженості, тривоги. Якого генезу біль переважає у пацієнта?

A. Психогенний

B. Ноцицептивний

C. Невропатичний

D. Комбінований

E. Немає вірної відповіді

14. Пацієнт Р., 73 роки, базальноклітинний рак лицевої ділянки голови, пройшов курс ПТ, скаржиться на біль в ділянці сформованого рубця. Який генез болю?

A. Невропатичний

B. Ноцицептивний

C. Психогенний

D. Змішаний

E. Комбінований психогенний та ноцицептивний

15. Тривале знеболення НПЗП несе в собі ризик розвитку ускладнень таких органів, як:

A. Шлунково-кишковий тракт, печінка, нирки

B. ЦНС, печінка

C. Надниркові залози, нирки, передміхурова залоза

D. Шлунково-кишковий тракт

E. Шлунково-кишковий тракт, надниркові залози

16. Основними побічними ефектами при тривалому знеболенні наркотичними анальгетиками є:

A. Седативний ефект, зниження фізичної активності, нудота, блювання, запор, затримка сечі

B. Підвищення фізичної активності, збудження, поганий апетит

C. Слабкість, звикання

D. Психологічна залежність

E. Фізична залежність

17. Агоніст α2-рецепторів — клонідин — застосовують при опіоїдрезистентному невропатичному болю як:

A. Коанальгетик

B. Антагоніст

C. Агоніст

D. При артеріальній гіпотензії

E. При артеріальній гіпертензії

Шаблон відповідей