Етіологія й епідеміологія злоякісних новоутворень

Содержание

Визначення онкології як науки

Онкологія (від грец. oncos — пухлина, logos — слово, наука) — це галузь медицини, яка вивчає причини виникнення, механізми розвитку, клінічні прояви пухлин, розробляє методи їх діагностики, лікування та профілактики.

Етіологія та епідеміологія злоякісних новоутворень

Епідеміологія — загальномедична наука, яка вивчає закономірності виникнення та розповсюдження захворювань різної етіології з метою розробки профілактичних заходів. Предметом вивчення епідеміології є захворюваність — сукупність випадків виникнення хвороби на певній території в певний час серед певної групи населення.

Вперше в світі облік таких даних був організований в СРСР у 1948 р. Вивчення та аналіз кількісних показників захворюваності на злоякісні новоутворення (ЗН) різних груп населення та смертність від них дозволяють органам управління системи охорони здоров’я розробляти та вдосконалювати програми протиракової боротьби.

Щорічно на основі джерел інформації з числа первинних документів «Повідомлення про хворого з вперше в житті встановленим діагнозом раку або іншого злоякісного новоутворення» (форма № 090/о) та «Контрольні карти диспансерного спостереження хворих на злоякісні новоутворення» (форма № 030–6/о) складається «Звіт про захворювання на злоякісні новоутворення» форма № 7 та «Звіт про хворих на злоякісні новоутворення» форма № 35. На основі звіту за формою № 7 визначають структуру захворюваності, розраховують показники захворюваності на ЗН, виявляють особливості поширеності онкологічних хвороб.

На основі звіту за формою № 35 виявляють контингенти хворих на ЗН, які перебувають на обліку, відомості про померлих від злоякісних пухлин, відомості про лікування хворих на ЗН, які підлягають спеціальному лікуванню. На основі отриманих даних розраховуються показники захворюваності та смертності.

Показники захворюваності та смертності, їх визначення та значення

Грубий (нестандартизований) показник захворюваності (смертності) (CR) — кількість вперше виявлених випадків захворювань на ЗН (або, відповідно, випадків смерті від ЗН), що відбулися в популяції протягом року, віднесена до середньої чисельності цієї популяції у тому ж році, виражена на 100 тис. населення. Характеризує частоту захворювання в регіоні (популяції) і використовується для аналізу епідеміологічної ситуації в ньому. В Україні в 2008 р. показник захворюваності на ЗН становив 349,4, а смертності — 184,5 на 100 тис. населення.

Захворюваність (смертність) на ЗН залежить від демографічної структури населення: чим більша частка старших вікових груп, тим вищий показник захворюваності (смертності). Для нівелювання різниці у віковій структурі популяції використовується стандартизований показник захворюваності (смертності).

Стандартизований показник захворюваності (смертності) (ASR) — показник захворюваності (смертності) у популяції, розрахований за віковою структурою стандартної популяції. За стандарт популяції може бути вибраний світовий стандарт населення, що дозволяє порівнювати рівень захворюваності з іншими країнами світу. Український стандарт населення було обчислено на основі вікової структури населення України 2000 р. Визначені за цим стандартом показники доцільно використовувати для порівняння між собою рівня захворюваності різних регіонів України, або при вивченні динаміки захворюваності в регіоні. Стандартизована захворюваність (смертність) в Україні в 2008 р. становила 333,2 (174,9)на 100 тис. населення.

Стандартна похибка (SE) оцінює ступінь точності визначеного стандартизованого показника та використовується при подальшому обчисленні його довірчих інтервалів.

Показник розповсюдженості захворювання (контингенти) — кількість населення, у яких виявлено ЗН на кінець року в групі популяції, виражена на 100 тис. населення. Характеризує розповсюдженість ЗН у регіоні і використовується для визначення необхідного матеріально-технічного та кадрового забезпечення онкологічної служби.

Найбільш адекватним критерієм для оцінки ефективності організації онкологічної допомоги хворим на ЗН є показник виживаності. Слід зазначити, що вивчення показників виживаності на рівні популяції в різних країнах світу проводили досить рідко. Перші міжнародні дослідження виживаності хворих на рак були проведені у 1964 р. Національним інститутом раку США і включали пацієнтів з Данії, Великобританії, Фінляндії, Франції, Норвегії та США, яким було встановлено діагноз рак. У подальшому такі дослідження проводилися Міжнародною агенцією з вивчення раку на основі даних популяційних канцер-реєстрів окремих країн світу за умови відповідності їх стандартам якості надання онкологічної допомоги простеженості хворих, яка досягає 95%, оскільки від цього залежить коректність розрахунку. Створення Національного канцер-реєстру України з персоніфікованою базою даних про всі випадки захворювань на ЗН на всій території країни зі щорічним поповненням інформації дозволило вперше провести дослідження виживаності на рівні популяції. Слід відзначити, що у вітчизняній практиці в якості показника, який оцінює якість надання онкологічної допомоги, використовується показник летальності до року. У світовій практиці такого показника не існує — обчислюються лише показники виживаності, і тому порівняти якість надання онкологічної допомоги в Україні та в інших країнах неможливо. Відмінність між показником 1-річної виживаності і показником летальності до року полягає в методичних підходах до розрахунку показників — у першому випадку це визначення ймовірності прожити 1 рік за наявності даних про вітальний статус хворого (живий/помер). За існуючим алгоритмом хворі, доля яких невідома, вилучаються із розрахунку. В другому випадку такої простеженості не вимагається, алгоритм розрахунку показника летальності до року полягає в обчисленні питомої ваги хворих, про яких відомо, що вони померли від раку протягом року, серед всіх, хто захворів у попередній рік. Тому для відображення реальної якості надання онкологічної допомоги хворим в Україні та порівняння її з іншими країнами доцільно визначати показник 1–3–5-річної виживаності.

На основі персоніфікованих даних Національного канцер-реєстру проведено аналіз виживаності для найбільш поширених в Україні форм злоякісних пухлин. Для цього з бази даних канцер-реєстру виділено інформацію про 668 325 хворих, яким діагноз онкологічного захворювання встановлено у 2000–2005 рр., в дослідження не включали хворих із множинними пухлинами та тих, яким діагноз встановлено посмертно.

Найчастіше аналізують показник 5-річної виживаності, оскільки саме на цей період для більшості хворих на ЗН значення показника стабілізується і крива графіку показника виходить на плато.

Порівняння показників летальності до року та виживаності хворих на рак в Україні та в США наведено в табл. 1.1.

Таблиця 1.1

Порівняння показників летальності до року та 5-річної виживаності хворих на ЗН в Україні та США

Найбільша різниця у значеннях показників летальності до року виявлена при меланомі шкіри, ЗН молочної, передміхурової залози та сечового міхура, у показників 5-річної виживаності — при ЗН ротової порожнини, передміхурової залози, прямої кишки та гортані.

Захворюваність населення України на злоякісні новоутворення

Абсолютна кількість хворих з вперше в житті встановленим діагнозом ЗН у 2008 р. становила 161 414 (349,4 на 100 тис. населення). Порівняно з 1995 р. даний показник підвищився на ~1,8% (158 594 хворих або 308,1 на 100 тис. населення).

Найвищий рівень захворюваності на ЗН у 2008 р. відмічено у Запорізькій, Миколаївській, Кіровоградській областях (401,4–412,7 на 100 тис. населення) та в Севастополі (483,7 на 100 тис. населення), найнижчі — у Волинській, Закарпатській, Івано-Франківській та Рівненській областях (238,8–277,0 на 100 тис. населення). Аналіз статевовікової структури захворюваності на ЗН показав, що у дітей (віком 0–17 років) обох статей найвищу питому вагу мають лейкемії та ЗН головного мозку — 49,1% у хлопчиків та 43,1% у дівчаток. У осіб віком 18–29 років найбільшу питому вагу в структурі захворюваності займають хвороба Ходжкіна та ЗН яєчка (29,7%) у чоловіків, хвороба Ходжкіна та ЗН шийки матки (29,6%) у жінок. У віці від 30 до 74 років у чоловіків провідне місце в захворюваності займають ЗН легені та шлунка, а старше 75 років — легені та шкіри. У жінок віком 30–74 роки 1-ше місце в структурі захворюваності займає ЗН молочної залози, на 2-му місці в структурі у жінок віком 18–54 роки — рак шийки матки, а у жінок старше 75 років — рак шкіри.

Рівень смертності від злоякісних пухлин у 2008 р. становив 184,5 на 100 тис. населення (85 200 померлих), тобто порівняно з 1993 р. знизився на ~8% (103 766 або 200,8 на 100 тис. населення). Найбільшу частку в структурі смертності від ЗН дитячого населення займають лейкемії та ЗН головного мозку — 58,3% у хлопчиків та 48,1% у дівчаток. У віковій групі 18–29 років зберігається аналогічна тенденція — 28,5% у чоловіків та 25,9% у жінок. У старших вікових групах у чоловічого населення провідне місце в структурі смертності займають ЗН легені та шлунка (34,9–39,2%), у жіночого населення — ЗН молочної залози, шийки матки та шлунка (31,7–39,7%).

Захворюваність чоловічого населення України

Загальна кількість випадків захворювання на ЗН серед чоловічого населення у 2008 р. становила 77 901 або 365,8 на 100 тис. населення (в 1995 р. — 81 866 або 342,5 на 100 тис. населення). У 2008 р. в структурі захворюваності чоловічого населення перші 5 місць посідають ЗН легені, шкіри, шлунка, передміхурової залози, ободової та прямої кишки (52,2%).

У тому ж році смертність від злоякісних пухлин серед чоловічого населення України становила 47 123 випадки або 221,3 на 100 тис. населення.

Захворюваність жіночого населення України

Загальна кількість випадків захворювання на ЗН серед жіночого населення у 2008 р. становила 83 513 або 335,5 на 100 тис. населення (у 1995 р. — 76 728 або 278,3 на 100 тис. населення). У 2008 р. в структурі захворюваності жіночого населення перші 5 місць посідають ЗН молочної залози, шкіри, тіла матки, ободової кишки, шийки матки (53,5%).

У цей же період смертність від злоякісних пухлин серед жіночого населення України становила 38 077 випадків або 153,0 на 100 тис. населення.

Захворюваність дитячого населення України

Кількість первинних хворих серед дитячого населення України в 2008 р. становила 1037 або 12,4 на 100 тис. дитячого населення (у 1995 р. — 1053 або 10,0 на 100 тис. населення). Найбільш поширені серед дітей злоякісні пухлини кровотворної та лімфоїдної тканини, головного мозку, нирки, кісток, суглобових хрящів та щитоподібної залози.

Рівень смертності від ЗН серед дітей в 2008 р. становив 378 випадків або 4,5 на 100 тис. дитячого населення.

Етіологія та патогенез злоякісного росту

Причини виникнення і розвитку злоякісних пухлин в організмі людини на даний момент остаточно не вивчені. Однак не викликає сумніву той факт, що злоякісні пухлини виникають в результаті комбінованої дії багатьох факторів ризику, які будуть розглянуті в даному розділі. Необхідно зазначити, що фактори ризику не завжди є причиною захворювання та можуть бути лише маркерами підвищеної вірогідності розвитку ЗН в організмі, на який вони впливають, однак це не зменшує їх ролі в прогнозуванні виникнення та/або розвитку злоякісних пухлин.

а) Фактори, які сприяють розвитку пухлин (хімічні сполуки, випромінювання, спадковість, гормональні, віруси).

Хімічні сполуки. Хімічні канцерогени описані одними з перших в якості етіологічного фактора раку. У 1675 р. англійський хірург Персівал Потт (Percivall Pott) описав рак калитки (передміхурової залози), що часто виявляли у сажотрусів. Подальші багаторічні дослідження показали, що вуглеводні, виділені з дьогтю, мають канцерогенні властивості. Потім були ідентифіковані й інші канцерогенні для людини та тварин хімічні сполуки. За даними U. Saffiotti (1982), кількість їх налічує до 50 тис. Серед хімічних речовин найбільшу канцерогенну активність мають наступні:

1. Поліциклічні ароматичні вуглеводні (ПАВ) — 3,4-бензипрен, 20-метилхолантрен, 7,12-ДМБА.

2. Ароматичні аміни, аміди, хімічні барвники — бензидин, 2-нафтилаамін, 4-амінодифеніл, 2-ацетиламінофлюорен та ін.

3. Нітрозосполуки — аліфатичні циклічні сполуки з аміногрупою в структурі — нітрометилсечовина, ДМНА, диетилнітрозамін.

4. Афлотоксини та інші продукти життєдіяльності рослин та грибів (циказин, сафрол та ін.).

5. Гетероциклічні ароматичні вуглеводні — 1,2,5,6,- та 3,4,5,6-дибензкарбазол, 1,2,5,6-дибензакридин.

6. Інші (епоксиди, метали, пластмаси).

Більшість хімічних канцерогенів потрапляють в організм в неактивному стані й активізуються в організмі в процесі метаболізму. Вони називаються справжніми або кінцевими канцерогенами, на відміну від прямих канцерогенів, які не потребують активації в умовах організму.

Згідно з даними Міжнародної агенції з вивчення раку (International Agency for Research on Cancer (IARC) — МАВР), м. Ліон, до 60–70% всіх випадків раку тією чи іншою мірою пов’язані зі шкідливими хімічними речовинами навколишнього середовища. За ступенем канцерогенності для людини, згідно із класифікацією МАВР, використовуються три категорії оцінки хімічних сполук, груп сполук та виробничих процесів:

1. Хімічні сполуки, групи сполук та виробничий процес або професійний вплив канцерогенні для людини. Дана категорія використовується лише за наявності достовірних епідеміологічних доказів, які свідчать про причинний зв’язок між впливом та виникненням ЗН. До цієї групи належать такі забруднювачі довкілля: бензол, хром, берилій, миш’як, нікель, кадмій, діоксини, деякі нафтопродукти.

2. Хімічні сполуки, групи сполук та виробничий процес або професійний вплив, можливо, канцерогенні для людини. Дана категорія розділена на підгрупи: з більш високим (2А) та низьким (2Б) ступенем доказовості. Найвідомішими представниками цієї групи є кобальт, свинець, цинк, нікель, продукти переробки нафти, 3,4-бенз(а)пірен, формальдегід. Ці хімічні елементи та їх сполуки значною мірою визначають антропогенне навантаження на природу.

3. Хімічні сполуки, групи сполук та виробничий процес або професійний вплив, які неможливо класифікувати з точки зору їх канцерогенності для людини.

Фізичні канцерогени. Серед фізичних факторів найбільшу роль у розвитку злоякісних пухлин відіграють іонізуюче та ультрафіолетове випромінювання, а також неіонізуюче електромагнітне випромінювання.

Іонізуюче випромінювання незалежно від виду та способу впливу зумовлює канцерогенний ефект внаслідок пошкодження генетичного апарату клітини.

До іонізуючого випромінювання з канцерогенними властивостями належать альфа- та бета-частинки, гамма-промені та нейтрони.

Під впливом іонізуючого випромінювання ЗН можуть виникати в усіх органах, але найбільший ризик розвитку гемобластозів, пухлин шкіри, кісток, легені, молочної та щитоподібної залози, яєчника. Нині прийнята безпорогова концепція радіаційного канцерогенезу. Чутливість тканин до дії іонізуючого випромінювання залежить від проліферативної активності клітин. В періоди активного поділу та диференціації клітин тканини найбільш чутливі до дії іонізуючого випромінювання. Латентний період для гемобластозів становить 2–5 років, а для солідних пухлин — близько 10 років.

За відсутності аварійних ситуацій радіаційне навантаження на організм людини спричиняють природні джерела випромінювання (передусім радон в житлових приміщеннях), а також діагностичні та лікувальні заходи. Тому проведення радіологічних методів діагностики та лікування лише за медичними показаннями, з використанням мінімально можливих доз, суворий санітарний контроль ґрунту та будівельних матеріалів мають велике значення для зниження ризику виникнення ЗН.

Вперше канцерогенну дію ультрафіолетових променів було описано і доведено G.M. Findflay у 1928 р. в праці «Ultra-violet light and skin cancer». Ультрафіолетова частина сонячного світла з довжиною хвилі 280–320 нм має здатність проникати в тканини людини через шкіру і пошкоджувати клітини різних шарів шкіри залежно від довжини хвилі. На сьогодні відомо, що до 95% випадків раку шкіри виникає на відкритих ділянках шкіри, які підлягають тривалому впливу ультрафіолетових променів. Однак епідеміологічні дослідження свідчать, що при адекватній фоторецепції канцерогенна дія сонячної радіації не проявляється, а навпаки, відбувається зворотній розвиток передракових змін шкіри. Такі протилежні результати впливу сонячного світла пояснюються фізичними властивостями його складових. Сонячне світло складається з видимого випромінювання (власне світла) та невидимого (інфрачервоного та ультрафіолетового випромінювання). Найактивніше ультрафіолетове випромінювання, яке складається з довго- (ультрафіолет А), середньо- (ультрафіолет В) та короткохвильового (ультрафіолет С) спектрів. Промені довгохвильового спектра А здатні глибоко проникати в шкіру та ушкоджувати структуру сполучної тканини, що створює сприятливий фон для розвитку раку. Середньохвильовий спектр В має більшу здатність пошкоджувати клітини шкіри, ніж спектр А, але його активна дія проявляється тільки влітку (з 10:00 до 16:00). Спектр С діє переважно на епідерміс, підвищуючи тим самим ризик виникнення меланоми. Ультрафіолетові промені спричиняють не тільки місцеву імуносупресію, пошкоджуючи клітини Лангерганса, але і загальну імуносупресивну дію на організм (Gallardo V. et al., 2000).

Резистентність шкіри до канцерогенного впливу сонячної радіації визначається вмістом в ній пігменту меланіну, який поглинає ультрафіолетові промені, перешкоджаючи їх проникненню в глибину тканин. Утворення меланіну відбувається в результаті послідовних фотохімічних реакцій в клітинах — меланоцитах. Під дією ультрафіолетового випромінювання меланоцити не тільки синтезують меланін, але й діляться. Під час поділу меланоцити, як і інші клітини організму, стають більш чутливими до дії канцерогенних факторів. Здатність синтезувати і накопичувати меланін в клітинах організму у різних людей проявляється по-різному і визначає схильність та резистентність до розвитку пухлин шкіри. Виявлено, що резистентність темношкірих (брюнетів) до канцерогенної дії ультрафіолетових променів пов’язана з великою кількістю меланіну в клітинах базального, шипоподібного та надшипоподібного шарів епідермісу, а схильність до виникнення новоутворень у світлошкірих (блондинів) — вмістом пігменту тільки в клітинах базального шару епідермісу.

Інтенсивність неіонізуючих електромагнітних випромінювань поблизу ліній електропередачі, радіо- та телевізійних станцій, засобів радіолокації, апаратури наукового, медичного, побутового призначення перевищує фонові значення в 100–100 000 разів. Наслідки цього впливу остаточно не встановлено, однак Всесвітня організація охорони здоров’я (ВООЗ) віднесла підвищення інтенсивності електромагнітного випромінювання до важливих екологічних проблем. Підґрунтям для цього стали дані про збільшення частоти гемобластозів та пухлин мозку у дітей, які підлягали довготривалому впливу інтенсивних електромагнітних випромінювань.

Роль тютюнопаління у виникненні ЗН. Найбільш значущим, широко розповсюдженим та потенційно переборним канцерогенним фактором вважається паління. У активних курців паління цигарок маскує хронічні неспецифічні, а часто і специфічні трахеобронхіти, які при частому загостренні викликають атипію клітин епітелію. При активному та пасивному палінні тютюновий дим, в якому містяться активні поліциклічні ароматичні вуглеводні (3,4-бенз(а)пірен), ароматичні аміни, нітрозосполуки, неорганічні речовини — радій, миш’як, полоній, радіоактивний свинець, при безпосередньому контакті із внутрішньою стінкою бронхів та альвеолами викликає взаємодію канцерогенів з мембраною атипових або чутливих до канцерогенів типових клітин, підвищуючи тим самим ймовірність пухлинної трансформації. Частина канцерогенів потрапляє в шлунок зі слиною, а канцерогени з інертною здатністю дифундувати в міжтканинну рідину і розчиняються в крові, збільшують вміст канцерогенних речовин в організмі. Sental та співавтори (1951) вважали, що переносниками канцерогенів в організмі є циркулюючі в кровоносному руслі хіломікрони. За даними ВООЗ, з палінням тютюну асоціюється близько 80–85% випадків раку легені, 85% раку гортані, 80% раку губи, 75% раку стравоходу, 40% раку сечового міхура. Доведено, що нікотин, блокуючи симпатичні ганглії, викликає зниження місцевого імунітету дихальних шляхів, але сам не чинить канцерогенної дії.

Деякі вчені вважають, що канцерогени тютюнового диму та атмосферного повітря діють синергічно. За статистичними даними, відмова населення від тютюнопаління знизила б захворюваність на ЗН на 25–30%.

Зібрані вагомі докази синергізму канцерогенної дії паління та зловживання алкоголю. Етанол — потужний канцероген, який людина вживає свідомо. Зв’язок вживання алкоголю з високим ризиком розвитку злоякісних пухлин ротової порожнини, глотки, стравоходу, гортані, печінки, молочної залози, легені, товстої кишки підтверджений матеріалами багатьох епідеміологічних досліджень. Канцерогени містяться як в міцних, так і в слабоалкогольних напоях.

Роль мікроорганізмів в розвитку ЗН. На сьогодні не викликає сумнівів здатність деяких вірусів викликати ЗН. Такі віруси отримали назву онкогенні. Як етіологічні агенти деяких пухлин визначені наступні чинники:

1. Вірус папіломи людини (HPV) — один з провідних етіологічних факторів виникнення цервікально-інтраепітеліальної неоплазми (CIN) та раку шийки матки. Відомо близько 74 генотипів HPV. Серед них виділяють:

• доброякісні типи (6 та 11), з якими пов’язують розвиток гострокінцевих кондилом аногенітальної ділянки та інших доброякісних новоутворень;
• злоякісні типи (16, 18, 31, 33, 35, 52), які часто виявляють у хворих з цервікально-інтраепітеліальною неоплазмою та генітальним раком.

Папіломавірус людини, тип 16, пов’язують з розвитком раку вульви, піхви, ануса, стравоходу, мигдаликів. Близько 300 тис. нових випадків раку шийки матки у світі пов’язують з HPV.

2. Герпесвіруси. Тривала персистенція герпесвірусів, зокрема вірусу Епштейна — Барр (EBV), в організмі людини створює сприятливі умови для факторів ініціації та промоції ЗН (Струк В.І., 1987). Патогенез пухлин, асоційованих з ЕВV, складний і залежить від багатьох факторів (гормональних, імунних, генетичних). У людини з ЕВV асоційовані наступні пухлини: лімфома Беркітта, назофарингеальний рак та рак шийки матки.

3. Віруси гепатиту типу В та С (НВV та НСV).

Віруси гепатиту В та С, пошкоджуючи гепатоцити, є частим фактором в розвитку гепатоцелюлярного раку. За оцінками ВООЗ, близько 80% всіх випадків первинних ЗН печінки індуковані цими вірусами. Близько 200 млн осіб на планеті є носіями НВV та НСV. Щорічно в світі діагностується декілька сотень тисяч нових випадків гепатоцелюлярного раку, асоційованого з НВV та НСV.

4. Вірус Т-клітинної лейкемії людини (HTLV).

НТLV вперше виявлено к 1979–1980 рр. з пухлинних клітин дорослих пацієнтів із Т-клітинною лімфолейкемією. За даними епідеміологів, патологія, асоційована з цим вірусом, обмежена південними районами Японії та Індії. Дослідження американських та японських вчених показують, що в 90–98% випадків гострого лімфолейкозу у дорослих при типових проявах у крові визначають антитіла до НТLV.

На сьогодні отримані вагомі аргументи на користь вірусного походження лімфогранулематозу, саркоми Капоші, меланоми, гліобластоми.

Окрім вірусів, розвиток пухлин можуть зумовлювати й інші мікроорганізми.

Епідеміологічні дослідження підтверджують підвищення частоти випадків раку шлунка, асоційованого з Helicobacter pylori. У 1994 р. Міжнародна агенція з вивчення раку віднесла цю бактерію до канцерогенів першого класу та визначила її як причину розвитку раку шлунка та шлункової МАLТ-лімфоми у людини. Довготривала колонізація Н. pylori в слизовій оболонці шлунка створює сприятливі умови для дії канцерогенних речовин на клітини гермінативних зон та можливість самих бактерій індукувати проліферативні зміни епітелію шлунка з активацією протоонкогенів і генетичною нестійкістю стовбурових клітин, що призводить до розвитку мутацій та геномних перебудов. Ризик розвитку раку шлунка суттєво збільшують штами Н. pylori, асоційовані з білками CagA (цитотоксинасоційований ген А) та VacA (вакуолізуючий цитотоксин А). За оцінкою D. Forman (1996), з інфікуванням Н. pylori пов’язано до 75% раку шлунка в розвинутих країнах та близько 90% в країнах, що розвиваються.

Шистостомоз супроводжується підвищенням ризику розвитку ЗН сечового міхура, опісторхоз — жовчовивідних шляхів. Механізми канцерогенезу ймовірно пов’язані з посиленням канцерогенного ефекту нітрозамінів в результаті життєдіяльності паразита.

Спадкова схильність. Спадкова схильність до виникнення ЗН не означає, що рак успадковується з покоління в покоління. При обтяженому злоякісними пухлинами анамнезі успадковується підвищена чутливість до дії канцерогенів. Спадкова сприйнятливість вивчена і доведена лише для деяких захворювань, при яких ймовірність захворіти за наявності генетичної схильності становить 80–90%. Це рідкісні форми ЗН — ретинобластома, меланома шкіри, саркома судинної оболонки ока та доброякісні новоутворення, такі як пігментна ксеродерма, пухлини каротидних тілець, поліпоз кишечнику, нейрофіброматоз. В науковій літературі є безліч даних експериментальних досліджень про роль спадковості у виникненні раку. Одними з перших звернули на себе увагу дослідників новоутворення жіночих статевих органів. Описано багато сімей, в яких у трьох і більше кровних родичок виявлено рак однієї й тієї ж локалізації, а саме рак тіла матки або рак яєчника. Під час поглибленого вивчення злоякісних пухлин, пов’язаних зі спадковою схильністю, виявлено успадкування генетичного дефекту, який в умовах порушення гомеостазу під дією модифікуючих факторів довкілля та способу життя сприяв розвитку раку або саркоми. Успадковані мутації в генах, аномальні характеристики гомеостазу визначають ймовірність генетично схильного організму захворіти на рак. На сьогодні виявлено 38 мутацій гена BRCA1, які тісно пов’язані із розвитком ЗН молочної залози.

Описані онтогенетичні синдроми, при яких ризик виникнення раку не перевищує 10%. Найпоширенішими з них є:

1. Генетично зумовлені дерматози: пігментна ксеродерма, альбінізм, вроджений дискератоз, синдром Вернера. Перераховані вище синдроми успадковуються за аутосомно-рецесивним типом та визначають схильність до розвитку злоякісних пухлин шкіри.

2. Синдроми з підвищеною ламкістю хромосом: синдром Блума, апластична анемія Фанконі, які успадковуються за аутосомно-рецесивним типом, визначають схильність до лейкемії.

3. Гамартоматозні синдроми: множинний нейрофіброматоз, множинний екзостоз, синдром Пейтца — Джегерса, хвороба Хиппеля — Линдау (цереброретиновісцеральний ангіоматоз). Дані синдроми успадковуються за аутосомно-домінантним типом і проявляються порушеннями диференціації з розвитком пухлиноподібних процесів в декількох органах.

4. Імунодефіцитні синдроми: синдром Віскотта — Олдріча, атаксія-телеангіектазія, Х-пов’язана рецесивна ознака та ін. Визначають схильність до розвитку новоутворень лімфоретикулярної тканини.

Знання про роль спадковості в розвитку ЗН необхідно враховувати при формуванні груп ризику та контролю за ними з метою попередження виникнення раку.

Ендокринні порушення. Нормальна діяльність функціональних систем організму залежить від правильного функціонування гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникової та симпатоадреналової систем.

Всі ендокринні органи тісно пов’язані між собою і підпорядковуються регулювальному впливу нервової системи. Патологічна активність периферичних ендокринних залоз, порушення регуляторної функції нервової системи та зсув метаболічних процесів в тканинах та органах призводять до утворення ендогенних канцерогенних речовин.

В.М. Дільман (1983) вважав важливим патогенетичним фактором виникнення раку підвищення порогу чутливості гіпоталамуса до впливу ендогенних факторів. При підвищенні порогу чутливості гіпоталамуса розвиваються компенсаторне посилення активності периферичних ендокринних залоз та синтез надлишку гормонів, що призводить до порушення метаболічних процесів в тканинах і клітинах організму. Активні метаболіти, що при цьому утворюються, сприяють підвищенню порогу чутливості тканин та клітин до різних канцерогенів. Доведені бластомогенні властивості таких метаболітів, як триптофан, тирозин, естрогени та інші речовини. Але механізм канцерогенної дії гормонів залишається не достатньо вивченим. При вивченні гормонального канцерогенезу встановлено, що естрогени при певних умовах посилюють не тільки проліферативні процеси в тканинах, але й чинять генотоксичну дію. Пошкодження геному клітини відбувається під дією метаболітів естрогенів, що утворюються при активації ферментів гідроксилаз. Збереження генетичного гомеостазу та антигенного складу організму здійснюється імунними механізмами, які контролюються гіпоталамусом (Burnet, 1970).

Здатність малігнізованої клітини дати початок пухлинному процесу або одразу загинути після негативної дії, або зберегтися в латентному стані тривалий час залежить від індивідуальних захисних механізмів організму (стан ендокринної системи, обміну речовин, імунологічної реактивності, нервової системи, особливості сполучної тканини і т.д.).

Порушення метаболізму з надлишковим вмістом в крові кортизолу, інсуліну, холестерину, яке впливає на перебіг пухлинного процесу, В.М. Дільман назвав синдромом канкрофілії. Синдром канкрофілії характеризується посиленням проліферації соматичних клітин та гальмуванням поділу лімфоцитів, що викликає метаболічну імунодепресію, яка зумовлює розвиток злоякісних пухлин.

б) Теорії та етапи канцерогенезу.

Існує багато теорій, які намагаються пояснити механізм розвитку ЗН, всі вони представлені в табл. 1.2. Однак жодна з них не здатна пояснити всіх аспектів цього складного процесу, а більшість з них мають лише історичне значення.

Таблиця 1.2

Теорії канцерогенезу

Процес онкогенезу коротко можна описати наступним чином. В результаті дії фізичних факторів, хімічних агентів, емоційного стресу, гормонів, а також вірусів в клітинах відбуваються зміни, що призводять до перенапруження окислювально-відновних та інших біохімічних систем, до порушення перекисного окиснення ліпідів та поверхневої архітектоніки. За цим слідує дискоординація подачі та прийому місцевих, регіонарних та віддалених сигналів.

В результаті біохімічних та структурних змін в клітині вмикаються адаптивні механізми захисту, які призводять до нормалізації її життєдіяльності або апоптозу. Однак надлишковий вплив мутагенів призводить до зриву адаптивних процесів, які відповідають за постійність генетичного апарату клітини. Наприклад, при неповноцінному антиоксидантному захисті дія на клітину хімічних канцерогенів та опромінення призводить до пошкодження в геномі (точкові мутації, генні делеції, хромосомні перебудови), які порушують нормальну функцію генів та білків, що кодуються ними. Описані вище порушення призводять до ізоляції клітини, спотворення її сигнального та генетичного апарату і, як наслідок, до трансформації клітини.

Пухлинна клітина характеризується комплексом порушень на генному, хромосомному та геномному рівнях, які виражаються в різноманітних типах точкових мутацій, хромосомних абераціях та зміні кількості хромосом.

На даний час відомо більше 100 транслокацій, типових клітин лейкозів та лімфом, а також десятки транслокацій та делецій для клітин солідних новоутворень людини. При цьому встановлено, що пухлинна прогресія характеризується посиленням порушень в генетичному апараті клітини та збільшенням гетерогенності клітин за генотиповими ознаками. Так, анеуплоїдні пухлини є більш агресивними та мають більшу здатність до інвазії, неоангіогенезу та метастазування.

У процесі малігнізації задіяні 3 основні класи генів: онкогени, антионкогени та гени, які експресують мішені для онкобілків та антионкобілків (гени-ефектори трансформації). При цьому поняття «онкоген» та «антионкоген» відображають не стільки суть явища, скільки експериментальний феномен.

Наслідками мутацій різного характеру є перепрограмування геному в результаті інактивації або гальмування нормальних генів і антионкогенів та активації протоонкогенів і онкогенів.

Онкогени через свої білкові продукти запускають, стимулюють і регулюють всі процеси життєдіяльності пухлинної клітини та забезпечують її автономний ріст. Більша частина онкобілків належить до протеїнкіназ, які беруть участь у процесах фосфорилювання амінокислотних мішеней за тирозиновими, сериновими та тироніновими залишками і відіграють, тим самим, вирішальну роль у регуляції клітинного поділу. Велике значення мають онкобілки (ядерні транскриптази), які беруть участь в регуляції проліферативної та транскрипційної активності цілих груп генетичних елементів.

Найбільш відомі та добре вивчені антионкогени — гени RB-1 та р53. Ген RB-1 кодує фосфорильований білок р105, який має ДНК (дезоксирибонуклеїнова кислота)-зв’язувальні властивості і бере участь в транскрипції ряду генів. Принциповими є процеси фосфорилювання та дефосфорилювання, оскільки доведено, що дефосфорильована форма р105 перешкоджає поділу клітин. Білок р53 також бере участь у гальмуванні клітинного поділу. «Дикий» тип гена р53 і ген RB-1 можуть викликати часткову реверсію трансформованого фенотипу. Численні дані свідчать, що в пухлинних клітинах знижена експресія антионкогенів за рахунок їх пошкодження (делеції, точкові мутації).

Останнім часом активно досліджують механізми, які відповідають за винятком апоптозу в пухлинних клітинах. Ідентифіковані гени, які відповідають за апоптоз (TRPM-2, SJP), і ген Bcl-2 (онкоген), який забезпечує захист злоякісної клітини від апоптозу. Перепрограмування геному супроводжується спотворенням сигнального, рецепторного та біохімічного апарату клітини. Це створює умови для неконтрольованого росту, порушує програми кінцевої диференціації і смерті клітин, а також викликає здатність до метастазування і підвищення стійкості (резистентності) клітин до різних впливів. Така клітина дає потомство, яке здатне розселятися за межами базальних мембран.

Формування первинного та метастатичного вогнища включає неоваскуляризацію, інвазію пухлинних клітин в навколишню тканину, міграцію в кровоносні та лімфатичні судини, циркуляцію в них з подальшим прикріпленням до ендотелію в органі-мішені, а потім вихід в тканину з утворенням метастатичного вогнища. Ключовими на цьому етапі онкогенезу є процеси інвазії та неоваскуляризації.

Для здійснення інвазії пухлинна клітина секретує на своїй поверхні та виділяє в міжклітинний простір протеолітичні ферменти, які сприяють руйнуванню структур базальних клітин та міжклітинного матриксу. Одночасно з цим на поверхні пухлинних клітин відбувається перерозподіл специфічних клітинних молекул адгезії: молекули, спрямовані на гомологічні зв’язки, зникають, замість них з’являються молекули, які сприяють зв’язуванню гетерологічних клітин. Іншим фактором, найбільш важливим в механізмі інвазії, вважають зміну рухомості пухлинних клітин. Існує думка, що пухлинна клітина представляє собою хіміомеханічну машину, що працює за системою «тривалої дії». Ряд факторів росту, які виділяються іншими клітинами за принципом зворотнього зв’язку, є хемоаттрактантами для пухлинної клітини. Контроль вмісту протеїназ та їх інгібіторів, молекул адгезії і хемоаттрактантів здійснюється на рівні геному.

У механізмі неоваскуляризації велику роль відводять переводу пухлинних клітин в ангіогенний фенотип. Він характеризується підвищеною секрецією стимуляторів ангіогенезу (факторів росту фібробластів, ендотелію та інших речовин) з одночасним зниженням секреції інгібіторів ангіогенезу. Це супроводжується підвищенням синтезу та секреції хемотаксичних молекул, що активують макрофаги, базофіли, фібробласти та ендотеліальні клітини, а також посиленим синтезом протеолітичних ферментів, що руйнують базальні мембрани та сприяють просуванню клітин ендотелію у напрямку до пухлинних клітин.

У механізмах міграції злоякісних клітин в кровоносні, лімфатичні судини та прикріплення до ендотелію в органі-мішені велику роль також відводять протеолітичним ферментам та молекулам адгезії. У процесі циркуляції пухлинні клітини набувають захисного потенціалу, утворюючи емболи, оточені фібрином.

На шляху трансформованих клітин встають системи природної резистентності та імунного захисту. Існують 2 основних механізми боротьби з новоутворенням. Перший базується на фізичному знищенні злоякісних клітин клітинами організму-хазяїна, другий — на блокуванні життєво важливих процесів пухлинної клітини.

Перший шлях — розпізнавання та знищення злоякісних клітин за допомогою цитотоксичних Т-лімфоцитів, NК-клітин, а головне антигенпрезентуючих, зокрема, дендритних клітин. Ці процеси відбуваються при безпосередній участі пухлинасоційованих антигенів головних комплексів гістосумісності І–ІІ типу, багаточисленних молекул адгезії та інтегринів. Керують цими процесами наступні цитокіни: фактор некрозу пухлини, інтерферони, інтерлейкіни. У свою чергу, функція протипухлинного захисту знаходиться в прямій залежності від узгодженої дії гуморальних і клітинних систем, включаючи клітини крові, кісткового мозку, фібробласти, ендотеліальні клітини. Така взаємодія здійснюється медіаторами-цитокінами і контролюється на рівні центральної нервової системи (ЦНС). Порушення динамічної рівноваги у функціонуванні даних систем може призвести до суттєвого зниження ефективності протипухлинного захисту. Емоційні стреси, бактеріальні інфекції та багато інших факторів, що призводять до вторинного імунодефіциту, передують виявленню ЗН або їх прогресуванню.

Альтернативний механізм активного протипухлинного захисту полягає в створенні умов для блокування процесів інвазії, неоваскуляризації, міграції трансформованих клітин в судини і вихід їх в орган-мішень. Альтернативний механізм реалізується завдяки синтезу та секреції біологічно активних речовин — антагоністів факторів прогресії та метастазування. Важливу роль у цьому відіграють антипротеїнази, антиангіогенні фактори, антагоністи факторів росту та їх рецепторів, антиадгезивні молекули та антихемоаттрактанти.

Таким чином, переродження нормальної клітини в пухлинну і подальше протистояння організму ЗН залежить від узгодженого функціонування всіх гуморальних і клітинних систем організму, а також від збереження цілісності його внутрішнього середовища.

Головна роль в підтримці гомеостазу і формуванні стійкості організму до різноманітних впливів належить антиоксидантній системі, яка здійснює знешкодження та елімінацію вільно радикальних і перекисних сполук. Неспроможність антиоксидантного захисту є пусковим механізмом порушення синтезу білка, а також біохімічних, сигнальних та адгезивних порушень. Дані процеси можуть сприяти прискоренню росту та метастазуванню ЗН.

Дані про патогенетичні механізми розвитку ЗН, отримані останнім часом, стали основою для розвитку нового напрямку в лікуванні онкологічних хворих — таргетної терапії.

Тестові завдання для самоконтролю

1. Які основні статистичні показники використовуються в онкології?

А. Захворюваності та смертності

В. Захворюваності

С. Поширеності

D. Інтенсивні

E. Екстенсивні

2. Який статистичний показник використовується для аналізу епідеміологічної ситуації в регіоні (популяції)?

А. Захворюваність та смертність

В. Грубий показник захворюваності

С. Поширеність

D. Інтенсивні

E. Питома вага онкологічної захворюваності

3. Для нівелювання різниці у віковій структурі популяції використовується:

А. Показники захворюваності та смертності

В. Грубий показник захворюваності

С. Стандартизований показник захворюваності

D. Показник розповсюдженості захворювання

E. Стандартна похибка

4. Який статистичний показник є найбільш адекватним критерієм оцінки організації онкологічної допомоги хворим на ЗН?

А. Показник виживаності

В. Грубий показник захворюваності

С. Стандартизований показник захворюваності

D. Показник розповсюдженості захворювання

E. Стандартна похибка

5. Який статистичний показник використовується для визначення необхідного матеріально-технічного та кадрового забезпечення онкологічної служби?

А. Показники захворюваності та смертності

В. Грубий показник захворюваності

С. Стандартизований показник захворюваності

D. Показник розповсюдженості захворювання

E. Стандартна похибка

6. Які ЗН в 2008 р. займали перші п’ять місць у структурі захворюваності чоловічого населення України?

А. Легені, шкіри, шлунка, передміхурової залози, ободової та прямої кишки

В. Головного мозку, яєчка, шлунка, передміхурової залози, ободової та прямої кишки

С. Легені, шкіри, шлунка, передміхурової залози, нирки

D. Гемобластози, шлунка, прямої кишки, підшлункової залози, сечового міхура

E. Печінки, нирки, шкіри, сечового міхура, прямої кишки

7. Які ЗН у 2008 р. займали перші п’ять місць у структурі захворюваності жіночого населення України?

А. Щитоподібної залози, шкіри, тіла матки, ободової кишки, шийки матки

В. Легені, тіла матки, ободової кишки, шийки матки, яєчника

С. Шлунка, молочної залози, ободової кишки, шийки матки, щитоподібної залози

D. Тіла матки, ободової кишки, шийки матки, прямої кишки, шкіри

Е. Молочної залози, шкіри, тіла матки, ободової кишки, шийки матки

8. Які ЗН у 2008 р. займали перші п’ять місць у структурі захворюваності дитячого населення України?

А. Кровотворної та лімфоїдної тканини, головного мозку, нирки, кісток та суглобових хрящів та щитоподібної залози

В. Молочної залози, головного мозку, нирки, кісток та суглобових хрящів, щитоподібної залози

С. Шийки матки, головного мозку, нирки, кісток та суглобових хрящів, щитоподібної залози

D. Кровотворної та лімфоїдної тканини, шлунка, нирки, кісток та суглобових хрящів, підшлункової залози

E. Ободової та прямої кишки, головного мозку, нирки, шлунка, щитоподібної залози

9. З якими ЗН, за даними ВООЗ, асоціюється тютюнопаління?

А. Легені, стравоходу, сечового міхура

В. Легені, ободової кишки, трахеї

С. Губи, гортані, нирки

D. Губи, легені, молочної залози

E. Сечового міхура, легені, шкіри

10. Виникнення яких ЗН асоціюється із тривалою персистенцією герпесвірусів в організмі?

А. Лімфома Беркіта, назофарингеальний рак, рак яєчника

В. Рак легені, назофарингеальний рак, рак шийки матки

С. Саркома Капоші, рак губи, рак вульви

D. Лімфома Беркіта, назофарингеальний рак, рак шийки матки

E. Назофарингеальний рак, рак шийки матки, рак шлунка

11. Які ЗН переважають у дітей віком від 0 до 17 років?

А. Лейкемії та ЗН кісток

В. Лейкемії та ЗН головного мозку

С. ЗН головного мозку та нирки

D. ЗН головного мозку та щитоподібної залози

E. ЗН щитоподібної залози та нирки

12. Які ЗН переважають серед чоловічого населення віком 18–29 років?

А. Хвороба Ходжкіна та рак сечового міхура

В. Хвороба Ходжкіна та ЗН нирки

С. ЗН нирки та легені

D. ЗН легені та передміхурової залози

E. Хвороба Ходжкіна та ЗН яєчка

13. Які ЗН переважають серед жіночого населення віком 18–29 років?

А. ЗН тіла та шийки матки

В. Хвороба Ходжкіна та ЗН шийки матки

С. Хвороба Ходжкіна та ЗН прямої кишки

D. ЗН головного мозку та тіла матки

E. Хвороба Ходжкіна та ЗН тіла матки

14. Які ЗН переважають серед чоловічого населення віком 30–74 роки?

А. ЗН прямої та ободової кишки

В. ЗН головного мозку та хвороба Ходжкіна

С. ЗН шлунка та передміхурової залози

D. ЗН передміхурової залози та сечового міхура

E. ЗН легені та шлунка

15. Які ЗН переважають серед жіночого населення віком 30–74 роки?

А. ЗН тіла матки

В. ЗН шийки матки

С. ЗН молочної залози

D. ЗН яєчника

E. Хвороба Ходжкіна

Шаблон відповідей