Профілактика венозної тромбоемболії: мілвексіан

Застосування пероральних антикоагулянтів є основою профілактики та лікування при венозній та артеріальній тромбоемболії. Хоча пероральні антикоагулянти прямої дії замінили антагоністи вітаміну К за багатьма показаннями, кровотеча залишається основним побічним ефектом.

Інгібування фактора XI є перспективним напрямом розробки більш безпечних антикоагулянтів, оскільки він є важливим чинником зростання тромбу, але відіграє допоміжну роль у гемостазі. Таким чином, у пацієнтів з вродженим дефіцитом фактора XI відзначають нижчий ризик венозної тромбоемболії та ішемічного інсульту, ніж в осіб із нормальним рівнем фактора XI, проте у них рідко відмічають спонтанні кровотечі.

Розробка нових антикоагулянтів зазвичай починається з досліджень з підбору доз за участю пацієнтів, які перенесли планову артропластику колінного суглоба, оскільки ефективність може бути об’єктивно оцінена за допомогою ультразвукового дослідження вен для визначення частоти тромбозу глибоких вен після операції. У таких хворих передопераційне підшкірне введення антисмислового олігонуклеотиду, який знижує рівні фактора XI або післяопераційне інгібування фактора XI, із внутрішньовенним введенням абелацимабу, антитіла, спрямованого на фактор XI, перевершувало еноксапарин у профілактиці венозної тромбоемболії.

Мілвексіан — селективний інгібітор фактора XIa, який швидко всмоктується після перорального прийому та має період напіввиведення близько 12 год.

Мілвексіан: методика клінічного дослідження

У доказовому дослідженні ІІ фази (антитромботична терапія з інгібуванням фактора ХІа для оптимізації при гострих тромбоемболічних подіях у разі тотального ендопротезування колінного суглоба (Antithrombotic Treatment with Factor XIa Inhibition to Optimize Management of Acute Thromboembolic Events in Total Knee Replacement — AXIOMATIC-TKR)) порівнювали ефективність і безпеку мілвексіану та еноксапарину у пацієнтів при плановому протезуванні/артропластиці колінного суглоба. Для порівняння мілвексіану з еноксапарином застосовували рандомізований адаптивний підхід призначення та аналітики для паралельних груп. Дослідження було відкритим для призначення лікування мілвексіаном або еноксапарином, але пацієнти та лікарі не були поінформовані про режим дозування мілвексіану.

У дослідження увійшли дані 1242 пацієнтів віком від 50 років, яким планувалася однобічна тотальна артропластика колінного суглоба. Вони були розподілені в одну з 7 паралельних груп лікування, які включали 4 режими застосування мілвексіану 2 рази на добу (25 мг, 50 мг, 100 мг або 200 мг), 2 режими прийому мілвексіану 1 раз на добу (25 мг або 200 мг) та 1 режим використання еноксапарину 1 раз на добу (40 мг). Лікування мілвексіаном або еноксапарином проводилося протягом 10–14 днів після операції.

Первинною кінцевою точкою ефективності була венозна тромбоемболія, яка являла собою поєднання безсимптомного тромбозу глибоких вен (виявляється при обов’язковій односторонній венографії, виконаній через 10–14 днів після операції) та підтвердженої симптоматичної венозної тромбоемболії (симптоматичний тромбоз глибоких вен гомілки або симптоматична тромбоемболія легеневої артерії) або летальний наслідок з будь-якої причини. Основними вторинними кінцевими точками ефективності були проксимальний тромбоз глибоких вен (симптоматичний або безсимптомний), дистальний тромбоз глибоких вен (симптоматичний або безсимптомний), нефатальна тромбоемболія легеневої артерії та летальний наслідок.

Основною контрольною точкою безпеки була кровотеча будь-якого ступеня тяжкості, яка визначалася як сукупність великої кровотечі, клінічно значущої несуттєвої кровотечі та мінімальної кровотечі.

Результати дослідження

Встановлено, що мілвексіан є ефективним антитромботичним лікарським засобом. Він значною мірою знижував частоту венозної тромбоемболії після планового ендопротезування колінного суглоба залежно від дози при прийомі як 2 рази на добу, так і 1 раз на добу. Окрім того, частота венозної тромбоемболії була значно нижчою при застосуванні мілвексіану в дозі 100 мг або більше, ніж при прийомі еноксапарину. Хоча частота будь-якої кровотечі становила 4% як для мілвексіану, так і для еноксапарину, кількість випадків виникнення комбінованої та клінічно значущої кровотечі була незначною за загальних добових доз мілвексіану в діапазоні 25–400 мг. Отже, післяопераційне інгібування фактора XIa за допомогою мілвексіану було ефективним для запобігання венозній тромбоемболії та було пов’язане з низьким ризиком клінічно значущої кровотечі.

На тлі терапії мілвексіаном відзначалося дозозалежне збільшення активованого часткового тромбопластинового часу. У той же час не було встановлено кореляції між подовженням активованого часткового тромбопластинового часу і підвищенням схильності до кровотечі.

Нижча частота венозної тромбоемболії і тенденція до меншого тромбозу при більш високих дозах мілвексіану, ніж при застосуванні еноксапарину, підкреслюють роль фактора XI у патогенезі венозного тромбозу після операції. Післяопераційне інгібування фактора XIa за допомогою мілвексіана забезпечує ефективну тромбопрофілактику з метою запобігання венозній тромбоемболії. Однак потрібні додаткові дослідження, щоб визначити ефективність мілвексіану для профілактики артеріального тромбозу.

За матеріалами www.nejm.org