Подвійний удар: нова схема лікування естроген-чутливого раку молочної залози

У журналі «Proceedings of the National Academy of Sciences» опублікована інформація про набір молекул, розроблений науковцями інституту Scripps Research у Флориді. Ці сполуки по-новому впливають на чутливі до естрогену клітини раку молочної залози. Така тактика є потенційно більш ефективною для лікування пацієнтів з резистентною патологією.

Автор дослідження Кендалл Неттлз (Kendall Nettles), доцент кафедри інтегративної структурної та обчислювальної біології (Integrative Structural and Computational Biology), коментує: «Гормональна терапія раку молочної залози — одна з найбільш успішних стратегій застосування препаратів, що діють на молекулярному рівні. Але значна частина пацієнтів не реагує на ці методи лікування».

Такі препарати, як тамоксифен, фулвестрант чи анастрозол, часто призначають при раку молочної залози, чутливому до естрогену. Але з часом у деяких видів раку молочної залози може розвинутися резистентність через запальні процеси, виявлені групою К. Неттлза в 2017 р., а також через експресію генів стійкості, включаючи EGFR.

Механізм дії сполук, розроблених К. Неттлзом, полягає в тому, що вони втручаються у здатність естрогену активувати свій клітинний рецептор традиційним способом. Другий інгібуючий механізм відрізняє молекули від стандартної гормональної терапії тамоксифеном. За словами К. Неттлза, тести на клітинних культурах показали високу ефективність за наявності механізмів медикаментозної стійкості.

Естроген та рак

У 7 з 10 випадків клітини раку молочної залози чутливі до естрогену. Гормон зумовлює зростання ракових клітин, активуючи рецептори на поверхні клітини. При взаємодії з гормоном рецептори посилають хімічні сигнали в ядро ​​клітини, які приводять в дію ключові гени росту і проліферації.

Тому принципи лікування естроген-чутливих видів раку зводяться або до пригнічення синтезу естрогену, або до порушення його здатності зв’язувати ці рецептори. Якщо клітина не може отримати сигнал, естроген не буде діяти на ріст пухлини. Однак відключення всієї активності естрогену викликає побічні ефекти, пов’язані з менопаузою, включаючи остеопороз та припливи.

Залежно від віку пацієнтки з раком молочної залози і від факту настання у неї менопаузи лікарі призначають або групу препаратів, званих селективними модуляторами рецепторів естрогену (SERM), зокрема тамоксифен, або ті, які називаються селективними модуляторами рецепторів естрогену (SERD), такі як фулвестрант. На молекулярному, структурному рівні ці речовини взаємодіють з рецептором, з яким зв’язується естроген, і використовують один, ретельно позиційований бічний ланцюг, щоб блокувати активність рецептора, який відповідає за ріст ракових клітин.

Структурні дослідження

Працюючи з колегами зі Scripps Research та Університету Іллінойсу (University of Illinois) в Урбана-Шампейн, К. Неттлз розробив набір молекул, які перешкоджають зв’язуванню естрогену за рахунок порушення структури місця зв’язування рецептора і зв’язування з двома різними бічними ланцюгами молекул.

Результати їхніх досліджень продемонстрували, що сполуки діють або як пригнічуючі регулятори рецепторів естрогену, або, за аналогією з тамоксифеном, як селективні модулятори рецепторів естрогену. Їх два різних бічних ланцюги можна змінювати різними способами, щоб модулювати ефективність і керувати побічними ефектами.

Хімік Джон Катценелленбоген (John Katzenellenbogen) синтезував молекули в Іллінойсі, у той час як у Флориді, в Scripps Research, Тіна Ізард (Tina Izard) займалася дослідженням рентгенівської кристалографії, у якому було виявлено структури молекул, а Пет Гріффін (Pat Griffin) очолював мас-спектрометричні дослідження водню та дейтерію, які дозволили вивчити дію сполук на рецептори естрогену. Результати цих досліджень показали, що сполуки дестабілізують або змінюють форму рецептора, що дозволяє використовувати інший метод прямого зв’язування.

Згідно з результатами одного з досліджень, у ⅓ жінок з раком молочної залози на ранній стадії, які отримували тамоксифен, резистентність до цього препарату розвивалася протягом 2–5 років.

Наступні етапи досліджень включають тестування молекул на мишачих моделях раку молочної залози та їх модифікацію для посилення медикаментозних властивостей, наприклад, знаходження в кровотоці протягом відповідного періоду часу. Більшість досліджуваних молекул у кінцевому підсумку не стануть застосовуваними в практиці препаратами, але К. Неттлз з оптимізмом дивиться на подальший розвиток цього напрямку в лікуванні раку.

Автор висловлює надію, що ці розробки можуть стати новим напрямком у лікуванні резистентного до стандартної терапії раку молочної залози. Завдяки новому механізму дії клінічний ефект від застосування розроблених молекул може бути еквівалентним ефекту від комбінації схем лікування, що існували раніше.

За матеріалами www.news-medical.net/news