Новий підхід до CAR-Т-клітинної терапії при В-клітинних злоякісних новоутвореннях

Дослідники з Онкологічного центру Сейдмана при університетських лікарнях (University Hospitals Seidman Cancer Center) та Університету Кейс Вестерн Резерв (Case Western Reserve) розробили новий підхід до Т-клітинної терапії химерним антигенним рецептором (chimeric antigen receptor — CAR) для лікування пацієнтів з В-клітинним раком, який втричі збільшує кількість цільових антигенів на ракових клітинах. Це «резервний» підхід, який спрямований на зниження ймовірності ухилення антигену, яка на даний час відзначається при CAR-T-клітинній терапії, спрямованій винятково на CD19-рецептор.

Решмі Парамешваран (Reshmi Parameswaran), старший автор статті в журналі «Nature Communications», зазначила, що ракові клітини втрачають антиген CD19 і раптово стають CD19-негативними і, отже, не реагують на CD19 CAR-T-клітинну терапію. Таким чином, існує потреба у визначенні альтернативних стратегій таргетування та створення нових модифікацій CAR.

Розроблено новий CAR-T-клітинний препарат: фактор активації В-клітин (B-cell activating factor — BAFF) специфічно зв’язується з кожним із трьох рецепторів замість одного — BAFF-R, BCMA і TACI. Принаймні 2 з 3 рецепторів виявляють майже в усіх В-клітинних пухлинах, а деякі види раку експресують усі 3. Експериментальні результати, опубліковані в журналі «Nature Communications», показують, що BAFF CAR-T ефективний щодо багатьох В-клітинних пухлин. Встановлено стійку цитотоксичність in vitro та in vivo, що виявляється Т-клітинами BAFF CAR щодо мантійноклітинної лімфоми, множинної мієломи та гострого лімфобластного лейкозу з ксенотрансплантатом у мишей.

Дослідники висловили припущення, що BAFF CAR-T буде активним щодо пухлинних клітин, які не експресують CD19, але експресують рецептори BAFF, наприклад, при множинній мієломі.

Найближчим часом дослідники планують подати заявку на отримання нового дослідницького препарату (Investigational New Drug — IND) до Управління з контролю за харчовими продуктами та лікарськими засобами США (Food and Drug Administration — FDA). Надалі планується клінічне дослідження терапії BAFF CAR-T у пацієнтів з неходжкінською лімфомою.

Оскільки новий BAFF CAR-T-препарат заснований на білку-ліганді, а не просто на окремому фрагменті антитіла, він може впливати на всі BAFF-рецептори на раковій клітині.

BAFF CAR-T має й інші очевидні переваги. На відміну від препаратів CAR-T, тропних до CD19, які експресуються як ранніми, так і зрілими В-клітинами, BAFF CAR-T не зачіпає ранні В-клітини, оскільки вони не експресують рецептори BAFF.

Побічні ефекти Т-клітинної терапії CD19 CAR включають важку В-клітинну аплазію через пан-В-клітинну експресію маркера CD19. На відміну від Т-клітин CD19 CAR, BAFF CAR-Т-клітини, селективні до рецепторів BAFF, призводять до розвитку менш важкої В-клітинної аплазії, оскільки рецептори BAFF не експресуються В-клітинами на ранній стадії.

Р. Парамешваран повідомила, що на даний час виробництво CAR-T переважно досягається за допомогою вірусної трансдукції трансгенів у первинні Т-клітини людини. Однак з першого застосування генної терапії, опосередкованої транспозонами, минуло близько 10 років. За цей час було проведено кілька десятків клінічних досліджень, у яких встановлено, що система на основі транспозонів є безпечною та стабільною альтернативою перенесення генів із порівнянною або вищою ефективністю щодо вірусної трансдукції.

Робота з клонування Т-клітин BAFF CAR проводиться в лабораторії клітинної терапії, керованої спільно Центром імунотерапії Уеслі (Wesley Center for Immunotherapy) та Національним центром регенеративної медицини (National Center for Regenerative Medicine) в Університеті Кейс Вестерн Резерв.

За матеріалами www.news-medical.net