Нові підходи до лікування раку з мутацією p53 

Більше 50% епізодів раку у людини пов’язані з мутацією р53 — пухлинного білка-супресора. Сьогодні кілька препаратів, які потенційно можуть відновити мутований р53 до рівня нормальної активності з інгібування ракових клітин, знаходяться на стадії клінічних досліджень.

Однак ще багато чого належить дізнатися про різні мутації, які призводять до втрати функції білка, а також ті, які викликають передбачуване злоякісне «посилення функції», наприклад, прискорення зростання і поширення злоякісних пухлин (метастазування).

У декількох дослідженнях встановлена позитивна кореляція між мутаціями р53 й анеуплоїдією — аномальною кількістю хромосом, яка також може зумовлювати онкогенез (злоякісний ріст). Однак доcі невідомо, яку роль відіграє анеуплоїдія в посиленні функції мутованого p53.

Дослідники з Медичного центру Університету Вандербільта (Vanderbilt University Medical Center — VUMC) встановили, що анеуплоїдія стимулює фенотипи підвищення функції в клітинах, що експресують мутований p53. Звіт про це дослідження опублікований у журналі «Nature Communications».

Автор статті Дженніфер Піетенпол (Jennifer Pietenpol), директор Онкологічного центру Вандербільта-Інграма (Vanderbilt-Ingram Cancer Center) і виконавчий віцепрезидент з досліджень VUMC, зазначає, що концепція посилення функції мутованого p53 була запропонована більше 30 років тому. З того часу в багатьох публікаціях повідомлялося про контекстно залежні та суперечливі докази онкогенних фенотипів, які виникають у результаті надекспресії мутованого білка p53. У результаті нового дослідження встановлено, що виникнення анеуплоїдії може генерувати безліч раніше визначених мутованих фенотипів p53. Це явище пояснює механізм онкогенезу в цілому, з урахуванням широкого спектра та епігенетично залежної природи фенотипів, характеристики яких раніше приписувалися мутованим білкам p53.

У дослідженні використовувалася технологія редагування генів CRISPR-Cas9 для розробки двох генетично ідентичних моделей ліній епітеліальних клітин, що містять мутації p53.

In vitro встановлено, що фенотипи підвищення функції спостерігаються тільки у клітинних лініях, які демонструють підвищену анеуплоїдію. Збільшення функції не залежало від експресії мутованих білків р53. Також показано, що у пацієнтів з пухлинами з високим вмістом анеуплоїдів відзначали несприятливий прогноз, незалежно від мутації p53.

Дослідники дійшли висновку, що під час вивчення механізмів посилення функції мутантного p53 необхідно враховувати роль хромосомних змін.

За матеріалами www.medicalxpress.com/news