Лорлатиніб: лікування ALK-позитивної гліоми в дитячому віці

Досягнення в галузі молекулярної діагностики привели до ідентифікації нового класу дитячих гліом — дитячі півкульні гліоми. Ці гліоми виникають у півкулях головного мозку і часто гістологічно підтверджуються як злоякісні (ступінь III або IV ВООЗ). Вони характеризуються реаранжуванням рецепторної тирозинкінази в ALK, ROS1, NTRK1/2/3 і MET і краще піддаються терапії, з більш високою виживаністю, в порівнянні з іншими педіатричними гліомами високого ступеня злоякісності.

Незважаючи на кращі показники виживаності, лікування дитячих півкульних гліом залишається складним завданням. З огляду на те що ці гліоми виявляються як дуже великі судинні пухлини в розвиненому головному мозку, поєднання нейрохірургії, хіміотерапії та опромінення найчастіше призводить до нейрокогнітивних затримок, нейроендокринної недостатності та скорочення тривалості життя.

Описано клінічний випадок лікування 3-річного хлопчика з півкульною гліомою. До початку терапії лорлатинібом було зроблено 2 спроби радикального хірургічного лікування та проведення неад’ювантної хіміотерапії. Однак ці спроби супроводжувалися технічними складнощами і множинними ускладненнями.

У ході нейропатологічної оцінки було встановлено тип онкопатології — астроцитарна пухлина високого ступеня злоякісності, дифузно імунореактивна щодо ALK. Профілювання метилювання підтвердило пухлину дитячого класу півкульної гліоми, а секвенування РНК виявило злиття SPECC1L-ALK.

З огляду на клінічний статус пацієнта і злиття ALK лорлатиніб було обрано в якості основного препарату на основі перспективних даних щодо клінічної внутрішньочерепної відповіді у дорослих з недрібноклітинним раком легені. Лорлатиніб вводили через назогастральний зонд у дозі 95 мг на 1 м² площі поверхні тіла 1 раз на добу (доза, розрахована на основі дози, що вводиться в когорті педіатричної резистентної нейробластоми).

У пацієнта відзначалася позитивна динаміка та його неврологічна функція неухильно відновлювалася у міру зменшення пухлини. Найпомітнішим побічним ефектом було збільшення маси тіла, яке тривало, незважаючи на зниження дози лорлатинібу на 20%. Після 8 міс лікування магнітно-резонансна томографія (МРТ) показала, що пухлина була заміщена кістозними структурами, і залишилася тільки невелика її частина. Проведена експлоративна операція з очищення залишкової порожнини. Були проаналізовані зразки крові, спинномозкової рідини та пухлинної тканини. Виконана повна резекція пухлинної тканини, й аналізи показали, що лорлатиніб знаходиться в пухлинних клітинах у концентраціях, аналогічних таким, що виявлені в плазмі крові. Порівняння гістологічних даних до та після лікування лорлатинібом показало помітне зниження проліферативного індексу пухлини, що узгоджується з клінічною відповіддю, викликаною препаратом. Повторне секвенування РНК виявило злиття SPECC1L-ALK, хоча і з низькою частотою алелей.

Терапію було припинено, коли пухлина не була виявлена на післяопераційній МРТ. Однак через 6 міс у пацієнта розвинувся лицьовий параліч, і нові метастатичні ураження були виявлені в VII черепному нерві, в третьому шлуночку і хребті. Лікування лорлатинібом було відновлено в дозі 95 мг/1 м² площі поверхні тіла, що вводиться перорально 1 раз на добу, і повторно у пацієнта було досягнуто швидку клінічну відповідь. Параліч минув протягом тижня після відновлення лікування, а контрольна МРТ через 1 міс показала майже повну відповідь на лікування у всіх вогнищах ураження.

На даний час пацієнт продовжує отримувати терапію лорлатинібом і відвідувати дошкільний заклад без будь-яких помітних неврологічних порушень або ускладнень після операції. Побічні реакції обмежувалися збільшенням маси тіла (ступінь 2 відповідно до критеріїв загальної термінології для небажаних явищ Національного інституту раку (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events — CTCAE), версія 5, і гіперхолестеринемією (ступінь 1 CTCAE). З огляду на молодий вік пацієнта і недавній рецидив, планується продовжувати терапію без будь-яких серйозних побічних ефектів до того часу, поки хвороба залишається контрольованою.

Інгібітори ALK, біохімічно розроблені для проникнення в центральну нервову систему, такі як лорлатиніб, можуть впливати на первинні пухлини центральної нервової системи, які містять цільові маркери ураження. Тому лікування гліоми з ALK-злиттям є перспективним напрямком для клінічних досліджень лорлатинібу.

За матеріалами www.nejm.org