Колхікум-Дисперт — перевірений часом, багатогранний та ефективний фармакотерапевтичний засіб при лікуванні різних захворювань

 

Колхіцин, діюча речовина препарату Колхікум-Дисперт компанії Фармаселект Інтернешнл Бетелігангз ГмбХ (Pharmaselect Inernational Beteiligungs GmbH) — це сильний рослинний алкалоїд, який отримують із насіння пізноцвіту осіннього — Colchicum autumnale.

Колхіцин широко використовується у складі комплексного лікування подагри та подагричного артриту, хвороби Бехчета, сімейної середземноморської лихоманки, ішемічної хвороби серця, включаючи гострий коронарний синдром та гострий інфаркт міокарду, перикардиту, коронавірусної хвороби 2019 р. та інших запальних захворювань (Montealegre–Gómez G. et al., 2020; Dzieciatkowski T., Filipiak K.J., 2021).

Механізми дії колхіцину

Для колхіцину характерною є наявність декількох механізмів дії, серед яких чи не найголовнішим є дозозалежний вплив на мікротрубочки різних клітин імунної системи.

Мікротрубочки входять до складу всіх клітин людського організму, включаючи клітини імунної системи.

Мікротрубочки беруть участь у багатьох внутрішньоклітинних процесах, таких як:

• збереження форми клітин;
• внутрішньоклітинний транспорт різних речовин;
• секреція клітинами цитокінів та хемокінів — специфічних білків, які беруть участь у багатьох процесах в організмі людини, включаючи запалення;
• міграція клітин;
• регуляція іонних каналів клітин;
• поділ клітин.

Зазначені процеси відбуваються в усіх клітинах організму, включаючи клітини імунної системи, на які впливає колхіцин (Montealegre-Gómez G. et al., 2020).

В низькій концентрації колхіцин пригнічує полімеризацію мікротрубочок. У вищих концентраціях колхіцин стимулює деполімеризацію мікротрубочок (Viktorov A.V., Yurkiv V.A., 2011).

Колхіцин блокує поділ клітин під час мітозу (Mizel S.B., Wilson L., 1972).

Окрім впливу на мікротрубочки цитоскелету клітин імунної системи, колхіцин має протизапальні та імуномодулюючі властивості.

Колхіцин перешкоджає взаємодії та адгезії (злипанню) нейтрофілів —найрозповсюдженіших клітин білої крові із клітинами ендотелію (внутрішньої оболонки) судин.

Колхіцин знижує міграцію нейтрофілів до різних тканин людського організму (Mizel S.B., Wilson L., 1972).

Колхіцин пригнічує активацію та вивільнення специфічних прозапальних цитокінів — інтерлейкіну 1 (IL–1), інтерлейкіну 8 (IL–8) та супероксиду із нейтрофілів (Takenouchi T. et al., 2008).

Завдяки вищезазначеним механізмам колхіцин може звести до мінімуму пошкодження клітин та тканин (Montealegre-Gómez G. et al., 2020).

Застосування колхіцину у клінічній практиці

Подагра та подагричний артрит

З давніх-давен подагра була відома людині. Під час археологічних розкопок в Єгипті у мумії людини, яку поховали у 27-му сторіччі до нашої ери, були виявлені кристали урату натрію в ділянці великого пальця стопи.

Протягом багатьох століть згадки про подагру з’являлися у різних культурах. Такі славетні давньогрецькі та римські лікарі, як Гіппократ, Цельс та Гален, описували клінічну картину подагри і шукали методи її діагностики та лікування.

У часи Середньовіччя та доби Модерну подагру називали «хворобою королів», «панською хворобою» та навіть вважали ознакою геніальності. На подагру хворіли дуже багато відомих людей, які залишили слід у світовій історії: Олександр Македонський, Леонардо да Вінчі, Мікеланджело, Галілео Галілей, Ісаак Ньютон, Чарльз Дарвін, Альберт Ейнштейн та багато інших визначних постатей.

Оскільки сечова кислота за хімічною структурою подібна до кофеїну і її дія є кофеїноподібною, вона може стимулювати розумову діяльність. У людей із визначними розумовими здібностями відзначається підвищений рівень сечової кислоти, навіть якщо вони не хворіють на подагру. Є багато припущень щодо цього, але точного механізму зазначеного явища світова наука досі пояснити не може.

Термін подагра (гр. ποδάγρα — походить від комбінації давньогрецьких слів ποδός — нога та ἄγρα — ловля, полювання або, якщо дослівно, нога в капкані) був запропонований у ХІІІ сторіччі нашої ери Вільгардуеном та досить точно віддзеркалює емоційну складову нападу гострого пекучого болю у поєднанні із уявленням про його найчастішу типову локалізацію в плеснофаланговому суглобі великого пальця стопи.

У 1679 р. нідерландський вчений Антоні ван Левенгук вперше описав мікроскопічну будову кристалів сечової кислоти.

У 1848 р. англійський фізіолог Альфред Барінг Гаррод за допомогою лляної нитки, зануреної у кров пацієнта із подагрою, відкрив та описав факт підвищення вмісту сечової кислоти в крові при цьому захворюванні.

У 1899 р. Макс Фройдвайлер ідентифікував кристали солей сечової кислоти — урати у синовіальній рідині суглоба під час нападу подагричного артриту.

У 1961 р. американські вчені Даніель МакКарті та Джозеф Холландер визначили роль кристалів уратів у виникненні та розвитку подагричного запалення.

На даний час подагра — це інвалідизуюче захворювання, поширеність якого серед європейської популяції становить 0,9–2,5% (Bardin T. et al., 2016).

Подагра виникає при гіперурикемії (підвищенні рівня сечової кислоти у крові) >420 мкмоль/л (7 мг/дл) у чоловіків та >360 мкмоль/л (6 мг/дл) у жінок, що зумовлює відкладення кристалів моноурату натрія у різних тканинах та органах.

Факторами ризику розвитку гіперурикемії та подагри є:

• аліментарні— вживання м’яса (особливо червоних сортів), м’ясних субпродуктів (печінки, мозку), жирів (сала, кулінарних жирів), риби (оселедця, сардин, червоної риби та інших жирних сортів); наваристих бульйонів (м’ясних та грибних), бобових культур, шпинату, щавелю, фруктів та десертів (інжиру, шоколаду, безе, тортів та інших кремових десертів), алкогольних напоїв (особливо пива, віскі), какао, кави та солодких газованих напоїв, тоніків;
• генетичні, що зумовлюють високу природну концентрацію сечової кислоти у крові;
• метаболічні— наявність у хворого різних порушень метаболізму, наприклад, метаболічного синдрому;
• наявність у пацієнта супутніх захворювань серця та нирок.

На сьогодні патогенез подагричного запалення є дуже добре вивченим. Кристали солей сечової кислоти стимулюють запуск фагоцитозу клітинами синовіальної оболонки, які руйнуються або змінюють свою метаболічну активність та викидають велику кількість прозапальних цитокінів: інтерлейкін-1 (ІЛ-1), інтерлейкін-6 (ІЛ-6), інтерлейкінؘ-8 (ІЛ-8), фактор некрозу пухлини-альфа (ФНП-α)), які, в свою чергу, стимулюють хемотаксис нейтрофілів, фагоцитоз нейтрофілами кристалів солей сечової кислоти та їхню руйнацію. Відбуваються виділення різних біологічно активних речовин: вільних радикалів, протеолітичних ферментів лізосом, простагландинів, лейкотрієнів та активація комплементу, внаслідок чого розвивається запалення.

Отже, хемотаксис нейтрофілів є ключовою ланкою в патогенезі запалення при подагрі.

Водночас є сучасна парадигма розвитку гострого запалення при подагрі, де ключова роль належить формуванню інфламасоми, на якій дозрівають прозапальні цитокіни.

Інфламасома – це багатобілковий олігомерний комплекс, що відповідає за активацію запальної відповіді. У нормі вона не існує в клітині, а «збирається» з внутрішньоклітинних компонентів під дією різних тригерів. Це можуть бути кристали моноурату натрію (при подагрі), продукти життєдіяльності мікроорганізмів або їхні частини, гіпоксія, розлади дихання, мертві клітини. Власне, на інфламасомі відбувається дозрівання або перехід неактивних форм інтерлейкінів (про-ІЛ-1β, про-ІЛ-18) в активні (ІЛ-1β, ІЛ-18).

Для класичного нападу подагричного артриту характерні:

• раптовий початок суглобового нападу, переважно вночі чи рано вранці;
• біль в ураженому суглобі має високоінтенсивний характер — симптом «безсонної ночі»;
• мінімальне торкання до шкіри та м’яких тканин навколо ураженого суглоба викликає нестерпний біль;
• швидке збільшення вираженості місцевих симптомів запалення (болю, набряку м’яких тканин навколо суглоба, гіперемії шкіри над суглобом, порушення функції ураженого суглоба), які сягають максимуму через декілька годин;
• набряк м’яких тканин навколо суглоба та гіперемія шкіри над ним можуть бути такими вираженими, що навіть нагадують флегмону;
• повний спонтанний зворотний розвиток симптомів через 3–7–10 днів (Дзяк Г.В та співавт., 2020).

Колхіцин, нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) та глюкокортикостероїди (ГКС) є засобами для:

• контролю запалення та болю, наявність яких відзначається при гострому нападі подагричного артриту;
• профілактики гострого нападу подагри (Schlesinger N. et al., 2023).

У рекомендаціях Європейського альянсу ревматологічних асоціацій (European Alliance of Associations for Rheumatology — EULAR) 2016 р. з лікування подагри зазначається, що рекомендованими препаратами першого вибору для усунення нападу гострого подагричного артриту є:

• колхіцин, який слід приймати всередину протягом 12 год від початку гострого нападу, в ударній дозі 1 мг із прийомом наступної дози 0,5 мг через 1 год та/або
• НПЗП одночасно з інгібіторами протонної помпи (ІПП), якщо така комбінація є необхідною;
• ГКС у формі для прийому всередину в дозі, яка є еквівалентною 30–35 мг/добу преднізолону, протягом 3–5 днів; або у формі розчину для ін’єкцій для внутрішньосуглобового введення, що виконують після забору синовіальної рідини із порожнини суглоба.

Також в рекомендаціях EULAR 2016 р. з лікування подагри зазначається, що колхіцин слід застосовувати якомога раніше — протягом до 12 год після появи симптомів захворювання (Richette P. et al., 2016).

У проведеному в 2010 р. клінічному дослідженні AGREE, до якого включили 184 пацієнти з гострими нападами, доведено, що самостійний прийом пацієнтом низької дози колхіцину (1,8 мг) протягом до 12 год з моменту початку нападу подагричного артриту має таку ж саму ефективність, як і прийом високої дози (4,8 мг) колхіцину, але при цьому безпеку у разі прийому низької дози колхіцину можна порівняти з безпекою при застосуванні плацебо (Terkeltaub R.A. et al., 2010).

Окрім лікування гострих нападів подагричного артриту, велике значення має їх профілактика. За результатами опорних клінічних досліджень встановлено, що профілактика загострень подагричного артриту за допомогою низьких доз колхіцину (0,6 мг/добу) протягом 6 міс є ефективнішою, ніж профілактика гострих нападів протягом 8 тиж, без збільшення числа небажаних явищ (Wortmann R.L. et al., 2010).

Враховуючи зазначені вище факти щодо ефективності та безпеки низьких доз колхіцину для усунення нападів подагри і подагричного артриту та профілактики їх повторного виникнення, слід зазначити, що на фармацевтичному ринку України представлений препарат Колхікум-Дисперт, таблетки, № 20 або № 25 — єдиний офіційно зареєстрований колхіцин у дозі 0,5 мг європейського виробника Pharmaselect Inernational Beteiligungs GmbH, Австрія, який можуть успішно застосовувати пацієнти з подагрою для профілактики та усунення перших та повторних гострих нападів цього захворювання.

Хвороба Бехчета

Хвороба Бехчета — це хронічне, рецидивуюче, запальне захворювання невідомої етіології, для якого є характерною наявність рецидивуючих афтозних виразок ротової порожнини, статевих органів, увеїтів та уражень шкіри (Fort G.G., 2022).

Ефективність колхіцину при лікуванні хвороби Бехчета оцінювали в проведеному іранськими вченими клінічному дослідженні.

В дослідження включили 169 пацієнтів із хворобою Бехчета, які були розподілені для прийому колхіцину в дозі 1 мг/добу або плацебо протягом 4 міс. Через 4 міс пацієнти були переведені на інший засіб (з колхіцину — на плацебо, а з плацебо — на колхіцин), який пацієнти приймали ще 4 міс.

У разі прийому колхіцину реєструвалося значне зменшення наступних проявів хвороби Бехчета: афтозу ротової порожнини, афтозу статевих органів, псевдоальвеоліту та вузлуватої еритеми. У разі застосування плацебо такого покращення не відзначалося.

Різниця між результатами лікування колхіцином у чоловіків та жінок не була статистично значущою.

У дослідженні було показано, що при лікуванні колхіцином відзначали статистично значуще зменшення активності хвороби Бехчета.

Дослідники заключили, що колхіцин є ефективним лікарським засобом для лікування проявів хвороби Бехчета з боку шкіри, слизових оболонок та суглобів (Davatchi F. et al., 2014).

Сімейна середземноморська лихоманка

Сімейна середземноморська лихоманка (ССЛ) — це рідкісне спадкове генетичне захворювання, що спричинене мутацією гена, який локалізується на короткому плечі (p) 16–ї хромосоми, та кодує пірин.

Розрізняють 2 типи ССЛ:

• 1–го типу, для якого є характерними рецидивуючі нетривалі епізоди запалення або серозити (запалення серозних оболонок, наприклад плеври);
• 2–го типу, для якого амілоїдоз є першим клінічним проявом (PeckA., 2022).

Колхіцин розглядають як лікарський засіб першого вибору для лікування ССЛ.

Терапевтичну ефективність колхіцину оцінювали в клінічному дослідженні, до якого включили 11 пацієнтів із cімейною середземноморською лихоманкою (ССЛ).

У цьому дослідженні була продемонстрована висока ефективність колхіцину щодо зменшення кількості нападів ССЛ порівняно із плацебо (Dinarello C.A. et al., 1974).

У деяких пацієнтів зі ССЛ спостерігається несприйнятливість до колхіцину у формі для перорального прийому.

У проведеному ізраїльськими вченими клінічному дослідженні оцінювали безпеку та ефективність тривалого внутрішньовенного введення колхіцину пацієнтам зі ССЛ, які були несприйнятливими до пероральних форм цього лікарського засобу.

В дослідження включили 15 пацієнтів із частими нападами ССЛ, незважаючи на прийом максимальної переносимої пацієнтом пероральної дози колхіцину (2–3 мг/добу). Враховуючи цей факт, пацієнтам вводили внутрішньовенно 1 мг колхіцину 1 раз на тиждень протягом щонайменше 12 міс.

Ефективність лікування колхіцином оцінювали, виходячи зі зміни частоти, тривалості та тяжкості нападів ССЛ, а безпеку застосування — з частоти небажаних явищ.

Середня тривалість періоду, протягом якого періодично виконували внутрішньовенні введення колхіцину, становила 5,16 ± 2,85 року. При цьому у пацієнтів відзначали зменшення середньомісячних показників нападів болю в животі та загальних нападів ССЛ.

Частота небажаних явищ була низькою. Зареєстровані небажані явища були переважно з боку травного тракту. Повідомлень щодо серйозних небажаних явищ не надходило.

Лікування колхіцином при внутрішньовенному введенні пацієнтам, які є несприйнятливими до колхіцину в формі для перорального прийому, є ефективним та безпечним.

Загалом, застосування колхіцину в лікарських формах для перорального прийому або внутрішньовенного введення є ефективним та безпечним у пацієнтів із ССЛ (Grossman C. et al., 2019).

Ішемічна хвороба серця

Інтерес до колхіцину як лікарського засобу для лікування хронічної ішемічної хвороби серця (ІХС) зумовлений його протизапальними та антиатеросклеротичними ефектами.

Лікування колхіцином у дозі 0,5 мг/добу протягом 1 міс призводило до зниження концентрації маркерів запалення в крові у пацієнтів із хронічною ІХС (Fiolet A.T.L. et al., 2020).

Окрім цього, застосування низьких доз колхіцину у пацієнтів з наявністю ІХС в анамнезі може знижувати частоту виникнення більшості серйозних серцево-судинних ускладнень (Nidorf S.M. et al., 2013; Deftereos S. et al., 2013).

Гострий коронарний синдром

Вживання колхіцину в низькій дозі пацієнтами з гострим коронарним синдромом (ГКС) призводило до стабілізації атеросклеротичної бляшки в коронарних судинах серця (Vaidya K. et al., 2018).

У клінічному дослідженні, до якого було включено 40 пацієнтів із ГКС та 10 пацієнтів зі стабільною ІХС, оцінювали вплив прийому колхіцину на імунний профіль пацієнтів. Пацієнти були розподілені для отримання колхіцину у лікарській формі для перорального прийому у дозі 1 мг з наступним прийомом 0,5 мг через 1 год або його не отримання за 6–24 год до проведення катетеризації серця.

Дослідники заключили, що у пацієнтів з ГКС, які приймали колхіцин, реєстрували швидке та значне зниження продукції прозапальних цитокінів у серці, таких як ІЛ–1β, ІЛ–6 та ІЛ–18.

Отримані результати цього дослідження свідчать про потенційну лікувальну роль колхіцину для зменшення запалення, що спостерігається при атеросклерозі коронарних судин — безпосередньої причини ГКС. (Martínez G.J. et al., 2015).

Гострий інфаркт міокарда

Запальна реакція часто виникає після гострого інфаркту міокарда. Вона здатна погіршити ушкодження міокарда, викликані ішемією та реперфузією, що призводить до збільшення площі інфаркту міокарда та погіршення прогнозу його перебігу.

Таким чином, запалення при інфаркті міокарда може бути перспективною мішенню, а колхіцин — додатковим лікарським засобом в складі комплексного лікування цієї важкої патології, оскільки колхіцин, як зазначено вище, має протизапальні та антиатеросклеротичні властивості.

В 2019 р. були опубліковані результати міжнародного клінічного дослідження Colchicine Cardiovascular Outcomes Trial (COLCOT), в якому брали участь 4745 пацієнтів, які були включені до дослідження протягом 30 діб після перенесеного гострого інфаркту міокарда.

Пацієнти були розподілені в групу прийому низької дози колхіцину (0,5 мг на добу) або групу прийому плацебо.

Первинною кінцевою точкою (метою) дослідження COLCOT, був поєднаний показник, що складався з показників серцево-судинної смерті, зупинки серця з успішною реанімацією, гострого інфаркту міокарда, інсульту або госпіталізації з приводу стенокардії, наявність якої потребує проведення втручання для забезпечення прохідності коронарних артерій.

Дослідники заключили, що в групі прийому низької дози колхіцину реєструвався достовірно менший відсоток пацієнтів з ішемічними серцево-судинними подіями, ніж в групі прийому плацебо (Tardif J.C. et al., 2019).

Перикардит

До метааналізу, який виконали італійські дослідники, було включено 5 клінічних досліджень.

Загальна чисельність пацієнтів із перикардитом, які були включені до зазначених 5 клінічних досліджень становила 795 осіб. Середня тривалість спостереження за пацієнтами становила 13 міс.

Дослідники проаналізували ефективність прийому колхіцину при первинній та вторинній профілактиці перикардиту.

За результатами проведеного метааналізу було показано, що прийом колхіцину взаємопов’язаний із достовірно зниженим ризиком розвитку перикардиту під час всього періоду спостереження (Imazio M. et al., 2012).

В клінічному дослідженні, до якого включили 160 пацієнтів, іранські вчені оцінювали ефективність колхіцину щодо профілактики розвитку констриктивних змін з боку перикарду протягом 1 міс після кардіохірургічної операції на відкритому серці.

Пацієнти були розподілені на 2 групи наступним чином:

• 80 пацієнтів у групі, учасники якої приймали колхіцин в дозі 1 мг/добу за 48 год до операції та 0,5 мг 2 рази на добу протягом 5 днів після її проведення та
• 80ؘ пацієнтів у групі, учасники якої приймали плацебо.

Між 1 та 4 тижнями спостереження у пацієнтів, які приймали колхіцин, не було зареєстровано жодного випадку констриктивних змін з боку перикарду. Ефект колхіцину щодо профілактики розвитку констриктивних змін з боку перикарду порівняно з плацебо був статистично значущим.

Враховуючи отримані результати, дослідники заключили, що короткочасне застосування колхіцину є профілактичним заходом для зменшення ризику розвитку констриктивних змін з боку перикарду через 1 місяць після операції на відкритому серці (Shojaeifard M. et al., 2020).

COVID-19

Як було зазначено у розділі «Подагра та подагричний артрит», інфламасома — це багатобілковий олігомерний комплекс, що відповідає за активацію запальної відповіді.

Результати експериментальних досліджень продемонстрували, що активація NLRP3-інфламасоми може бути викликана різними білками коронавірусу, після чого вона може бути залучена до процесу розвитку гострого респіраторного дистрес–синдрому (ГРДС) — важкого ускладнення коронавірусної хвороби 2019 р. (COVID-19).

Колхіцин як важливий інгібітор інфламасом може бути використаний при лікуванні COVID-19 (Leung Y.Y. et al., 2015; Ratajczak M., Kucia M., 2020).

В клінічному дослідженні, до якого включили 262 пацієнтів із COVID-19, оцінювали ефективність колхіцину в дозі 1 мг/добу при його додаванні до стандартного лікування у 122 пацієнтів порівняно зі 140 пацієнтами, які отримували виключно стандартне лікування.

Стандартне лікування COVID-19 включало:

• гідроксихлорохін та/або
• дексаметазон у формі для внутрішньовенного введення та/або
• лопінавір/ритонавір.

Лопінавір/ритонавір відмінили в групі пацієнтів, які приймали колхіцин, через можливу взаємодію лікарських засобів.

Було показано, що на 21-у добу спостереження у пацієнтів, які приймали колхіцин та стандартне лікування, реєструвалася менша смертність від COVID-19, порівняно з пацієнтами, які отримували виключно стандартну терапію.

Отримані результати цього дослідження свідчать, що призначення колхіцину пацієнтам із COVID-19 є виправданим та може мати потенційні переваги (Scarsi M. et al., 2020).

В проспективному клінічному дослідженні, проведеному в 2020 р., оцінювали вплив прийому колхіцину на перебіг захворювання (розвиток симптомів, час перебування в умовах стаціонару, частоту іншої патології) у 100 пацієнтів із COVID-19.

Розподіл пацієнтів проводився в такі 2 групи:

• дослідна група, пацієнти якої отримували лікування колхіцином у дозі 1 мг/добу протягом 6 днів у поєднанні з гідроксихлорохіном;
• контрольна група, пацієнти якої отримували гідроксихлорохін у поєднанні з плацебо.

Час перебування в стаціонарі в дослідній групі становив 6,28 днів, у контрольній групі — 8,12 днів.

Частота виникнення лихоманки у пацієнтів дослідної групи становила 2%, в контрольній групі — 22%.

Таким чином, додавання колхіцину до терапії COVID-19 може зменшити тяжкість перебігу захворювання та тривалість перебування пацієнта в стаціонарі (Salehzadeh F. et al., 2020).

Враховуючи вищевикладене, можна зробити висновок, що колхіцин — діюча речовина препарату Колхікум-Дисперт компанії Фармаселект Інтернешнл Бетелігангз ГмбХ (Pharmaselect Inernational Beteiligungs GmbH) є ефективним лікарським засобом для лікування подагри та подагричного артриту, хвороби Бехчета, сімейної середземноморської лихоманки, ішемічної хвороби серця, включаючи гострий коронарний синдром та гострий інфаркт міокарда, перикардиту, коронавірусної хвороби 2019 р. та інших запальних захворювань, оскільки має велику доказову базу ефективності та безпеки застосування.