Кардіотоксичність хіміотерапії може визначатися генотипом пацієнта

Група дослідників виявила генетичний маркер, який може допомогти оцінювати очікувану кардіотоксичність хіміотерапевтичних препаратів. Результати дослідження опубліковані у журналі «Circulation».

За словами Пола Берріджа (Paul Burridge), доцента фармакології та старшого автора дослідження, отримані дані наголошують на важливості визначення надійних прогностичних геномних біомаркерів та їх потенціалу для покращення плану лікування та загальних результатів для пацієнтів.

Доксорубіцин, антрацикліновий хіміотерапевтичний препарат, в основному застосовується як резервна лінія терапії у пацієнтів з онкологічними захворюваннями. Найчастіше доксорубіцин призначають для лікування онкологічних захворювань у дітей та раку молочної залози у пацієнтів, яким не показані інші хіміотерапевтичні препарати.

Хоча препарат довів свою ефективність у сповільненні зростання ракових клітин, проте у близько 10% пацієнтів виявляються кардіотоксичні побічні явища — від зниження фракції викиду до серцевої недостатності, включаючи необхідність трансплантації серця.

Щоб точно визначити, чому доксорубіцин викликає кардіотоксичність тільки у частини пацієнтів, П. Беррідж та його співробітники використали гіпотезу про те, що варіант гена SLC28A3 статистично пов’язаний із кардіотоксичністю доксорубіцину.

Білок SLC28A3 також відомий як транспортер поглинання, який доставляє лікарські засоби у ракові клітини та експресується лише у кардіоміоцитах.

Дослідники створили клітинну модель кардіоміоцитів з індукованих людиною плюрипотентних стовбурових клітин (human induced pluripotent stem cells — hiPSC) від 6 пацієнтів. У 50% цих пацієнтів був активний алель гена SLC28A3 і всі пацієнти отримували доксорубіцин.

Використовуючи кардіоміоцити, похідні hiPSC, дослідники встановили, що клітини пацієнтів, які мали активний алель гена SLC28A3, піддавалися меншій кардіотоксичності хіміотерапевтичного препарату.

Інактивація білка SLC28A3 у клітинних лініях також була асоційована зі зниженням кардіотоксичності. Однак дослідники також виявили, що активний алель гена SLC28A3 є синонімічною мутацією та не змінює білок, а отже, є інші гени, що відповідають за цей механізм.

Потім дослідники розробили просту методологію секвенування генів та ідентифікували новий геномний варіант у SLC28A3, названий s11140490, який був локалізований за допомогою довгої некодуючої РНК, що чинить прямий вплив на експресію гена SLC28A3.

За словами П. Берріджа, експресія цього гена може бути надійним прогностичним маркером кардіотоксичності доксорубіцину у конкретного пацієнта.

Окрім того, команда П. Берріджа встановила, що препарат дезіпрамін, трициклічний антидепресант, пригнічує транспорт доксорубіцину в кардіоміоцити.

Вивчаючи тваринну модель (на мишах), які отримували дезіпрамін, а потім доксорубіцин, дослідники виявили, що кардіотоксичність у мишей знизилася майже вдвічі.

Оскільки дезіпрамін вже схвалений Управлінням з контролю за харчовими продуктами та лікарськими засобами США (Food and Drug Administration — FDA), П. Беррідж та його команда розробляють можливість проведення клінічного дослідження, в якому оцінювалася б можливість застосовувати дезіпрамін для зниження кардіотоксичності доксорубіцину.

За матеріалами www.medicalxpress.com