Гепаринорезистентність: клінічні перспективи і стратегії лікування

Гепаринорезистентність на сьогодні не має однозначного визначення. Її зазвичай оцінюють щодо нефракціонованого гепарину (НФГ), дози якого вимірюються і коригуються, а не щодо низькомолекулярного гепарину (НМГ), ефект якого зазвичай не контролюється за допомогою лабораторних досліджень.

Інгібування коагуляції

Полімери гепарину зв’язуються з антитромбіном і тим самим прискорюють взаємодію між антитромбіном і тромбіном або антитромбіном та фактором Ха, що призводить до пригнічення протромботичної активності. Певна пентасахаридна послідовність НФГ і НМГ зв’язується з антитромбіном та може пригнічувати фактор Ха, але для інгібування тромбіну потрібні довші нефракціоновані полімери гепарину, що містять 18 чи більше одиниць полісахариду. Хоча НМГ може інгібувати тромбін, він переважно інгібує фактор Ха. НФГ також інгібує фактор Ха, але його пригнічувальний вплив спрямований на тромбін.

Хоча НФГ має більшу варіабельність фармакодинамічних ефектів у різних людей, ніж НМГ, його короткий період напіввиведення та швидка оборотність при введенні протаміну сульфату роблять його антикоагулянтом вибору, коли необхідний ретельний контроль антикоагуляції, наприклад, у пацієнтів у критичних станах або в поєднанні з екстракорпоральними методами, такими як штучний кровообіг чи екстракорпоральна мембранна оксигенація.

Визначення резистентності до гепарину

Гепаринорезистентність часто визначається як потреба у високих дозах гепарину для досягнення цільового рівня антикоагуляції, однак порогова доза не визначена чітко. Виявлення гепаринорезистентності додатково ускладнюється відсутністю консенсусу щодо відповідного цільового рівня та найкращого способу вимірювання ефектів гепарину. В одному опублікованому визначенні припускають, що потреба в більш ніж 35 000 ОД на добу для досягнення антикоагуляції відповідає резистентності до гепарину, але цільовий рівень антикоагуляції не вказано. У пацієнтів під час здійснення штучного кровообігу, часто використовується визначення стійкості до гепарину — це потреба в дозі більше 500 Од на кілограм маси тіла для досягнення часу активованого згортання крові 400–480 с.

За гепаринорезистентність відповідальні численні механізми.

Неспецифічне зв’язування

Сильно негативно заряджені молекули гепарину зв’язуються з багатьма білками, включаючи фактор 4 тромбоцитів, багатий на гістидин глікопротеїн, ліпопротеїни, фактор фон Віллебранда, фактор VIII та фібриноген, а також з моноцитами, ендотеліальними клітинами, факторами росту і неендотеліальними поверхнями. Довші полімери НФГ сприяють зв’язуванню з цими речовинами та відповідальні за широку варіабельність реакції пацієнта та вимог до дози, що не спостерігаються при використанні більш коротких ланцюгів НМГ.

Біологічні молекули, що зв’язують гепарин:

• фактори згортання крові: антитромбін, фактор VIII, фактор Ха, фібриноген, інгібітор шляху тканинного фактора, фактор фон Віллебранда;
• білки клітинної адгезії: інтегрини, L-селектин, P-селектин; хемокіни: інтерлейкін-8, фактор тромбоцитів 4, фактор некрозу пухлини-α;
• білки позаклітинного матриксу: колаген, фібриноген, ламінін;
• глікопротеїни: глікопротеїн, багатий на гістидин;
• ліпопротеїни: аполіпопротеїн Е, ліпопротеінліпази;
• мікробні білки;
• ядерні білки: гістони, фактори транскрипції;
• вірусні білки.

Дефіцит антитромбіну

Набутий дефіцит антитромбіну (який раніше називався антитромбіном III) зазвичай є причиною резистентності до гепарину. Застосування гепарину саме по собі може призвести до зниження активності антитромбіну — ефекту, який спостерігається в першу чергу при використанні НФГ, а не НМГ. У декількох клінічних дослідженнях серед пацієнтів, у яких використовуються високі дози гепарину під час штучного кровообігу, додаткове введення антитромбіну в очищеному чи рекомбінантному вигляді було ефективним методом відновлення чутливості до гепарину.

Взаємодія з тромбоцитами

Гепарин може зв’язуватися з тромбоцитами. Введення НФГ також може активувати тромбоцити та вивільняти фактор 4 тромбоцитів, відомий як гепарин-зв’язуючий білок. Він також може запускати утворення антитіл та викликати гепарин-індуковану тромбоцитопенію, яка сама по собі є причиною стійкості до гепарину.

Підвищений рівень факторів згортання крові

У пацієнтів з COVID-19 і іншими гострими станами підвищені рівні фактора VIII і фібриногену знижують показник активованого часткового тромбопластинового часу та пов’язані з необхідністю підвищення доз нефракціонованого гепарину для досягнення цільового активованого часткового тромбопластинового часу, що передбачає стійкість до гепарину. Підвищені рівні факторів згортання крові не впливають на аналізи анти-фактора Ха.

Андексанет α

Як фактор-приманка, андексанет α модулює антикоагулянтні ефекти прямих інгібіторів фактора Ха і непрямих антикоагулянтів фондапаринукса, НМГ та НФГ. Відзначається, що пацієнтам після кардіохірургічних операцій, які отримували андексанет α для реверсу ефектів апіксабану або ривароксабану, були потрібні підвищені дози НФГ для досягнення цільових рівнів антикоагуляції, що вказує на нову потенційну причину гепаринорезистентності.

COVID-19

Стан гіперкоагуляції, асоційований з COVID-19, збільшив застосування НФГ у переважної кількості госпіталізованих пацієнтів, особливо у відділеннях інтенсивної терапії, для запобігання та лікування тромботичних ускладнень. Доза гепарину, необхідна для запобігання тромбозу і несприятливим наслідкам у пацієнтів з COVID-19, невідома й активно вивчається в рандомізованих дослідженнях. Множинні фактори зумовлюють виникнення тромботичних ускладнень, асоційованих із COVID-19. Ці чинники включають підвищені рівні фактора VIII, фібриногену, фактора фон Віллебранда і, можливо, антифосфоліпідних антитіл при пошкодженні ендотелію.

Подолання гепаринорезистентності

Для вимірювання ефекту гепарину можна використовувати анти-фактор Ха. Якщо рівень анти-фактора Ха низький, дозу НФГ слід підвищити до досягнення стандартної дози 0,3–0,7 МЕ.

Введення антитромбіну

Низький рівень антитромбіну може стати причиною резистентності до гепарину, а попереднє введення гепарину може знизити рівень циркулюючого антитромбіну. Однак даних, що підтверджують клінічний ефект від введення антитромбіну поза кардіохірургією, немає. В одному невеликому дослідженні за участю пацієнтів з COVID-19 не спостерігалося низьких рівнів антитромбіну.

Прямі інгібітори тромбіну

Прямі інгібітори тромбіну аргатробан і бівалірудин вводять внутрішньовенно в першу чергу пацієнтам з гепариніндукованою тромбоцитопенією, особливо коли необхідна екстракорпоральна мембранна оксигенація. Ці препарати безпосередньо інгібують тромбін, та їх ефект не залежить від антитромбіну.

За матеріалами www.nejm.org