Дупілумаб: лікування дітей з бронхіальною астмою

Бронхіальна астма (БА) — поширене захворювання серед дітей. У 5–10% хворих на БА цієї вікової категорії хвороба розцінюється як середньотяжка або тяжка. У дітей з БА середнього та тяжкого ступеня відзначається зниження функції зовнішнього дихання та підвищення ризику розвитку хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ) у дорослому віці.

Запалення 2-го типу є переважним етіологічним фактором розвитку БА у дітей та характеризується вивільненням сигнатурних цитокінів інтерлейкіну-4, інтерлейкіну-5 та інтерлейкіну-13, що призводить до подальшої активації еозинофілів, вироблення IgE та підвищення рівнів фракції оксиду азоту (FeNO) у видихуваному повітрі та вироблення слизу. Перспективним напрямом терапії при тяжкій неконтрольованій БА у дітей та дорослих пацієнтів є терапія біологічними препаратами. Глобальна ініціатива з БА (Global Initiative for Asthma — GINA) рекомендує використовувати для верифікації діагнозу підвищену кількість еозинофілів у периферичній крові (≥150 клітин/мм³), підвищений FeNO (≥20 частин на мільярд [ч/млрд]) чи обидва показники в комплексі.

Дупілумаб, повністю людське моноклональне антитіло, блокує α-субодиницю рецептора інтерлейкіну-4 та пригнічує передачу сигналів інтерлейкіну-4 та інтерлейкіну-13. Він схвалений для лікування дорослих та підлітків з БА, а також іншими захворюваннями, пов’язаними із запальними реакціями 2-го типу, включаючи атопічний дерматит та хронічний риносинусит з поліпозом носа.

Клінічне дослідження дупілумабу

Для оцінки ефективності та безпеки дупілумабу у 408 дітей віком 6–11 років із середньотяжкою чи тяжкою БА було проведено багатонаціональне рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження III фази Liberty Asthma VOYAGE.

Для оцінки ефективності пацієнтів було розділено на 2 групи: до 1-ї групи увійшли хворі з фенотипом БА, викликаної запаленням 2-го типу (визначеним як кількість еозинофілів у крові ≥150 клітин/мм³ або FeNO ≥20 ч/млрд на початковому рівні), до 2-ї групи — пацієнти з рівнем еозинофілів у крові ≥300 клітин/мм³ на початковому рівні.

Для оцінки переносимості дупілумабу порівнювали дані пацієнтів, які отримували дупілумаб у різних режимах, та хворих, які приймали плацебо.

Пацієнти з масою тіла ≤30 кг при рандомізації отримували 100 мг дупілумабу чи відповідне плацебо, а хворі з масою тіла ≥30 кг — 200 мг дупілумабу чи відповідне плацебо. Загалом препарат чи плацебо вводили 1 раз на 2 тиж протягом 52 тиж.

Первинною кінцевою точкою була середньорічна кількість тяжких загострень БА протягом 52-тижневого періоду лікування. Тяжке загострення БА визначалося як стан, що потребує лікування системними кортикостероїдами протягом не менше 3 днів, госпіталізації або відвідування відділення невідкладної допомоги. Два загострення протягом 28 днів вважалися єдиним загостренням.

Ключовою вторинною кінцевою точкою була зміна (у відсотках) показника бронходилатації, обсягу форсованого видиху на 12-му тижні порівняно з вихідним рівнем.

Результати

В обстежених пацієнтів з неконтрольованою БА середнього та тяжкого ступеня на фоні терапії дупілумабом частота тяжких загострень БА була значно нижчою та контроль функції легень був кращим, ніж у хворих, які отримували плацебо. У дослідженні встановлено, що включення дупілумабу до схеми лікування справляє клінічно значущий вплив на функцію легень.

Незважаючи на те, що кількість загострень БА у пацієнтів до дослідження становила в середньому не менше 2 на рік, відсоток дітей, у яких не відзначали загострень протягом 52-тижневого періоду лікування, становив близько 78% у групі дупілумабу та 60% у групі плацебо. Дітям у групі дупілумабу також було потрібно менше системних кортикостероїдів, ніж тим, хто отримував плацебо, що особливо важливо для цієї групи населення. Ефект дупілумабу виявлявся швидко, з більш високими значеннями обсягу форсованого видиху в порівнянні з плацебо при першій оцінці під час лікування на 2-му тижні та з більш тривалим часом до першого загострення на 4-му тижні, зі стійким позитивним ефектом протягом 52-тижневого періоду лікування.

Ефективність спостерігалася серед пацієнтів з 2-м фенотипом та у популяціях носіїв біомаркерів запалення 2-го типу. Ці результати підтверджують доцільність діагностичного підходу, що базується на біомаркерах (підрахунок еозинофілів у периферичній крові, FeNO).

У дослідженні дупілумаб також забезпечив швидке і стійке зниження FeNO у повітрі, що видихається, і сироваткові рівні IgE і TARC. Такі результати у дітей віком 6–11 років узгоджуються з даними пацієнтів віком від 18 років.

Отримана інформація дозволяє краще зрозуміти механізм дії дупілумабу з ефективною блокадою передачі сигналів, опосередкованої інтерлейкіном-4 та інтерлейкіном-13, що призводить до інгібування запальної відповіді за 2-м типом. Навпаки, середня кількість еозинофілів у крові залишалася стабільною протягом 52 тиж. Цей результат узгоджується з гіпотезою про те, що дупілумаб блокує міграцію еозинофілів у тканину шляхом інгібування продукції таких медіаторів запалення, як еотаксин та молекула адгезії судинного ендотелію, але не знижує вироблення еозинофілів кістковим мозком.

Дупілумаб характеризується прийнятним профілем побічних ефектів у пацієнтів віком 6–11 років з неконтрольованою БА середнього та тяжкого ступеня та запаленням 2-го типу.

За матеріалами www.nejm.org