Дапродустат: лікування пацієнтів з анемією, які не перебувають на діалізі

Анемія — часте ускладнення хронічної хвороби нирок (ХХН). Регулярно проводяться клінічні дослідження препаратів, що стимулюють еритропоез (ПСЕ) — звичайного терапевтичного напрямку для корекції анемії (нормалізації рівня гемоглобіну до 13,0-14,0 г/дл), що розвивається на тлі ХХН. Встановлено, що застосування ПСЕ асоційоване зі збільшенням кількості несприятливих серцево-судинних подій (НССП), венозної тромбоемболії та летального результату.

Парентеральне введення ПСЕ недостатньо зручне для амбулаторних пацієнтів. Отже, пероральні інгібітори пролілгідроксилази (фактора, що індукується гіпоксією (Hypoxia-inducible factor — HIF)), є потенційною альтернативою лікуванню пацієнтів з анемією при ХХН. Ці препарати стимулюють вироблення ендогенного еритропоетину шляхом стабілізації субодиниці HIF-α, дозволяючи їй димеризуватися із субодиницею HIF-β та стимулювати гени, що беруть участь у захисті від гіпоксії, включаючи ген еритропоетину. Інгібітори пролілгідроксилази HIF також впливають на гомеостаз заліза шляхом модифікації трансферину, експресії рецептора трансферину, гепсидину та інших пов’язаних із залізом білків.

Клінічні дослідження ІІ фази за участю пацієнтів із ХХН (11 — не перебували на діалізі, 12 — регулярно проходили процедуру діалізу) продемонстрували, що дапродустат, пероральний активний інгібітор пролілгідроксилази HIF, мав хороший профіль безпеки та ефективність протягом 24 тиж. У дослідженні ASCEND-ND (Anemia Studies in Chronic Kidney Disease: Erythropoiesis via a Novel Prolyl Hydroxylase Inhibitor Daprodustat — Non-Dialysis) оцінювали ефективність та безпеку інгібітора пролілгідроксилази HIF дапродустату порівняно зі звичайним ПСЕ (дарбепоетин α) у пацієнтів з ХХН, які не отримували діаліз.

Методи дослідження

До дослідження включено 3872 дорослих пацієнти, у яких було діагностовано 3–5-ту стадію ХХН, вони в цей період не отримували діаліз або не було необхідності розпочати діаліз протягом 90 днів, і відповідали таким критеріям: рівень гемоглобіну (8–10 г/дл), рівень феритину в плазмі крові більше 100 нг/мл та насичення трансферину більше 20%.

Пацієнти, що відповідали критеріям включення, пройшли рандомізацію для прийому дапродустату перорально або дарбепоетину підшкірно. Початкова доза дапродустату становила 1–4 мг на добу, залежно від вихідного рівня гемоглобіну, якщо пацієнт не отримував ПСЕ, та/або була еквівалентною дозі ПСЕ, якщо пацієнт отримував ПСЕ. Надалі доза коригувалась поетапно в діапазоні 1–24 мг.

Початкова доза дарбепоетину α розраховувалася, виходячи з маси тіла пацієнта та рівня гемоглобіну на момент рандомізації, якщо хворий не отримував ПСЕ, або на основі попередньої дози ПСЕ, якщо хворий приймав ПСЕ. Також було заздалегідь визначено діапазони зміни дози. Крім того, був розроблений алгоритм екстреної допомоги, включно із застосуванням препаратів заліза для внутрішньовенного введення, переливання еритроцитарної маси або поєднанням цих способів корекції анемії.

Результати дослідження

У дослідженні було дві первинні контрольні точки: середня зміна рівня гемоглобіну від вихідного рівня протягом періоду первинної оцінки (28-52 тиж) та перше виникнення встановленого серйозного НССП (нефатальний інфаркт міокарда або нефатальний інсульт).

Основними вторинними точками були час до першої появи НССП, перша поява НССП або тромбоемболічної події, перша поява НССП або госпіталізація з приводу серцевої недостатності та першого випадку прогресування ХХН. Дапродустат був так само ефективним, як і дарбепоетин α, у підвищенні та підтримці рівня гемоглобіну у пацієнтів з ХХН та анемією, які не отримували діалізу. Вплив дапродустату на рівень гемоглобіну був однаковим у всіх наперед визначених підгрупах. Дапродустат був еквівалентний дарбепоетину α щодо серцево-судинної безпеки при первинному аналізі. Крім того, дапродустат і дарбепоетин α характеризувалися аналогічним ефектом щодо визначення НССП, розширеним за рахунок включення тромбоемболічних подій та госпіталізації з приводу серцевої недостатності.

Враховуючи те, що періоди напіврозпаду дапродустату та дарбепоетину α помітно відрізняються, різні режими дозування були пов’язані з різними фактичними періодами лікування цими двома препаратами (щодня для дапродустату і кожні 1; 2 або 4 тиж, залежно від дози, для дарбепоетину α).

Зміни метаболізму заліза, що спостерігаються у пацієнтів, які отримували дапродустат, можуть вказувати на більш ефективне використання заліза в процесах еритропоезу. Дослідження для подальшого вивчення впливу дапродустату на кінетику заліза відсутні.

Хоча профіль безпеки дапродустату в цілому був аналогічним профілю безпеки дарбепоетину α, у пацієнтів, які отримували дапродустат, частіше відзначали два небажані явища, що становлять особливий інтерес: летальний наслідок, пов’язаний з онкопатологією, прогресування та рецидив пухлини, а також ерозії стравоходу та шлунка. Апостеріорні аналізи, проведені в популяції пацієнтів, яким планувалося лікування або для яких дослідники враховували частоту застосування препарату, показали зниження частоти онкологічної летальності. Однак частота розвитку ерозій стравоходу та шлунка залишилася на тому ж рівні. Дослідники наголошують на необхідності подальшого розвитку цього напряму досліджень застосування дапродустату.

За матеріалами www.nejm.org