Туляремія — це зоонозна інфекція, яка також відома під такими назвами, як чума Пахвант Валлі, кроляча лихоманка, лихоманка оленячої мухи, мала чума. Збудником туляремії є Francisella tularensis.

Етіологія туляремії

Francisella tularensis — це грамнегативна, нерухома і неспороутворювальна внутрішньоклітинна бактерія. F. tularensis subsp. tularensis та F. tularensis subsp. holarctica вважаються основними етіологічними агентами туляремії у людини. Джерелами інфекції є водяні щури, ондатри, зайці, миші.

Передача F. tularensis людині відбувається при контакті з інфікованими тваринами, вживанні зараженої їжі або води, при укусах переносниками інфекції (кліщами, мухами чи комарів), при вдиханні пилу або аерозолів, що містять бактерії. Місце проникнення та шлях передачі інфекції визначають клінічну форму захворювання.

Патогенез

Інфекція спричиняє гостру запальну реакцію. У початковій фазі захворювання Т-клітини відіграють незначну роль у боротьбі з інфекцією. Однак системне введення фактора некрозу пухлини або гамма-інтерферону (IFN-γ) здатне знизити тяжкість перебігу туляремії, що вказує на ключову роль цих цитокінів у відповіді на інфекцію. Далі розвивається транзиторна бактеріємія, під час якої можливий лізис бактерій комплементом, але капсула мікроорганізмів захищає їх від поглинання фагоцитами. Під час бактеріальної фази F. tularensis лімфогематогенно поширюються по всьому організму, інфікуючи усі ретикулоендотеліальні тканини. Протягом кількох днів у ретикулоендотеліальних тканинах відбувається експресія цитокінів. Наприклад, бактерії здатні інвазувати печінку і розмножуватися в гепатоцитах, потім протягом 48 год імунні клітини організму людини продукують фактор некрозу пухлини альфа, інтерлейкін-10, інтерлейкін-12 та гамма-інтерферон (Jill E. et al., 2002).

Первинна пневмонія при туляремії виникає в результаті прямого потрапляння бактерій в організм людини з аерозолем. Якщо пневмонія розвивається внаслідок гематогенного поширення інфекції, вона називається вторинною та діагностується у близько 50% випадків захворювання.

Класифікація туляремії

Залежно від локалізації патологічного процесу виділяють наступні клінічні форми туляремії:

• ульцерогландулярна;
• гландулярна;
• окулогландулярна;
• орофарингеальна;
• легенева;
• тифоїдна.

Симптоми туляремії

Інкубаційний період туляремії становить 3–5 днів, але може варіювати від 1 до 21 дня. Початок захворювання раптовий, спершу з’являється лихоманка, що супроводжується ознобом, головним болем, загальним нездужанням, анорексією та стомлюваністю. Без лікування лихоманка в середньому зберігається протягом 32 днів, а хронічна слабкість, зменшення маси тіла та лімфаденопатія можуть тривати більше кількох місяців.

Ульцерогландулярна туляремія

При цій формі захворювання F. tularensis проникає в організм через подряпину або садна і поширюється лімфатогенним шляхом. Пацієнти зазвичай повідомляють про недавній контакт з тваринами або з потенційними комахами-переносниками (часто з кліщами). Інфікування проявляється лихоманкою та одиничними еритематозними папуло-виразковими ураженнями з центральним струпом у місці інокуляції (наприклад у місці укусу кліща). Виразки на кистях та передпліччях частіше виникають після контакту з тваринами; виразки на голові або шиї, тулубі, промежині та ногах частіше виявляють після контакту з кліщами. Іноді може відмічатися більше ніж одна ділянка ураження шкіри. У пацієнтів також виникає болюча регіонарна лімфаденопатія, яка може розвиватися до, одночасно або вже згодом після ураження шкіри. Аденопатія часто уражує шийні або потиличні лімфатичні вузли.

Гландулярна туляремія

Ця форма захворювання характеризується болючою регіонарною лімфаденопатією з ураженням поодиноких або множинних лімфовузлів за відсутності ідентифікованих уражень шкіри. Вона передається за тим самим механізмом, що і ульцерогландулярна туляремія, і клінічні ознаки асоційованої лімфаденопатії такі ж самі, але при ураженні лімфатичних вузлів у місці інокуляції немає ознак інфікування.

Окулогландулярна туляремія

При огляді очей виявляють хемоз та гіперемію кон’юнктиви. У деяких пацієнтів можуть бути гнійні виділення, невеликі кон’юнктивальні вузлики, а також періорбітальна еритема та/або набряк, фотофобія, сльозотеча. Найчастіше уражується одне око. Болюча регіонарна лімфаденопатія може уражувати привушні, шийні та піднижньощелепні лімфатичні вузли.

Орофарингеальна туляремія

Це рідкісна форма, яка може виникнути після вживання інфікованого недостатньо термічно обробленого м’яса або зараженої води.

Основними симптомами орофарингеальної туляремії є лихоманка, сильний біль у горлі та набряк шиї. При обстеженні виявляють ексудативний фарингіт та тонзиліт, збільшення шийних лімфатичних вузлів, виразки глотки або мигдаликів. Глибокі шийні лімфатичні вузли також можуть бути збільшеними та болючими.

Легенева туляремія

Внаслідок прямого потрапляння збудника в легені розвивається первинна пневмонія.

До початкових неспецифічних симптомів належать лихоманка, головний біль, нездужання, міалгія, нудота, анорексія. Згодом лихоманка, біль у грудях і кашель з незначним виділенням мокротиння стають більш вираженими. Хворі іноді скаржаться на загруднинний біль. Під час аускультації легень визначаються хрипи, ознаки консолідації та шум тертя або ознаки наявності плеврального випоту.

Вторинна легенева туляремія може виникнути внаслідок гематогенного поширення збудника та ускладнити будь-яку форму туляремії, але найчастіше відзначається при ульцерогландулярній або тифоїдній формах.

На біопсії плеври або легені можна виявити утворення гранульоми, тому туляремію можна помилково переплутати з туберкульозом легень.

Тифоїдна (септична, генералізована) туляремія

Ця форма туляремії має особливо тяжкий перебіг. Тифоїдна туляремія — це системне лихоманкове захворювання без вираженої регіонарної лімфаденопатії або інших локалізуючих ознак, що не відповідає іншій основній формі захворювання.

Бактерії можуть проникати в організм через різні вхідні ворота інфекції, але джерело зазвичай приховане під час прояву захворювання. У пацієнтів також часто виявляють хронічні супутні захворювання.

Клінічна картина варіює від гострого сепсису до хронічного лихоманкового захворювання. Основні симптоми включають лихоманку, озноб, анорексію, головний біль, міалгію, біль у горлі, кашель, біль у животі та діарею. Під час фізикального огляду також виявляють фарингіт та дифузну болючість у животі.

Результати лабораторної діагностики при тяжкому захворюванні показують підвищення рівня креатинфосфокінази, міоглобінурію, гіпонатріємію та ниркову недостатність (Penn R.L. et al., 2022).

Діагностика туляремії

Туляремію слід підозрювати у пацієнтів із вираженим клінічним синдромом та наявністю епідеміологічних факторів ризику, оскільки лабораторне підтвердження може бути відстроченим. Тому початковий діагноз туляремії часто встановлюють з підозрою, коли клінічні та епідеміологічні прояви пацієнта відповідають один одному і немає більш імовірної причини.

Клінічні ознаки, що вказують на можливу інфекцію F. tularensis:

• кон’юнктивіт, що супроводжується локальною лімфаденопатією;
• тяжкий фарингіт, який не реагує на пеніцилін і не діагностується після планового обстеження;
• стійка лихоманка, яка не діагностується після рутинного тестування;
• позалікарняна пневмонія, що не відповідає на стандартну антибактеріальну терапію та не діагностується після планового обстеження;
• інфільтрати та плевральний випіт при візуалізації органів грудної клітки.

Лабораторна діагностика

Гіпонатріємія, лейкоцитоз, тромбоцитопенія, підвищений рівень лейкоцитів, креатинкінази, міоглобінурія та підвищення швидкості осідання еритроцитів можуть свідчити про туляремію.

Серологічне тестування з використанням імуноферментного аналізу (ІФА) або реакції імунофлуоресценції (РІФ) є діагностичним для туляремії.

При клінічній підозрі на туляремію серологічний аналіз на F. tularensis проводиться двічі: під час звернення пацієнта та повторно через 2–4 тиж. Це пов’язано з тим, що для вироблення антитіл до Francisella потрібно щонайменше 2 тиж після зараження, а діагностичне підвищення титрів антитіл визначають лише через 2–4 тиж після появи симптомів. Діагноз підтверджується 4-кратним і більшим збільшенням титру в гострій стадії і в період одужання.

IgM до F. tularensis зазвичай виявляють через 2–3 тиж від появи симптомів і можуть зберігатися разом з IgG більше 10 років після зараження. Таким чином, підвищення титру підтверджує діагноз, але може бути і наслідком старої інфекції.

Фарбування за Граммом та культивування мікроорганізмів рідко дають позитивний результат на F. tularensis, але результати дослідження можуть допомогти ідентифікувати підвиди бактерій та провести тестування на їх чутливість до антибіотиків.

Залежно від клінічної картини зразки для діагностики включають кров чи біологічний матеріал із вогнища ураження чи мокротиння.

Рентгенографія грудної клітки

Рентгенографія грудної клітки показана всім пацієнтам з підозрою на туляремію для виявлення пневмонії.

Загальні ознаки захворювання включають двобічні осередкові інфільтрати або лобарні інфільтрати (74%); порожнинні ураження, які краще візуалізуються при комп’ютерній томографії (КТ) органів грудної клітки; внутрішньогрудна лімфаденопатія (32%) та плевральний випіт (30%).

Тріада овальних затемнень, прикореневої лімфаденопатії та плеврального випоту більш ймовірна при туляремії, ніж при інших кліщових захворюваннях (Cleveland K.O. et al., 2023).

Лікування туляремії

Антимікробна терапія має бути призначена всім пацієнтам з підозрою на туляремію або підтвердженою туляремією.

Легка або помірна інфекція

Для лікування дорослих показані пероральні фторхінолони (наприклад ципрофлоксацин), альтернативою є доксициклін. Початкове пероральне лікування є доцільним для дорослих, яких можна лікувати амбулаторно, а також для госпіталізованих пацієнтів без тяжких супутніх захворювань.

Для лікування туляремії у дітей призначають гентаміцин. Звичайна тривалість лікування гентаміцином становить 10 днів, хоча у дітей з легким перебігом захворювання та без ускладнень його можна скоротити до 5–7 днів за наявності адекватної клінічної відповіді. Пероральний ципрофлоксацин є відповідною альтернативною схемою для дітей з легкою формою захворювання, які, як очікується, одужають після 10–14-денного курсу лікування.

Доксициклін не рекомендується призначати дітям, оскільки його застосування асоціюється з вищою частотою рецидивів захворювання та препарат повинен призначатися більш тривалим курсом.

Тяжка інфекція

У разі тяжкої інфекції, яка включає наявність тривалих або виражених симптомів до початку терапії, сепсис з нирковою недостатністю або без неї при будь-якій формі туляремії, тифоїдну туляремію та симптоматичну легеневу туляремію, пацієнтам показаний гентаміцин (внутрішньом’язово (в/м) або внутрішньовенно (в/в)) або стрептоміцин (в/м).

Лікування аміноглікозидами зазвичай становить 7–10 днів; у дітей — 10 днів. Проте тривалість терапії визначається з урахуванням стану пацієнта. У разі особливо тяжкої інфекції або при уповільненій відповіді на лікування період антибіотикотерапії має бути збільшений до 14 днів.

Ад’ювантна терапія

Збільшення лімфатичних вузлів у період хвороби може прогресувати до флуктуації та нагноєння. У таких випадках виправдані їх розріз та дренування.

Хірургічна обробка та дренування також виправдані при емпіємі на тлі легеневої туляремії.

Менінгіт або ендокардит

Менінгіт та ендокардит є рідкісними ускладненнями туляремії.

Для лікування дітей та дорослих застосовують аміноглікозиди у поєднанні з доксицикліном або ципрофлоксацином. Тривалість лікування туляремічного менінгіту становить 14–21 день.

Профілактика туляремії

Заходи профілактики полягають у мінімізуванні ризику проникнення бактерій в організм людини. Це передбачає відмову від вживання неочищеної води; використання репелентів (засобів захисту від комах) під час відпочинку на природі, уникнення контакту з мертвими тваринами, боротьбу з гризунами на підприємствах, у житлових приміщеннях та господарських спорудах, уважне поводження з біологічним матеріалом, потенційно зараженим F. tularensis, в лабораторіях рівня біобезпеки 3.

Також для профілактики туляремії у людей, які мешкають в активних природних епідеміологічних районах, застосовується жива вакцина проти туляремії (Ельберта — Гайського). Ревакцинацію здійснюють за показаннями через 5 років.

Постконтактна профілактика туляремії

Найбільш високий ризик зараження у людей, які знаходилися в одному повітряному просторі, де були виявлені F. tularensis, або мали безпосередній контакт з інфікованим матеріалом (заражені тканини або біологічні рідини тварин, їжа, вода, ґрунт) або інший вплив навколишнього середовища. біотерористичний акт. При своєчасному зверненні до лікаря пацієнти, які в інкубаційний період захворювання застосовували доксициклін (перорально 100 мг 2 рази на добу) або ципрофлоксацин (перорально 500 мг 2 рази на добу) та продовжують лікування щодня протягом 14 днів, можуть бути захищені від розвитку симптомів захворювання. Якщо джерело інфекції виявлено лише після того, як захворіли люди, то потрібно спостерігати за станом здоров’я тих, хто потенційно зазнав впливу бактерії збудника захворювання. Ті, у кого протягом 14 днів після ймовірного контакту розвинулася лихоманка невідомої етіології або фіксується грипоподібний стан, повинні розпочати лікування, як зазначено вище.

Постконтактне профілактичне лікування при близьких контактах хворих на туляремію з іншими людьми не рекомендується, оскільки про передачу інфекції від людини до людини невідомо.