Стравохід Барретта

Содержание

Стравохід Барретта — одне з найбільш серйозних та потенційно небезпечних ускладнень хронічної гастроезофагеальної рефлюксної хвороби (ГЕРХ). Цей патологічний стан характеризується трансформацією епітеліального покриву органу, за якої нормальний багатошаровий плоский епітелій заміщується циліндричним, типовим для інших відділів шлунково-кишкового тракту.

Метаплазія є своєрідним захисним механізмом організму людини, що виникає у відповідь на постійний вплив агресивних компонентів рефлюксату (соляної кислоти, пепсину, жовчних кислот). Однак парадоксальним чином ця адаптивна реакція, покликана підвищити стійкість слизової оболонки стравоходу до пошкоджувальних факторів, одночасно створює сприятливі умови для подальших диспластичних процесів і розвитку злоякісних новоутворень.

Історичні дані

У вивченні патології, що почалося в середині XX ст., слід виділити кілька ключових подій:

• 1950 р. — британський хірург Norman Barrett вперше описав циліндричний епітелій, розташований у дистальному відділі стравоходу. Він помилково інтерпретував цей стан як вроджене скорочення органу, а не патологічну зміну його слизової оболонки;
• у 1953 р. Philip Allison і Alan Johnstone довели, що виявлений циліндричний епітелій не є вродженою аномалією, а є патологічною трансформацією безпосередньо слизової оболонки органу;
• 1970 р. — Cyril Bremner, використовуючи експериментальні моделі на тваринах, продемонстрував, що циліндроклітинна метаплазія епітелію стравоходу була індукована штучно створеним гастроезофагеальним рефлюксом. Експерименти мали фундаментальне значення, оскільки довели набутий характер цих змін та встановили їх етіологічний зв’язок з гастроезофагеальною рефлюксною хворобою та грижею стравохідного отвору діафрагми;
• 1983 р. — David Skinner, спираючись на великий клінічний матеріал, представив докази існування патогенетичної послідовності: гастроезофагеальний рефлюкс → циліндроклітинна метаплазія → аденогенний рак стравоходу.

Таким чином, за відносно короткий період, 1950–1983 рр., інформація про цю патологію кардинально змінилася: від хибної інтерпретації метапластичних змін як вродженої аномалії до формування цілісної концепції набутої метаплазії, пов’язаної з гастроезофагеальним рефлюксом та схильної до злоякісності.

Епідеміологія

Поширеність стравоходу Барретта серед пацієнтів із симптоматичною ГЕРХ значно варіює залежно від вікової групи:

• у дорослій популяції частота виявлення патології становить 8–20%;
• у педіатричній практиці показник поширеності дещо нижчий і коливається в діапазоні 7–13%.

Дослідники вважають, що реальна поширеність патології у загальній популяції становить близько 1%. Точну оцінку епідеміологічної ситуації ускладнюють:

• значне поширення самолікування — багато пацієнтів тривало і безконтрольно приймають кислотознижувальні препарати (антациди, блокатори H₂-гістамінових рецепторів, інгібітори протонної помпи), які маскують прояви ГЕРХ;
• у деяких пацієнтів ГЕРХ має безсимптомний перебіг, тому вони не звертаються по медичну допомогу та не проходять необхідного обстеження для виявлення метаплазії.

Поширеність патології має гендерні та етнічні особливості:

• виражене переважання серед чоловічого населення — співвідношення частоти виявлення у чоловіків та жінок варіює в діапазоні 2:1–4:1;
• більш висока ймовірність метапластичних змін епітелію серед осіб європеоїдної раси, порівняно з представниками інших етнічних груп.

Етіопатогенез

В етіології стравоходу Барретта ключову роль відіграє постійний гастроезофагеальний рефлюкс на тлі ГЕРХ. Рефлюксат складається з різних активних компонентів:

• соляної кислоти — зниження pH створює несприятливе мікросередовище для сквамозного епітелію: еволюційно такі епітеліоцити не адаптовані до постійного ацидозу;
• пепсину — протеолітичного ензиму, активність якого суттєво посилюється в умовах підвищеної кислотності. Фермент відіграє ключову роль у процесі травлення, розщеплюючи білкові структури, проте при ретроградному закиданні шлункового вмісту він стає одним із факторів пошкодження слизової оболонки органу. У результаті комбінованого впливу соляної кислоти та пепсину розвивається рефлюкс-езофагіт;
• жовчних кислот та панкреатичних ферментів — потрапляють у стравохід при порушеннях моторики верхніх відділів шлунково-кишкового тракту. Вони чинять виражену пошкоджувальну дію на слизову оболонку органу і здатні прискорювати процеси патологічної трансформації.

Хронічне запалення слизової оболонки стравоходу, спричинене постійним впливом агресивних компонентів рефлюксату, часом супроводжується глибокими структурними змінами епітелію. Гістологічно цей процес проявляється формуванням осередків метаплазії, у яких нормальний багатошаровий плоский епітелій стравоходу заміщується циліндричним епітелієм шлункового чи кишкового типу. Процес метапластичної трансформації характеризується певною послідовністю морфологічних змін. Можна виділити 2 основні стадії метаплазії при стравоході Барретта:

• на початковому етапі патологічної перебудови утворюється циліндричний епітелій, фенотипно подібний до епітелію шлунка. Такий тип метаплазії називається шлунковим. Він є першою лінією адаптивної відповіді слизової оболонки стравоходу на хронічний вплив агресивних факторів;
• у міру прогресування патологічного процесу відзначається подальша трансформація: шлунковий епітелій заміщується епітелієм, характерним для кишечнику. Потенціал малігнізації такого вогнища значно вищий, особливо якщо він містить елементи неповної кишкової метаплазії (тип II та III) — незрілі, недиференційовані клітини, які мають підвищений проліферативний потенціал і знижену здатність до апоптозу.

Клінічна картина

У клінічній картині при стравоході Барретта відсутні специфічні ознаки патології. Як правило, пацієнти звертаються по медичну допомогу переважно через симптоматику, асоційовану з ГЕРХ:

• персистуюча печія;
• больовий синдром із локалізацією за грудниною;
• регургітація кислого вмісту;
• прогресуюча дисфагія;
• інша симптоматика, пов’язана з порушенням моторики верхніх відділів шлунково-кишкового тракту.

Варто зазначити, що циліндричний епітелій має властивості, типові для епітеліального вистилання шлунка та дванадцятипалої кишки, у тому числі підвищену резистентність до впливу агресивних факторів рефлюксату. Тому внаслідок метаплазії знижується ноцицептивна чутливість: пацієнти часто звертають увагу на зниження інтенсивності симптомів.

Діагностика

Основний метод діагностики патології — ендоскопічне дослідження верхніх відділів травного тракту.

Сучасні методики:

• вузькоспектральна ендоскопія (Narrow Band Imaging — NBI) — оптична технологія, що ґрунтується на використанні світла з певною довжиною хвилі, що дозволяє значно покращити візуалізацію поверхневих капілярів та мікроструктури слизової оболонки. NBI особливо ефективна для виявлення ділянок метаплазії та ранніх неопластичних змін, які можуть бути непомітними при стандартному ендоскопічному дослідженні;
• збільшувальна ендоскопія (ZOOM) — рівень оптичного збільшення становить 115x, що дозволяє візуалізувати та аналізувати мікроскопічні структурні елементи слизової оболонки органу (рельєф поверхні епітелію, особливості розподілу поверхневих капілярів, а також тонкі зміни в архітектоніці залоз та ямок) та ін.;
• хромендоскопія — нанесення спеціальних барвників (таких як метиленовий синій або оцтова кислота) на поверхню слизової оболонки стравоходу. За допомогою фарбування з високою точністю вдається ідентифікувати різні типи епітелію, ділянки метаплазії, дисплазії.

Нормальна слизова оболонка стравоходу (багатошаровий плоский епітелій) має перламутрово-рожевий відтінок і помірну рефлективну здатність, яка пов’язана з особливостями розташування клітинних шарів та міжклітинних сполук. Вони створюють множинні межі поділу середовищ із різними показниками заломлення: при ендоскопічному дослідженні відзначається характерне помірне відбиття світла поверхні слизової оболонки стравоходу. Слизова оболонка шлунка вкрита одношаровим циліндричним епітелієм, для якого характерний більш інтенсивний світло-червоний відтінок.

Невід’ємною частиною діагностичного алгоритму є забір біологічного матеріалу з подальшим гістологічним аналізом. Протокол біопсії при діагностиці стравоходу Барретта включає декілька варіантів:

• забір зразків тканини з 4 квадрантів кола стравоходу на різних рівнях підозрілого сегмента;
• забір біоптатів кожні 1–2 см за довжиною сегмента метаплазії;
• прицільна біопсія з візуально змінених ділянок — будь-які підозрілі ділянки, виявлені при ендоскопічному огляді, повинні бути піддані окремій біопсії.

На сучасному етапі ідентифікація пацієнтів із стравоходом Барретта, у яких підвищений ризик неопластичної трансформації, здійснюється за допомогою аналізу специфічних біомаркерів у зразках біопсійного матеріалу. Для цього використовують метод проточної цитофлуориметрії, який дозволяє ідентифікувати клітини залежно від фаз клітинного циклу та виявити наявність анеуплоїдії. У метаплазованому епітелії при стравоході Барретта більшість клітин знаходяться у фазі G1, що відображає відносно низьку проліферативну активність. Однак при прогресуванні до дисплазії відзначається збільшення частки клітин S-фази, а також зростає пропорція клітин з анеуплоїдним набором хромосом.

На генному рівні процес дисплазії супроводжується інактивацією генів:

• супресорів пухлин (наприклад р53 і p16INK4a) — відбувається втрата контролю над клітинним циклом та апоптозом;
• відповідальних за репарацію ДНК — призводить до накопичення генетичних аберацій;
• що регулюють апоптоз — клітини з пошкодженою ДНК уникають програмованої клітинної загибелі.

Паралельно з пригніченням генів-супресорів відзначаються активація протоонкогенів (MYC, циклін D1 та ін.), а також підвищена експресія рецепторів факторів росту (HER2/neu, EGFR, MET). Ці зміни спричиняють посилення проліферативної активності клітин та їх виживання в умовах генетичної нестабільності у пацієнтів із стравоходом Барретта.

Додаткові дослідження пацієнтів із підозрою на стравохід Барретта:

• добовий pH-моніторинг — безперервна реєстрація рівня кислотності у просвіті стравоходу та шлунка протягом 24 год для визначення характеру та інтенсивності патологічного рефлюксу;
• рентген-дослідження стравоходу та шлунка з контрастуванням — дозволяє встановити чи виключити наявність грижі стравохідного отвору діафрагми, виявити порушення моторики шлунка, які можуть посилювати перебіг ГЕРХ, уповільнення евакуації з дванадцятипалої кишки.

Лікування

У лікуванні пацієнтів із стравоходом Барретта застосовують фармакотерапію, ендоскопічні та хірургічні методи.

Дієта та загальні рекомендації при стравоході Барретта

Рекомендації щодо харчування пацієнтам із стравоходом Барретта спрямовані на зменшення вираженості гастроезофагеального рефлюксу та запобігання подальшому пошкодженню слизової оболонки органу:

• дробове харчування — прийом їжі невеликими порціями 5–6 разів на день для зниження навантаження на нижній стравохідний сфінктер;
• дотримання режиму харчування — останній прийом їжі повинен бути не пізніше ніж за 3 год до сну;
• помірне споживання солі;
• вживання продуктів із протизапальними властивостями (омега-3 жирні кислоти, куркума);
• вилучення провокуючих продуктів (кава, міцний чай, шоколад, цитрусові, томати, гострі страви);
• обмеження жирної та смаженої їжі, яка уповільнює випорожнення шлунка та може посилювати рефлюкс;
• вибір щадних способів приготування — тушкування, запікання, варіння;
• включення до раціону їжі, багатої на клітковину (овочі, фрукти, цільнозернові продукти);
• обмеження вживання газованих напоїв.

Загальні поради:

• підтримання оптимальної маси тіла для нормалізації внутрішньочеревного тиску;
• відмова від шкідливих звичок (вживання алкогольних напоїв, куріння);
• заповнення щоденника харчування для виявлення продуктів, що викликають симптоми ГЕРХ;
• корекція дієти з урахуванням індивідуальної переносимості.

Фармакотерапія

Терапевтичний підхід до ведення пацієнтів з метаплазією включає 2 основні аспекти:

• купірування клінічних проявів ГЕРХ;
• мінімізація ймовірності виникнення аденокарциноми стравоходу.

Фармакотерапія передбачає застосування інгібіторів протонної помпи. Тривалість курсу варіює залежно від ступеня пошкодження слизової оболонки стравоходу: за наявності поодиноких ерозивних вад рекомендується 4-тижневий курс, при виявленні множинних ерозій — тривалість лікування збільшується до 8 тиж. Доза препарату стандартна: наприклад, езомепразол застосовують по 40 мг 1 раз на добу.

Після завершення курсу лікування переходять на підтримувальну терапію:

• доза інгібіторів протонної помпи в 2 рази нижча за терапевтичну;
• тривалість прийому — пів року-рік.

Механізм дії інгібіторів протонної помпи полягає у створенні оптимального кислотно-лужного балансу в стравоході, що сприяє регенерації пошкоджених ділянок слизової оболонки та пригніченню надмірної проліферативної активності у зонах метаплазованого епітелію.

Описана стратегія лікування забезпечує:

• зменшення вираженості суб’єктивних симптомів захворювання, що значно покращує якість життя пацієнтів;
• позитивну динаміку об’єктивних показників, що фіксуються при ендоскопічному дослідженні (зменшення вираженості запальних змін слизової оболонки стравоходу);
• стабілізацію досягнутого терапевтичного ефекту.

Комплексна схема фармакотерапії пацієнтів із стравоходом Барретта індивідуальна. Залежно від симптоматики лікар може включати в неї такі препарати:

• урсодезоксихолева кислота — при дуоденогастроезофагеальному рефлюксі, для якого характерний закид жовчі в стравохід. Препарат допомагає нейтралізувати негативну дію компонентів жовчі на слизову оболонку органу;
• блокатори H₂-рецепторів (наприклад фамотидин) — рекомендується при збільшенні вираженості симптомів рефлюксу в нічний час (синдром «нічного кислотного прориву»);
• антациди — нейтралізують кислоту безпосередньо в просвіті стравоходу та шлунка;
• прокінетики — покращують моторику верхніх відділів шлунково-кишкового тракту;
• антиоксиданти — для захисту клітин епітелію стравоходу від оксидативного стресу (аскорбінова кислота, токоферол, похідні вітаміну A, коензим Q10 та ін.).

Ендоскопічні методи лікування

Різні малоінвазивні методи використовують для деструкції метаплазованого епітелію:

• фотодинамічна терапія — застосовують фотосенсибілізувальні речовини, що вибірково накопичуються в атипових клітинах. При подальшому впливі світла певної довжини хвилі відбувається фотохімічна реакція з руйнуванням патологічних тканин;
• лазеротерапія — різні типи лазерів (CO₂, Nd:YAG) генерують випромінювання з контрольованою глибиною впливу;
• деструкція аргоновим лазером — у цьому методі використовується енергія іонізованого аргону для створення високотемпературної плазми. Перевага — можливість обробки великих ділянок слизової оболонки стравоходу за один сеанс;
• мультиполярна електрокоагуляція — деструкція відбувається при дії електричного струму, що проходить між кількома електродами;
• кріотерапія — ґрунтується на застосуванні наднизьких температур для руйнування атипових клітин. Використання рідкого азоту або інших кріогенних агентів дозволяє досягти швидкого заморожування тканин з подальшим некрозом і відторгненням;
• ультразвукова деструкція — на метаплазовані епітеліоцити впливають енергією високочастотних ультразвукових хвиль;
• ендоскопічна резекція — малоінвазивна хірургічна маніпуляція з висічення обмеженого фрагмента аномально зміненої слизової оболонки органу та глибшого підслизового шару. Перевагами операції є мінімальна травматичність оточуючих тканин, скорочення періоду реабілітації пацієнта зі стравоходом Барретта, а також можливість отримання біологічного матеріалу для подальшого дослідження гістології.

Хірургічне лікування

Показання до хірургічного втручання:

• персистуюча диспластична зміна слизової оболонки — при збереженні диспластичних змін, незважаючи на медикаментозну терапію, що проводиться, виникає необхідність в оперативному втручанні. Дисплазія, особливо високого ступеня, розглядається як передраковий стан і потребує радикального підходу до лікування. Хірургічне видалення змінених ділянок слизової оболонки дозволяє не тільки усунути патологічне вогнище, але й запобігти його потенційній малігнізації;
• рецидивні ерозивно-виразкові ураження — часті рецидиви ерозивних або виразкових змін слизової оболонки стравоходу, незважаючи на адекватну антисекреторну та антирефлюксну терапію. Оперативне втручання, спрямоване на корекцію анатомічних причин рефлюксу (наприклад фундоплікація), забезпечує більш стійкий терапевтичний ефект і запобігає подальшому пошкодженню слизової оболонки органу;
• позастравохідні прояви ГЕРХ — хронічний кашель, некардіальний біль у грудній клітці та ін., резистентні до консервативної терапії;
• свідомий вибір пацієнта може бути зумовлений різними факторами (відсутність бажання тривало приймати лікарські засоби, побоювання з приводу потенційних довгострокових побічних ефектів терапії, прагнення до більш радикального розв’язання проблеми). У таких ситуаціях рішення про хірургічне втручання ухвалюється на основі ретельного обговорення всіх переваг та ризиків оперативного лікування з пацієнтом з урахуванням його індивідуальних переваг та очікувань від лікування.

Ускладнення

Основне ускладнення при стравоході Барретта — аденокарцинома стравоходу. Аналіз актуальної наукової інформації демонструє значну варіабельність в оцінках ризику прогресування дисплазії низького ступеня до дисплазії високого ступеня (рак). Щорічний ризик такої прогресії для одного пацієнта коливається у широкому діапазоні 0,5–13,4%. Недавні метааналітичні дослідження прогресування дисплазії показують, що середній щорічний ризик малігнізації становить близько 6% на одного пацієнта (показник усереднений, базується на аналізі великого масиву клінічних даних).

Американська гастроентерологічна асоціація виділяє низку ключових факторів ризику розвитку аденокарциноми стравоходу у пацієнтів із метапластичними змінами слизової оболонки органу (табл. 1).

Профілактика

Профілактичні заходи спрямовані на запобігання прогресу патології:

• контроль ГЕРХ;
• модифікація способу життя;
• корекція раціону та харчових звичок;
• регулярне медичне спостереження;
• тривале застосування інгібіторів протонної помпи в підтримувальних дозах;
• ерадикація Helicobacter pylori;
• лікування ожиріння, цукрового діабету, серцево-судинних захворювань;
• антиоксидантна терапія;
• керування стресом.

Прогноз

Прогноз при метаплазії — сприятливий при адекватній фармакотерапії та періодичному спостереженні. Ризик прогресування в аденокарциному низький. Прогноз при дисплазії менш сприятливий, залежить від ступеня змін. Патологічний стан потребує активного лікування, включаючи ендоскопічні та хірургічні методи.

Чинники, які негативно впливають на прогноз:

• наявність дисплазії (особливо високого ступеня);
• значна довжина сегмента слизової оболонки з метапластичними / диспластичними змінами;
• тривалість захворювання;
• неефективний контроль рефлюксу.