Синдром Каллмана

Содержание

Синдром Каллмана — це рідкісна вроджена форма гіпогонадотропного гіпогонадизму (затримка або відсутність статевого дозрівання) з частковою або повною аносмією. Дефіцит гонадотропін-рилізинг-гормону (ГнРГ) призводить до зниження рівня статевих стероїдів, включно з фолікулостимулювальним (ФСГ) та лютеїнізувальним гормонами (ЛГ), що зумовлює відсутність статевого розвитку та зрілості поряд з відсутністю вторинних статевих ознак.

Діагноз синдрому Каллмана встановлюють, коли у дитини не починається статеве дозрівання у звичайні терміни. Однак його можна діагностувати і раніше, якщо у дитини є вроджені вади, які викликають підозри або якщо у сімейному анамнезі є випадки затримки статевого дозрівання, що може вказувати на спадкове захворювання.

Уперше зв’язок між гіпогонадизмом і втратою нюху відзначив іспанський патолог Ауреліан Маестре де Сан Хуан (Aurelian Maestre de San Juan) в 1856 р. Однак цей синдром був названий на честь німецько-американського генетика Франца Йозефа Каллмана (Franz Josef Kallmann), який описав його як спадкове захворювання в 1944 р., базуючись на аналізі 3 сімейних випадків.

Основні ознаки синдрому Каллмана включають невеликий розмір яєчок у хлопчиків, що вказує на їх недостатній розвиток, та первинну аменорею (відсутність менструацій) у дівчаток. Вторинні статеві ознаки, такі як лобкове волосся та молочні залози, можуть бути незначно виражені. У деяких пацієнтів може відмічатися мікропеніс або крипторхізм (неопущення яєчок). Ці прояви пов’язані з дефіцитом ЛГ та ФСГ — гормонів, що регулюють вироблення статевих гормонів (тестостерону у чоловіків та естрогенів у жінок).

Порушення нюху (аносмія або гіпосмія) діагностують у близько 60% пацієнтів, це пов’язано з дефіцитом гормону ГнРГ. Також можливі інші супутні аномалії — розщілина губи та піднебіння, агенезія нирки, крипторхізм, мікропеніс, а також неврологічні порушення, такі як втрата слуху, синкінезія (дзеркальні рухи рук) та атаксія (неконтрольовані рухи). У поодиноких випадках можуть бути виявлені такі проблеми, як дальтонізм та вади очей.

Синдром Каллмана — це генетичне захворювання, часто зчеплене з Х-хромосомою, що призводить до значно вищої поширеності серед чоловіків — близько 5:1. Це рідкісне спадкове захворювання діагностують у підлітковому віці через затримку статевого дозрівання.

Поширеність синдрому Каллмана становить 1:48 000 осіб (1:30 000 у чоловіків, 1:125 000 у жінок) (Sonne J. et al., 2024).

Причини синдрому Каллмана

Синдром Каллмана зумовлений порушенням диференціації або міграції ембріональних нейронів, що виробляють ГнРГ, з нюхової плакоди в гіпоталамус. Ці нейрони, починаючи з ембріонального етапу, мігрують через решітчасту пластинку в ростральний передній мозок і далі в гіпоталамус. Порушення міграції цих нейронів призводять до дефіциту ГнРГ, що спричиняє гіпогонадотропний гіпогонадизм та аносмію (або гіпосмію), які є характерними для синдрому Каллмана.

У випадках коли дефект міграції нейронів ГнРГ відсутній, але діагностують ізольований дефіцит ГнРГ, діагноз не супроводжується втратою нюху і називається нормосмічним гіпогонадотропним гіпогонадизмом.

Генетичні аспекти

Синдром Каллмана має генетичну природу, і в його розвитку можуть бути залучені мутації більш ніж 40 генів. Однак близько 35–45% випадків захворювання залишаються генетично незрозумілими.

Основні гени, пов’язані із синдромом Каллмана:

• KAL1 (ANOS1): найчастіша причина X-зчепленого рецесивного синдрому, що характеризується аносмією, крипторхізмом, мікропенісом, зниженням лібідо, безпліддям, а також деякими неврологічними симптомами (синкінезією);
• FGFR1: один із основних генів, мутації якого призводять до гіпогонадотропного гіпогонадизму;
• PROK2: мутації в цьому гені, що впливає на морфогенез нюхової цибулини та нормальне вироблення ГнРГ, діагностують у 10% пацієнтів.
• KISS1: кодує молекулу кісспептину, яка є сильним ініціатором вироблення ГнРГ. Мутації у гені KISS1 та його рецепторі KISS1R також асоційовані з гіпогонадотропним гіпогонадизмом.

Інші гени, пов’язані з синдромом, включають CCDC141, CHD7, DUSP6, FEZF1, FGF8, FGF17, HS6ST1, IL17RD, NSMF, PROKR2, SEMA3A, SEMA3E, SOX10, SPRY4, TAC3 та WDR12 (Liu Y. et al., 2021).

Синдром Каллмана може успадковуватися за 3 типами:

• аутосомно-домінантному (64% випадків);
• аутосомно-рецесивному (25% випадків);
• X-зчепленому рецесивному (11% випадків).

Найчастіше діагностують аутосомно-домінантний тип, проте більшість випадків є спорадичними мутаціями. У разі X-зчепленого рецесивного наслідування синдром передається через мутації в гені KAL1 (ANOS1), розташованому на X-хромосомі (Sonne J. et al., 2024).

Патогенез синдрому Каллмана

Фенотипові аномалії при синдромі Каллмана можуть бути пов’язані з порушеннями у розвитку органів у період органогенезу, особливо між 4-м та 10-м ембріональними тижнями. Одним з ключових факторів є аномалія розвитку нюхових цибулин і трактів, що призводить до аносмії. Механізм цього порушення поки не до кінця вивчений, але він може бути пов’язаний з порушеннями в подовженні нюхових аксонів, вадами у формуванні нюхових цибулин наприкінці 6-го тижня ембріонального розвитку або порушення розгалуження аксонів, що виходять з цих цибулин.

Згідно з результатами дослідження, дефіцит ГнРГ, що лежить в основі гіпогонадизму при синдромі Каллмана, пов’язаний з міграцією нейроендокринних клітин ГнРГ з нюхового епітелію до передньої частини головного мозку. Ця міграція починається з 6-го ембріонального тижня. В осіб із хромосомною делецією Xp22.3, яка включає ген KAL1, діагностують порушення цієї міграції, і клітини ГнРГ не досягають потрібної ділянки, а накопичуються у верхній частині носової порожнини.

Хоча на сьогодні відсутні патогістологічні дані, причини порушення міграції клітин ГнРГ можуть бути пов’язані з пошкодженням нюхового нерва та аксонів, які мають спрямовувати клітини, або з дисфункціями, що безпосередньо впливають на клітини ГнРГ. У разі генетичної форми захворювання KAL2 можливі вади в процесі диференціації або подовження аксонів клітин ГнРГ, що також може зумовлюватися дефіцитом ГнРГ (Dodе С. et al., 2008).

Симптоми синдрому Каллмана

Основні клінічні ознаки синдрому Каллмана включають:

• гіпогонадотропний гіпогонадизм — затримка статевого дозрівання, відсутність менструацій у жінок (первинної аменореї), мікропеніс та крипторхізм у чоловіків; мінімальна вірилізація у чоловіків, відсутність лобкового волосся, втрата лібідо, нерозвинені молочні залози у жінок, безпліддя;
• аносмія / гіпосмія — порушення нюху діагностують у 60% пацієнтів;
• неврологічні прояви — синкінезія, атаксія, центральна втрата слуху, ністагм, епілепсія;
• черепно-лицеві аномалії: розщілина губи та піднебіння, гіпертелоризм очей (збільшена відстань між очима).
• сечовидільна система — агенезія нирок, єдина нирка, мікролітіаз яєчок;
• сколіоз;
• дальтонізм, вади очей;
• двосторонній розвиток чоловічих грудей (гінекомастія);
• сімейний анамнез затримки статевого дозрівання (Sonne J. et al., 2024).

Діагностика синдрому Каллмана

Аносмія, або дефіцит нюхової цибулини, що діагностується за допомогою магнітно-резонансної томографії (МРТ), поєднано із затримкою статевого дозрівання та вродженим гіпогонадотропним гіпогонадизмом свідчить про діагноз синдрому Каллмана.

Аномалії, такі як крипторхізм, мікропеніс, розщілина губи або піднебіння та сімейний анамнез затримки статевого дозрівання також частіше діагностують в осіб із синдромом Каллмана, ніж у загальній популяції.

Лабораторне дослідження:

• визначення ЛГ, ФСГ, тестостерону у чоловіків або естрадіолу у жінок, пролактину, вільного Т4, тиреотропного гормону (ТТГ), кортизолу у плазмі крові;
• визначення адренокортикотропного гормону (АКТГ), феритину, інгібіну В, антимюллерового гормону, інсуліноподібного фактора росту 1, ГнРГ, тесту на стимуляцію хоріонічного гонадотропіну людини (ХГЛ).

При синдромі Каллмана у чоловіків із гіпогонадизмом рівень тестостерону у плазмі крові становить <100 нг/дл, а у жінок рівень естрадіолу — <50 пг/мл. Низькі рівні ФСГ, ЛГ, ГнРГ та інгібіну в плазмі крові можуть свідчити про дефіцит ГнРГ. Низькі рівні інгібіну B (<35 пг/мл) вказують на дефіцит ГнРГ та допомагають виключити первинну тестикулярну недостатність. Тест на стимуляцію ХГЛ може допомогти відрізнити синдром Каллмана від конституційної затримки росту та статевого дозрівання.

Для диференціації ізольованого дефіциту ГнРГ та конституційної затримки статевого дозрівання рекомендовано провести тест на стимуляцію кісспептином. Кісспептин активує секрецію ЛГ у період статевого дозрівання. Підвищення ЛГ на ≥0,8 мМЕ/мл після прийому кісспептину може вказувати на природне дозрівання до 18 років.

Інструментальне дослідження:

• рентгенографія лівої руки та зап’ястя для оцінки кісткового віку, який може бути затриманий у пацієнтів із синдромом Каллмана;
• ультразвукове дослідження (УЗД) — можна діагностувати єдину нирку;
• МРТ головного мозку — можливі вади нюхової цибулини, такі як аплазія або гіпоплазія (Arkoncel M.L.C.R. et al., 2011).

Хворим із синдромом Каллмана та їхнім сім’ям слід надати генетичне консультування, особливо у випадку аутосомно-домінантного або зчепленого з Х-хромосомою успадкування. Також рекомендовано генетичне тестування — аналіз послідовності гена та за необхідності — аналіз делеції або дуплікації гена (Sonne J. et al., 2024).

Ускладнення синдрому Каллмана

Синдром Каллмана може викликати такі ускладнення:

• гормональні порушення: гіпогонадизм, остеопороз, дефіцит гормону росту у плазмі крові;
• безпліддя у чоловіків — відсутність сперматогенезу;
• безпліддя у жінок — неможливість овуляції без гормональної терапії;
• психоемоційні порушення: депресія, тривожність, низька самооцінка внаслідок затримки статевого дозрівання;
• серцево-судинні захворювання — підвищення ризику внаслідок гормонального дисбалансу; аномалії у розвитку — крипторхізм, розщілина губи / піднебіння, мікропеніс, аносмія;
• неврологічні розлади — епілепсія, синкінезія;
• недостатній розвиток статевих ознак (грудей, зростання волосся).

При правильному лікуванні велику3 кількість ускладнень можна мінімізувати.

Лікування синдрому Каллмана

Метою лікування синдрому Каллмана є забезпечення нормального розвитку вторинних статевих ознак, підтримання мінеральної щільності кісток, запобігання втраті м’язової маси та відновлення фертильності. Основним підходом є замісна гормональна терапія (ЗГТ), що включає застосування тестостерону або естрогенпрогестинових препаратів для досягнення нормалізації статевого дозрівання.

Лікування у чоловіків

Лікування дітей чоловічої статі може містити раннє оперативне втручання для виправлення крипторхізму або інших аномалій статевих органів.

У підлітків із синдромом Каллмана вірилізацію необхідно починати з низьких доз тестостерону у віці 12 років. Дозу поступово підвищують протягом 18–24 міс, щоб імітувати природне статеве дозрівання.

У пацієнтів, які звертаються у пізньому підлітковому чи дорослому віці, проводять повну терапію тестостероном, але вона не відновлює фертильність та не нормалізує розмір яєчок.

Для відновлення сперматогенезу необхідна пульсувальна терапія ГнРГ або ін’єкції гонадотропінів (ФСГ та ХГЛ). Пульсувальний ГнРГ вводять кожні 2 год, а доза становить 25 нг/кг маси тіла підшкірно. Комбіновані ін’єкції ФСГ (75–150 МО) і ХГЛ (10 00–1500 МО) 2–3 р/тиж також застосовують у пацієнтів з об’ємом яєчок <4 мл.

Пульсувальна терапія ГнРГ сприяє сперматогенезу у 75–80% чоловіків із синдромом Каллмана, хоча результати аналізів сперми можуть не відповідати мінімальним нормам.

Лікування у жінок

Для молодих дівчат із синдромом Каллмана починають лікування низькими дозами естрадіолу (переважно у вигляді трансдермальної форми) з віку 12 років. Дозу поступово підвищують протягом 12–24 міс, щоб імітувати природне статеве дозрівання.

Після першої менструальної кровотечі додають прогестин для стимуляції розвитку молочних залоз. Для індукції овуляції призначають пульсувальний ГнРГ, доза якого становить 5, 10 або 20 мкг кожні 60–90 хв. Внутрішньовенне введення ГнРГ дає кращі результати, ніж підшкірне. Для підтримки овуляції після індукції призначають ін’єкції ХГЛ або прогестерону.

Терапія гонадотропінами може забезпечити фертильність. Однак у деяких випадках жінки можуть залишатися безплідними, незважаючи на агресивну гормональну терапію. У такому разі використовують методи допоміжних репродуктивних технологій, зокрема преімплантаційне генетичне тестування виключення передачі генетичної вади.

Запобігання остеопорозу

У дорослих пацієнтів із синдромом Каллмана внаслідок зниження вироблення статевих гормонів підвищується ризик остеопорозу. Для запобігання втраті кісткової маси можуть бути призначені дієтичні добавки кальцію та вітаміну D, а також препарати з класу бісфосфонатів.

Психологічна підтримка

Затримка статевого дозрівання у підлітків із синдромом Каллмана може призводити до значних емоційних, психологічних та соціальних проблем. У цьому випадку важлива психологічна підтримка та консультування для молодих пацієнтів (Sonne J. et al., 2024).

Прогноз синдрому Каллмана

Під час лікування синдром Каллмана може успішно контролюватися гормональною терапією. Успіх відновлення фертильності значною мірою залежить від індивідуальних особливостей пацієнта та вибору терапії. У випадках, коли гормональна терапія не дає результатів, використовують методи допоміжної репродукції (Sonne J. et al., 2024).