Синдром Брауна — Віалетто — Ван Ларе

Содержание

Синдром Брауна — Віалетто — Ван Ларе (БВВЛ) — це рідкісне нейродегенеративне захворювання, яке характеризується симптомами бульбарного паралічу, дихальною недостатністю, сенсоневральною втратою слуху та слабкістю м’язів обличчя.

Поширеність синдрому БВВЛ дуже низька. У всьому світі діагностовано декілька випадків. При синдромі БВВЛ уражаються рибофлавінзалежні рухові нейрони зі швидким прогресуванням симптомів і навіть летальним кінцем (Imannezhad S. et al., 2024).

Уперше синдром БВВЛ був описаний Чарльзом Брауном (Charles Brown) у 1894 р., а пізніше Е. Віалетто (Е. Vialetto) у 1936 р. та Ван Ларе (Van Laere) у 1966 р.

За останні 100 років зареєстровано 58 випадків синдрому БВВЛ. Близько ¹/₂ усіх випадків є спорадичними. Найчастіше — аутосомно-рецесивне успадкування, хоча у кількох сім’ях — аутосомно-домінантне чи Х-зчеплене. Співвідношення жінок та чоловіків із синдромом БВВЛ становить 3:1 (Sathasivam S., 2008).

Причини синдрому БВВЛ

Синдром БВВЛ розвивається внаслідок мутацій у генах SLC52A3 та SLC52A2, які відповідають за транспорт рибофлавіну (вітаміну B₂) транспортерами RFVT2 та RFVT3. Залежно від того, який ген мутував, розрізняють 2 типи захворювання:

• синдром БВВЛ 1 — викликаний мутаціями у SLC52A3;
• синдром БВВЛ 2 — пов’язаний з мутаціями у SLC52A2.

Транспортер RFVT2 переважно експресується в головному та спинному мозку, забезпечує транспорт рибофлавіну до клітин центральної нервової системи. Мутації в гені SLC52A2 призводять до порушення доставки рибофлавіну до нейронів, що викликає їх дисфункцію та загибель. Це пов’язано з розвитком неврологічних симптомів, таких як сенсоневральна втрата слуху, бульбарний параліч, атаксія та рухові розлади.

Транспортер RFVT3 переважно знаходиться в тонкій кишці та відіграє важливу роль у засвоєнні рибофлавіну з їжі. Транспортер RFVT3 відповідає за первинний транспорт рибофлавіну з кишечнику в кровотік та сприяє підтримці системного рівня вітаміну B₂, забезпечуючи його доступність для різних органів. Дефекти SLC52A3 призводять до порушення всмоктування рибофлавіну, що спричиняє його дефіцит навіть при достатньому надходженні з їжею. Це викликає системні та неврологічні розлади, зокрема м’язову слабкість, ураження черепних нервів та дихальну недостатність.

Синдром БВВЛ успадковується аутосомно-рецесивним шляхом. Це означає, що дитина захворіє тільки в тому випадку, якщо успадкує 2 копії гена, що мутували, — по одній від кожного батька. Якщо обидва батьки є носіями мутації, то ймовірність народження хворої дитини становить 25%.

На сьогодні діагностовано більше 23 різних мутацій у SLC52A3 та безліч мутацій у SLC52A2, що ускладнює діагностику та генетичне тестування синдрому.

Крім того, ген SLC52A3 раніше був відомий як C20orf54 і кодує білок hRFT2, який бере участь у транспорті рибофлавіну в кишечнику. Порушення його функції призводить до нестачі рибофлавіну та розвитку синдрому БВВЛ 1 (Imannezhad S. et al., 2024).

Симптоми синдрому БВВЛ

Найчастіше першою ознакою синдрому БВВЛ є нейросенсорна глухота з прогресуючим характером. Середній інтервал між початком глухоти та розвитком інших симптомів становить близько 5 років у чоловіків та до 11 років у жінок.

Крім глухоти, серед початкових симптомів зазначають:

• слабкість у кінцівках;
• порушення дихання;
• невиразне мовлення (дизартрія);
• слабкість мімічних м’язів;
• слабкість м’язів шиї та плечового пояса.

Вік дебюту захворювання варіює від дитинства до 30 років. У деяких випадках первинні симптоми можуть бути спровоковані інфекцією.

Неврологічні порушення:

• при синдромі БВВЛ переважно уражуються нижні черепні нерви (VII–XII пари), тоді як дисфункцію II–VI пар діагностують рідше;
• мозочкова атаксія (рідко);
• ознаки ураження нижніх рухових нейронів — м’язова слабкість, атрофія;
• ознаки ураження верхніх рухових нейронів (рідше) — жваві рефлекси, клонус, розгинальні підошовні реакції;
• сенсорні порушення — дуже рідкісні, зареєстровано лише 1 випадок гіпестезії у дистальних відділах ніг.

Синдром БВВЛ може супроводжуватися такими патологічними змінами, як:

• атрофія зорового нерва;
• пігментний ретиніт;
• гіперпігментація жовтої плями;
• вегетативна дисфункція, яка може призвести до порушень артеріального тиску, частоти серцевих скорочень та травлення;
• птоз;
• епілепсія;
• когнітивні порушення та розумова відсталість;
• порушення горизонтальних рухів очей;
• тремор.

Інші можливі симптоми синдрому БВВЛ:

• дихальна недостатність;
• слухові галюцинації;
• зміни поведінки;
• дальтонізм;
• нецукровий діабет;
• затримка статевого дозрівання та гіпогонадизм;
• дисморфічні риси особи;
• гінекомастія (Sathasivam S., 2008).

Діагностика синдрому БВВЛ

Діагноз синдрому БВВЛ ґрунтується на характерних неврологічних симптомах, особливо сенсоневральній приглухуватості та ураженні черепних нервів. Додаткові дослідження допомагають виключити інші захворювання та уточнити ступінь ураження нервової системи.

Інструментальні дослідження:

• електронейроміографія (ЕНМГ) — можуть діагностувати ознаки хронічної або активної денервації м’язів при синдромі БВВЛ, але швидкість проведення рухових нервів зазвичай нормальна;
• аудіометрія — сенсоневральна глухота у всіх пацієнтів;
• слухові викликані потенціали (метод, за допомогою якого досліджують коливання електричного потенціалу, що виникають у слухових шляхах у відповідь на звукові стимули — від волоскових клітин у внутрішньому вусі до слухової зони кори головного мозку) — часто аномальні;
• зорові викликані потенціали (метод, за допомогою якого досліджують зорові шляхи від сітківки до зорової кори) — у частини хворих діагностують підвищення латентності (передача зорової інформації уповільнена, тобто сигнал йде довше, ніж у нормі);
• електроенцефалограма (ЕЕГ) — можлива надмірна кількість тета-активності або повільних хвиль;
• електрокардіограма (ЕКГ) — у поодиноких випадках можна діагностувати неповну блокаду правої ніжки пучка Гіса;
• полісомнографія — у деяких випадках діагностують центральне апное уві сні;
• магнітно-резонансна томографія (МРТ) головного мозку — можуть діагностувати атрофію стовбура головного мозку та мозочка; гіперінтенсивні зони в ядрах стовбура головного мозку, ніжках мозочка, внутрішній капсулі або білій речовині головного мозку;
• біопсія м’язів та нервів — у деяких випадках ознаки денервації (атрофія волокон). За виконання біопсії периферичних нервів можна діагностувати аксональне виснаження;
• аналіз спинномозкової рідини — може бути трохи підвищений рівень білка, але специфічні зміни відсутні (Sathasivam S., 2008).

Патоморфологічні зміни

При синдромі БВВЛ часто виявляють дегенерацію ядер черепних нервів (III, V, VI, VII–XII), клітин передніх рогів спинного мозку, спинно-мозочкових та пірамідальних трактів, клітин Пуркіньє мозочка, зорових шляхів, чорної субстанції, блакитної плями, медіального поздовжнього пучка та інших структур головного мозку.

Лікування синдрому БВВЛ

З моменту встановлення ефективності рибофлавіну (вітаміну B₂) у 2010 р. ця терапія стала важливим втручанням для багатьох пацієнтів із синдромом БВВЛ.

Терапія рибофлавіном

Рибофлавін (вітамін B₂) у високих дозах довів свою ефективність у підвищенні клінічних показників у пацієнтів із БВВЛ. Лікування може сприяти як швидкому, так і поступовому поліпшенню стану пацієнта з часом.

Згідно з результатами дослідження, терапія рибофлавіном сприяє підвищенню м’язової сили, рухової функції, дихання, слуху та гостроти зору. Доза рибофлавіну індивідуальна (150 мг/добу — 25 мг/кг маси тіла/добу) (Bosch A.M. et al., 2012).

У кількох випадках пацієнтам з БВВЛ призначають стероїди та імуноглобуліни, що зумовлюють тимчасову стабілізацію стану у деяких хворих, особливо при респіраторних порушеннях (Kentab A.Y. et al., 2024). У деяких випадках пацієнтам із синдромом БВВЛ та респіраторною дисфункцією можуть знадобитися допоміжна вентиляція легень, трахеостомія.

При дисфагії хворим рекомендовано провести гастростомію (Sathasivam S., 2008).

Прогноз синдрому БВВЛ

Прогноз для пацієнтів із синдромом БВВЛ, які застосовували рибофлавін, значно більш сприятливий порівняно з тими, хто не отримує такої терапії. Для управління ускладненнями синдрому необхідне постійне підтримувальне та симптоматичне лікування.

Згідно з результатами дослідження, 21 пацієнт (36%) прожив 10 або більше років після розвитку першого симптому синдрому БВВЛ. 23 хворих (40%) прожили 5 або менше років після появи першого симптому. Більшість осіб із синдромом БВВЛ живуть понад 10 років, а деякі живуть 20–30 років (Sathasivam S., 2008).