Синдром Блума

Содержание

Визначення, історична довідка

Синдром Блума (синдром Блума — Торре — Мачейкік), або вроджена телеангіектатична еритема, — це рідкісний генодерматоз, який характеризується геномною нестабільністю та схильністю до розвитку різних видів раку.

Синдром Блума викликають мутації в гені BLM, що індукує формування аномального білка ДНК-хелікази. Найбільш помітними ознаками синдрому є дефіцит росту в пренатальний період. Для синдрому Блума характерна легка форма імунодефіциту, надмірна світлочутливість з ураженнями шкіри обличчя, схожими на системний червоний вовчак, цукровий діабет II типу та гіпогонадизм.

За даними на 2021 р., в офіційному реєстрі зареєстровано близько 300 пацієнтів із синдромом Блума. Найчастіше синдром діагностують серед євреїв-ашкеназів, які становлять 25% усіх випадків (близько 1% представників цієї групи є носіями мутації BLMAsh). Поширеність захворювання — близько 1:48 000 (Gennery A. et al., 2024). У США зареєстровано близько 170 випадків синдрому Блума. Хворобу дещо частіше діагностують у чоловіків. Основна причина смерті — ускладнення онкологічних захворювань (Hafsi W. et al., 2023).

Синдром Блума вперше описав дерматолог Девід Блум (David Bloom) у 1954 р. у дітей з телеангіектазією, еритемою та низьким ростом. У 1960-х роках Джеймс Герман (James German) діагностував у пацієнтів із синдромом Блума хромосомну нестабільність та високий ризик розвитку раку. Встановлено, що характерним для захворювання є підвищений рівень розривів хромосом та обміну між сестринськими хроматидами (sister chromatid exchanges — SCE).

Ген BLM, відповідальний за розвиток синдрому Блума, був локалізований у 1994 р. Згодом з’ясувалося, що більшість випадків синдрому Блума у ​​євреїв-ашкеназів пов’язані з мутацією blmAsh, успадкованою від загального предка (95% випадків). Аналогічні мутації виявлені в інших етнічних групах.

Синдром Блума є частиною групи захворювань, пов’язаних із хромосомною нестабільністю, поряд із синдромами Вернера, Ротмунда — Томсона (Cunniff C. et al., 2021).

Причини синдрому Блума

Синдром Блума — рідкісне аутосомно-рецесивне захворювання, що розвивається внаслідок мутацій у гені BLM, що знаходиться в 15q26.1. Ген BLM кодує хеліказу RecQ, RECQL3, названу білком синдрому Блума (Blm), яка допомагає підтримувати стабільність ДНК, коли дуплекси ДНК розкручуються під час рекомбінаційної репарації та реплікації.

Мутації в гені BLM призводять до помилок під час реплікації ДНК та більш численних хромосомних перебудов та розривів. Унаслідок високої швидкості геномної нестабільності особи із синдромом Блума піддаються підвищеному ризику розвитку злоякісних новоутворень.

Хеліказа BLM формує комплекс з 2 іншими білками (ДНК-топоізомеразою III і RMI). TOP3A (ДНК-топоізомераза IIIα) бере участь у регуляції гомологічної рекомбінації. Його мутації викликають нестабільність геному, схожі на синдром Блума аномалії, підвищений ризик онкопатології. RMI1 та RMI2 (рекомбінаційні білки) забезпечують стабільність комплексу Blm-TOP3A. Їх мутації призводять до збільшення вираженості хромосомних аномалій, нестабільності ДНК, високого ризику пухлин (Bythell-Douglas R. et al., 2021).

Симптоми синдрому Блума

Загальні ознаки синдрому Блума:

• виражена затримка росту в пре- і постнатальний періоди;
• мікроцефалія;
• специфічні риси обличчя (кілеподібна форма голови, недорозвинені вилиці, ніс, що виступає, відстовбурчені вуха);
• дзвінкий голос;
• відсутність верхніх бічних різців.

Часто батьки звертаються до лікаря через невеликий зріст дитини, при цьому розміри тіла залишаються пропорційними. Таким дітям можуть хибно ставити діагноз карликовості.

Згідно з результатами дослідження, діти із синдромом Блума народжуються з низькими показниками маси тіла та росту:

• середня маса тіла при народженні: 1890 г у хлопчиків, 1868 г у дівчаток;
• середня довжина тіла при народженні: 43,4 см у хлопчиків, 43,8 см у дівчаток.

З віком низькорослість зберігається:

• середній зріст дорослих: 148,5 см у чоловіків, 141,5 см у жінок;
• середня маса тіла дорослих: 41,3 кг у чоловіків, 36,6 кг у жінок (Cunniff C. et al., 2021).

Шкірні прояви синдрому Блума:

• підвищена чутливість до сонця;
• характерний висип на вилицях, що нагадує такий при вовчаку;
• почервоніння (еритематозні ураження) на відкритих ділянках шкіри — передпліччя та кистях рук;
• телеангіектазії (розширені судини) та пойкілодермія (зміна пігментації шкіри), що виявляються в перші роки життя дитини;
• тріщини в куточках рота, плями «кава з молоком» і зони гіпо- і гіперпігментації, що чергується;
• гніздна алопеція та випадіння брів та вій.

У осіб із синдромом Блума зазвичай шкіра при народженні та в ранньому дитинстві без висипу. У міру дорослішання у більшості пацієнтів розвивається висип, який спочатку відзначається на обличчі та стає більш вираженим при дії сонця. Висип на обличчі має форму метелика, розподіляючись на носі та щоках. Згодом висип часто розвивається на тильній стороні кистей і передпліччях у дітей та дорослих.

Офтальмологічні прояви при синдромі Блума:

• ретинальні друзи;
• непроліферативна діабетична ретинопатія;
• лейкемічна ретинопатія;
• кон’юнктивальна телеангіектазія;
• гіпоплазія зорового нерва;
• ретинобластома (Cunniff C. et al., 2021).

Гормональні та метаболічні порушення при синдромі Блума:

• гіпогонадизм (недорозвиток статевих залоз);
• безпліддя у чоловіків (гіпогонадизм);
• передчасна менопауза у жінок;
• можливе відставання у розумовому розвитку;
• пізній неінсулінозалежний цукровий діабет (діагностують у 15% пацієнтів із синдромом Блума) (Gennery A. et al., 2024).

Імунні порушення при синдромі Блума:

• зниження рівня імуноглобулінів (IgA, IgM, іноді IgG), що призводить до частих інфекцій: рецидивного середнього отиту, синуситів, пневмоній;
• у дітей раннього віку можливі тяжка дегідратація, блювання, діарея, гастроезофагеальний рефлюкс;
• існує підвищений ризик аспіраційної пневмонії та хронічних захворювань легень.

При синдромі Блума існує високий ризик онкологічних захворювань:

• близько 50% всіх пацієнтів протягом життя хворіють на онкопатологію будь-якої локалізації;
• середній вік встановлення діагнозу раку — 23 роки;
• часто діагностують декілька незалежних первинних пухлин;
• поширені види раку: лейкози та лімфоми (діагностують у 150–300 разів частіше, ніж у здорових осіб); рак кишечнику (особливо колоректальна карцинома); новоутворення дихальних шляхів, молочної залози, печінки, шкіри, остеосаркоми, ретинобластоми, пухлини головного мозку;
• у 10% всіх хворих розвивається друга злоякісна пухлина (Hafsi W. et al., 2023).

Згідно з результатами дослідження, серед 168 пацієнтів у Реєстрі синдрому Блума, у яких розвинулася злоякісна пухлина, у 27 хворих діагностували рак шкіри у середньому віці 31,7 року. Найбільш поширеним новоутворенням шкіри є базальноклітинна карцинома, за якою слідує плоскоклітинна карцинома. Більшість випадків раку шкіри діагностували на голові та шиї, а також руках, у ділянках, схильних до впливу сонця.

Середній вік при встановленні діагнозу гострого мієлоцитарного лейкозу (ГМЛ) становить 18 років (діапазон 2–47), а гострого лімфоцитарного лейкозу (ГЛЛ) — 20 років (діапазон 5–40). ГМЛ виявляють у 2 рази частіше, ніж ГЛЛ. Середній вік при встановленні діагнозу лімфоми становив 22 роки (діапазон 4–49), а типи лімфом включали В-клітинну (також лімфому Беркітта) та Т-клітинну, але не лімфому Ходжкіна. У близько 75% усіх випадків лімфома була первинною пухлиною, і близько 25% випадків вона була вторинним злоякісним новоутворенням (Cunniff C. et al., 2021).

Діагностика синдрому Блума

При підозрі на синдром Блума проводять:

• цитогенетичний аналіз — з його допомогою можна визначити підвищену кількість сестринських хроматидних обмінів, квадрирадіальні конфігурації у лімфоцитах або фібробластах;
• генетичний аналіз — цільовий мутаційний тест для виявлення мутацій у гені BLM;
• пренатальну діагностику синдрому Блума.

Лабораторні дослідження:

• загальний аналіз крові з лейкоцитарною формулою — діагностують знижену кількість лімфоцитів;
• імунологічний профіль — підвищений рівень ефекторних Т-клітин пам’яті, знижений рівень В-клітин пам’яті, знижені рівні IgM, IgA та іноді IgG.

Зf допомогою цих досліджень можна як підтвердити діагноз синдрому Блума, а й оцінити ступінь тяжкості імунодефіциту у пацієнта (Hafsi W. et al., 2023).

Враховуючи високий ризик хромосомних розривів, слід уникати радіаційного впливу — замість рентгену та комп’ютерної томографії (КТ) найкращі магнітно-резонансна томографія (МРТ) та ультразвукове дослідження (УЗД).

Лікування синдрому Блума

Єдиного стандарту лікування синдрому Блума не існує. Терапія спрямована на запобігання ускладненням та підтримці якості життя пацієнта.

Основні напрямки лікування:

• неонатальний період: важливим є контроль водного балансу для запобігання зневодненню, при вираженому дефіциті харчування — введення додаткового харчування через гастростому (не впливає на зростання, але запобігає недоїданню); застосування гормону росту є неефективним і може підвищувати ризик пухлин;
• при імунодефіциті та інфекціях: рекомендована антибіотикотерапія при бактеріальних інфекціях, при вираженому імунодефіциті — внутрішньовенне введення імуноглобулінів;
• контроль цукрового діабету: регулярне спостереження у ендокринолога, корекція харчування та медикаментозна терапія;
• дерматологічні рекомендації: необхідно проводити часті огляди шкіри у дерматолога, захищати шкіру від сонячного випромінювання для запобігання фоточутливим реакціям.

Скринінг та лікування злоякісних новоутворень

Дітям не проводять скринінг на гематологічні пухлини, оскільки рання діагностика не покращує прогноз.

Дорослим рекомендовані щорічні обстеження на ранню діагностику онкопатології:

• мамографія (для ранньої діагностики раку молочної залози);
• кольпоскопія та мазок Папаніколау (для ранньої діагностики раку шийки матки);
• колоноскопія (для ранньої діагностики колоректального раку).

При виявленні пухлин рекомендовано хірургічне лікування на ранніх стадіях.

При ракових процесах при синдромі Блума протипоказана променева терапія, безпечнішою альтернативою є протонна терапія. При хімієтерапії необхідний індивідуальний підбір препаратів, важливо враховувати, що 5-фторурацил викликає підвищену фрагментацію ДНК, і його застосування при синдромі Блума є небажаним (Hafsi W. et al., 2023).

Прогноз синдрому Блума

Більшість пацієнтів із синдромом Блума доживають до зрілого віку. У 2009 р. у Реєстрі синдрому Блума середній вік летального результату становив 26 років (діапазон <1–49 років). Причиною летального випадку зазвичай є рак, найчастіше лейкемія або злоякісна пухлина шлунково-кишкового походження. Друга за частотою причина смерті — хронічне захворювання легень (Gennery A. et al., 2024).