Пролактинома — пролактинсекретуюча пухлина гіпофіза. Це найпоширеніша секреторна пухлина гіпофіза (становить до 40% від загальної кількості аденом гіпофіза).

Пролактинома викликає широкий спектр симптомів або через масовий вплив пухлини, або через гіперсекрецію пролактину.

Залежно від розміру пухлин пролактиноми можна класифікувати на мікропролактиному (менше 10 мм), макропролактиному (більше 10 мм) та гігантську пролактиному (більше 4 см). Гіперпролактинемія не завжди пов’язана з пролактиномою, і при диференціації слід зважати на інші причини, такі як період вагітності, прийом лікарських засобів, гіпотиреоз та інші пухлини гіпофіза (Yatavelli R. et al., 2023).

Середня поширеність пролактиноми діагностується у 10 на 100 000 чоловіків і 30 на 100 000 жінок, з піком поширеності жінок віком 25–34 роки. Серед пацієнтів із пролактиномами у 60% чоловіків відзначають макропролактиноми, а у 90% жінок — мікропролактиноми.

Найчастіші ділянки ураження пролактиноми — бічні частини передньої частки гіпофіза. Мікроаденоми зазвичай обмежені турецьким сідлом і не викликають будь-яких компресійних симптомів, але макроаденоми можуть поширюватися на сусідні структури, такі як перехрест зорових нервів, кавернозні синуси, і викликати різні компресійні симптоми, такі як вади поля зору, параліч черепних нервів та головний біль. Симптоми мікроаденоми зумовлені підвищеним рівнем пролактину.

Етіологія пролактиноми

Точну причину пролактиноми погано вивчено. Пролактиноми виникають у результаті моноклональної експансії лактотрофів гіпофіза, які зазнали соматичної мутації. При аденомі гіпофіза, переважно при пролактиномі, діагностуються надекспресія гена, що трансформує пухлину гіпофіза (pittuitary tumor transforming gene — PTTG), та мутація рецептора фактора росту фібробластів 4 (receptor of fibroblast growth factor 4 — FGF4).

Більшість пролактином мають спорадичне походження, але можуть також виникати як частина сімейних синдромів. Описані сімейні ізольовані пролактиноми та інші аденоми гіпофіза. Це може бути частиною множинної ендокринної неоплазії 1-го типу (multiple endocrine neoplasia type 1 — MEN1); у 15–60% пацієнтів із MEN1 може бути діагностована аденома гіпофіза (пролактинома).

Симптоми пролактиноми

Ознаки та симптоми гіперпролактинемії:

• гіпогонадизм;
• галакторея;
• втрата полів зору внаслідок аденоми гіпофіза.

Якщо рівень пролактину не відповідає розміру пухлини, це може бути пов’язано або з недостатньо диференційованою пролактиномою, або з наявністю в пухлини великого кістозного компонента.

Пролактиноми викликають симптоми внаслідок масового впливу пухлини чи гіперпролактинемії. Мікропролактиноми (менше 1 см) можуть виявлятися симптомами гіперпролактинемії або випадково при нейровізуалізації, що проводиться з інших причин.

Ознаки та симптоми, пов’язані з впливом пухлини:

• головний біль;
• порушення зору — дефіцит полів зору, нечіткість зору, зниження гостроти зору;
• параліч черепно-мозкових нервів, особливо при інвазивних пухлинах або апоплексії гіпофіза (проявляється сильним головним болем, змінами зору та пангіпопітуїтаризмом);
• судоми (рідко);
• гідроцефалія;
• однобічний екзофтальм.

При апоплексії гіпофіза необхідна невідкладна медична допомога через спонтанний крововилив у пухлину гіпофіза.

Ознаки та симптоми гіперпролактинемії у чоловіків:

• зниження лібідо;
• імпотенція;
• еректильна дисфункція;
• олігозооспермія (внаслідок вторинного гіпогонадизму).

Ознаки та симптоми гіперпролактинемії у жінок:

• олігоменорея, первинна чи вторинна аменорея;
• безпліддя, втрата лібідо;
• диспареунія;
• галакторея.

Ознаки та симптоми гіперпролактинемії у дітей та підлітків:

• затримка росту;
• затримка статевого дозрівання;
• первинна аменорея.

У пацієнтів обох статей можливі остеопенія, тривога, депресія, втома та емоційна нестабільність. Близько 10% пролактином можуть секретувати гормон росту, тому у пацієнтів можуть діагностуватися гігантизм/акромегалія (Yatavelli R. et al., 2023).

Діагностика пролактиноми

Лабораторні дослідження: визначення рівня пролактину у плазмі крові.

Пролактин легко виміряти за допомогою імуноаналізу: у багатьох лабораторіях використовуються референтні діапазони залежно від статі. Хоча точна верхня межа залежить від аналізу, зазвичай вона становить 400–500 мМО/л (18,8–23,5 мкг/л). Якщо рівень пролактину більш ніж у 2 рази перевищує верхню межу норми або близько 1000 мМО/л (47 мкг/л), є ймовірність розвитку пролактиноми (Inder W. et al., 2022).

Якщо рівень пролактину високий, необхідно пройти комплексне дослідження метаболізму, здати аналіз на тиреотропний гормон (ТТГ) та тест на вагітність (для жінок дітородного віку). Для виключення гіпопітуїтаризму або інших супутніх пухлин рекомендовано здати аналіз крові на кортизол, адренокортикотропний гормон, інсуліноподібний фактор росту-1, лютеїнізуючий гормон, фолікулостимулюючий гормон та тестостерон/естрадіол.

Рівні пролактину зазвичай прямо пропорційні розміру пухлини:

• при розмірі пухлини менше 1 см — у плазмі крові діагностується менше 200 нг/мл пролактину;
• при розмірі 1–2 см — 200–1000 нг/мл;
• пухлина розміром більше 2 см у діаметрі — більше 1000 нг/мл пролактину (Yatavelli R. et al., 2023).

У пацієнтів може відмічатися дуже високий рівень пролактину; однак при вимірі він може бути визнаний помилково заниженим через явище, що називається «ефектом Крюка». При виникненні підозри — серійне розведення зразка плазми крові та повторний вимір рівня пролактину.

Інший стан, при якому рівень виміряного пролактину може бути високим, хоча справжній рівень пролактину низький, — це коли у хворих пролактин з більш високою молекулярною масою (макропролактин). Рівні макропролактину слід визначати у разі безсимптомної гіперпролактинемії. Лабораторія може попередньо обробити плазму крові поліетиленгліколем для осадження макропролактину перед імуноаналізом на пролактин.

Інструментальні дослідження: рекомендовано провести комп’ютерну томографію (КТ) чи магнітно-резонансну томографію (МРТ). На КТ можна виявити пухлину, але кращим методом візуалізації для оцінки гіперпролактинемії вважається МРТ з гадолінієм, оскільки за допомогою МРТ можна краще описати анатомію гіпоталамо-гіпофізарної ділянки. Пролактинома зазвичай гіпоінтенсивна на Т1-зваженому зображенні, але гіперінтенсивна на Т2-зваженому зображенні (Wildemberg L.E. et al., 2021).

Хворому з пухлиною гіпофіза, що прилягає до перехреста зорових нервів або стискає його, рекомендована консультація офтальмолога.

Лікування пролактиноми

Метою терапії пролактиноми гіпофіза є протидія гіпогонадизму шляхом пригнічення гіперпролактинемії та зменшення розмірів пухлини, усунення галактореї та відновлення фертильності (Fukuhara N. et al., 2022).

Медикаментозна терапія

Макропролактиному або симптоматичну мікроаденому слід лікувати агоністами допаміну (АД) (каберголін, бромокриптин). АД пригнічують синтез та вивільнення пролактину та проліферацію клітин лактотрофів, викликаючи зменшення пухлини. Вони можуть викликати нудоту та запаморочення. Через більш високу частоту нормалізації рівня пролактину і зменшення пухлини кращий каберголін.

Починають з 1,25 мг бромокриптину перед сном або після вечері щодня протягом 7 днів, потім підвищують до 1,25 мг 2 рази на добу (після сніданку та вечері). Дозу слід підвищувати кожні 4 тиж, якщо рівень пролактину не нормалізується, до максимальної дози 5 мг 2 рази на добу. Якщо бромокриптин неефективний, слід розпочати прийом каберголіну.

Критерії повної відміни АД:

• нормальний рівень пролактину;
• відсутність ознак пухлини на МРТ (або зменшення пухлини ≥50%, пухлина на відстані понад 5 мм від зорового перехреста та відсутність інвазії у кавернозні синуси або інші критичні ділянки);
• можливість подальшого спостереження протягом щонайменше 24 міс після припинення терапії.

Дозу каберголіну можна знизити до 0,5 мг/тиж при підтримці нормального рівня пролактину і продовжувати терапію протягом 12 міс після виконання критеріїв повної відміни. Відповідно до рекомендацій Товариства ендокринологів слід контролювати рівень пролактину кожні 3 міс протягом перших 12 міс, а потім щорічно.

Згідно з результатами дослідження, через 2–5 років спостереження розвивається рецидив у 24% пацієнтів з непухлинною гіперпролактинемією, у 31% — з мікропролактиномами та у 36% — з макропролактиномами.

Для жінок можлива замісна терапія естрогенами. Для чоловіків — терапія тестостероном (якщо фертильність небажана) або хоріонічним гонадотропіном людини (якщо фертильність бажана) (Yatavelli R. et al., 2023).

При аменореї чи остеопорозі можна призначати пероральні контрацептиви без АД.

У міру зменшення розміру гігантської пухлини, яка проростає в основу черепа, на фоні прийому АД можуть виникати ринорея спинномозкової рідини та менінгіт. У такому разі припинення прийому препаратів не рекомендується, оскільки це може спричинити рецидив пухлини.

Пролактиноми іноді стійкі до фармакотерапії АД, резистентність для бромокриптину становить 20–30%, а для каберголіну — близько 10%.

Резистентність до АД визначається як нездатність досягти нормального рівня пролактину та/або нездатність досягти зменшення розміру пухлини >50% після як мінімум 6 міс терапії в стандартній дозі (7,5 мг на добу бромокриптину або 2,0 мг каберголіну на тиждень).

Хворим з частковою резистентністю до АД можливе призначення карбеголіну у високих дозах (0,5–12 мг/тиж). Резистентним до стандартних доз каберголіну дозу можна поступово підвищувати за умови, що зберігається позитивний ефект без побічних ефектів (Wildemberg L.E. et al., 2021).

Хірургічне лікування

Показання до трансфеноїдальної хірургії пролактиноми:

• неефективна медикаментозна терапія після кількох місяців прийому максимальної дози АД;
• бажання жінки з великою пролактиномою (понад 3 см) завагітніти;
• апоплексія гіпофіза;
• витік спинномозкової рідини (Wildemberg L.E. et al., 2021).

Променева терапія (ПТ)

ПТ при терапії пролактиноми зазвичай призначається пацієнтам, рефрактерним до медикаментозного та хірургічного лікування, в основному з високоагресивними або злоякісними пухлинами. ПТ пов’язана зі значною частотою серйозних побічних ефектів, включаючи нові порушення функції гіпофіза, пошкодження зорового нерва, неврологічний дефіцит, підвищений ризик розвитку інсульту та вторинних пухлин головного мозку (Wildemberg L.E. et al., 2021).

Прогноз пролактиноми

У більшості пацієнтів з мікропролактиномами прогноз сприятливий. Цих пацієнтів можна лікувати медикаментозно протягом тривалих періодів. З іншого боку, макропролактиноми можуть з часом рости, і знадобиться агресивніша терапія.

Швидкість зростання макропролактином непередбачувана, тому пацієнт повинен перебувати під ретельним наглядом (Yatavelli R. et al., 2023).