Пігментна ксеродерма

Содержание

Пігментна ксеродерма — це рідкісне спадкове захворювання, що характеризується підвищеними чутливістю до ультрафіолетового випромінювання та ризиком розвитку раку шкіри.

Поширеність патології має суттєві географічні відмінності:

• найбільш схильні до розвитку захворювання жителі Японії — пігментну ксеродерму серед населення Японії діагностують із частотою 1:22 000 осіб;
• у представників європеоїдної раси патологію виявляють значно рідше — близько 1–4:1 млн осіб.

Етіопатогенез

У 1968 р. у дослідницькій роботі лікар Джеймс Клівер описав патогенетичні основи захворювання. У ході своїх експериментів він порівнював реакцію здорових фібробластів шкіри та фібробластів, отриманих від пацієнтів із симптомами пігментної ксеродерми, на вплив ультрафіолетового випромінювання. У функціонуванні клітин дослідник виявив важливі відмінності:

• нормальні фібробласти мали природну здатність до відновлення структури ДНК після шкідливого впливу ультрафіолетових променів;
• фібробласти, взяті у хворих на пігментну ксеродерму, або повністю втратили здатність до відновлення, або проявляли значне зниження репаративних можливостей.

Надалі з’ясувалося, що порушення відновлювальних процесів пов’язане з дефіцитом 2 ключових ферментів:

• ДНК-ендонуклеази;
• ДНК-полімерази.

У нормі ці ферменти відповідають за відновлення структури ДНК, яка була ушкоджена впливом ультрафіолетового випромінювання. При їх недостатності чи дисфункції механізм репарації фотоушкодженої ДНК суттєво порушується, що виявляється характерною клінічною симптоматикою.

Пігментна ксеродерма має аутосомно-рецесивний тип наслідування: для розвитку захворювання необхідно отримати мутантний ген від обох батьків. Аутосомно-рецесивний тип успадкування пояснює, чому патологія проявляється не в кожному поколінні та чому її часто діагностують у сім’ях, де батьки є кровними родичами.

Класифікація

Залежно від порушень на молекулярному рівні виділяють 8 різних варіантів пігментної ксеродерми (табл. 1).

Таблиця 1. Патогенетична класифікація пігментної ксеродерми

Генетичні порушення, що лежать в основі патології	Індекс	Опис
Порушення ексцизійної репарації нуклеотидів	XPA-XPG	В одну групу об’єднано варіанти патології, що позначаються індексами XPA-XPG (7). Вони мають загальний патогенетичний механізм — порушення процесу ексцизійної репарації нуклеотидів, який відповідає за виправлення ушкоджень у структурі ДНК, що виникають під впливом ультрафіолетового випромінювання. Коли механізм репарації працює неефективно, у клітинах починають накопичуватися генетичні ушкодження, що створює сприятливі умови для злоякісної трансформації. Порушення репарації всього геному характерно для комплементарних груп A, B, D, F і G. У таких пацієнтів шкірні реакції проявляються дуже рано і мають виражений характер. Ранній розвиток симптомів сприяє ранній діагностиці захворювання, що дозволяє своєчасно розпочати захисну терапію від ультрафіолетового випромінювання. Завдяки ранньому початку лікування у таких осіб рідше розвиваються пігментні порушення шкіри та злоякісні новоутворення. Варіанти C, E спричинені порушенням процесів репарації, пов’язаних із транскрипцією гена. У таких випадках клінічні прояви розвиваються пізніше. Наприклад, у пацієнтів групи XPC характерні лентигінозні зміни шкіри, які зазвичай виникають приблизно у 2-річному віці. Шкіра піддається тривалому впливу ультрафіолету без належного захисту, що суттєво підвищує ризик розвитку онкологічних захворювань.
Порушення постреплікаційної репарації ДНК	XPV	8-й варіант позначається індексом XPV. Генетична вада поширюється на ген POLH, який відповідає за синтез ДНК-полімерази. При цьому варіанті захворювання порушується інший важливий механізм захисту генетичного матеріалу — постреплікаційна репарація ДНК. Такий процес у нормі забезпечує виправлення помилок, що виникають під час копіювання генетичного матеріалу. Його порушення також викликає накопичення ушкоджень у структурі ДНК.

У клінічній практиці виділяють кілька основних варіантів пігментної ксеродерми:

• класичний варіант зі шкірними проявами — найбільш поширеною формою захворювання, при якій домінують зміни шкірних покривів (виражена фоточутливість, прогресуюче формування пігментних плям, атрофічні зміни шкіри та ін.);
• пігментна ксеродерма з неврологічними симптомами — складніша форма патології, при якій, крім типових шкірних проявів, розвиваються різні неврологічні порушення;
• пігментна ксеродерма із симптомами трихотіодистрофії — класичні прояви захворювання поєднуються з ураженням волосся;
• пігментна ксеродерма із синдромом Коккейна — на тлі дерматологічних проявів фіксується затримка росту та розвитку, ідіотія, різні неврологічні порушення;
• цереброокулофаціоскелетний синдром — найбільш тяжкий варіант захворювання, що характеризується комплексним ураженням центральної нервової системи, органа зору, лицевого скелета та опорно-рухового апарату.

Клінічна картина

У переважній більшості випадків патологія маніфестує у дітей віком 6 міс — 3 роки. Пізніше розвиток ознак пігментної ксеродерми (у віці від 14 років) відзначають у близько 5% усіх пацієнтів. Час маніфестації корелює з прогнозом захворювання: чим раніше виникають перші симптоми, тим більш несприятливим виявляється прогноз для пацієнта. Така закономірність пояснюється:

• тривалим накопиченням шкідливого впливу ультрафіолетового випромінювання на генетично скомпрометовані клітини шкіри;
• прискоренням процесів злоякісної трансформації;
• більш агресивним перебігом.

Вираженість клінічної симптоматики збільшується у весняно-літній період, що зумовлено підвищеною інтенсивністю сонячного випромінювання та збільшенням тривалості світлового дня.

Початкова стадія

Для початкової стадії патологічного процесу характерні 2 основних варіанти розвитку:

• у близько 60% усіх випадків первинна ознака захворювання — еритема, що локалізується переважно на відкритих ділянках тіла, на обличчі. Вона супроводжується характерною набряклістю тканин, а в деяких випадках ускладнюється формуванням пухирців. Висип розвивається після інтенсивної дії сонячних променів. Після регресу початкових запальних явищ утворюються ділянки гіперпігментації;
• у 40% усіх випадків захворювання маніфестує розвитком гіперпігментованих плям на незміненій шкірі (без попередніх запальних елементів).

Пойкілодермічна стадія

Друга стадія пігментної ксеродерми — пойкілодермічна. На шкірі розвиваються множинні телеангіектазії, які поєднуються з ділянками вираженої атрофії та сухості. Шкірний покрив помітно стоншується, на його поверхні формуються характерні білуваті рубчики, що мають гладку блискучу поверхню. При цьому зберігається гіперпігментація, яка раніше виникла на першій стадії захворювання. Усі ці зміни у сукупності створюють типову картину пойкілодермії. На тлі наявної гіперпігментації відбувається формування гіпопігментованих плям, які найчастіше локалізуються в зоні спинки носа та над підборіддям. Унаслідок прогресуючої атрофії шкірних покривів змінюється форма носових ходів та ротового отвору. Також відбувається витончення хрящової тканини вушних раковин та носа.

Для пойкілодермічної стадії захворювання характерні позадермальні симптоми (табл. 2).

Таблиця 2. Пойкілодермічна стадія: позадермальні прояви

Локалізація ураження	Можливі симптоми
Орган зору	Виражена світлобоязнь; кератокон’юнктивіт; блефарит; виразки на слизовій оболонці повік; помутніння рогівки; надмірна васкуляризація, пігментні плями на рогівці; ектропіон; птеригіум.
Центральна нервова система	Гіпорефлексія чи повна арефлексія; порушення координації у вигляді атаксії; різні сенсорні розлади; розумова відсталість різного ступеня тяжкості (частина пацієнтів).

Пухлиноподібна стадія

Третя стадія пігментної ксеродерми називається пухлиноподібною внаслідок підвищеної ймовірності розвитку різних новоутворень.

Спочатку на шкірі виникають новоутворення доброякісного характеру: папіломи, кератоакантоми, різні види ангіом, фіброми та ін. Патологічний процес поширюється не тільки на шкірний покрив, але й на слизову оболонку ротової порожнини, де формуються характерні зміни: розвиваються актинічний хейліт, лейкоплакія з подальшою трансформацією в рак язика та губ.

Критичним впродовж захворювання вважається період у діапазоні 8–10 років від початку розвитку симптомів.

Пігментна ксеродерма із синдромом Коккейну

Головні симптоми цієї патології:

• виражені дерматологічні симптоми;
• мікроцефалія — зменшення розмірів черепа і головного мозку;
• порушення інтелектуального розвитку;
• значна затримка фізичного розвитку, що виявляється карликовим зростом;
• відставання у статевому дозріванні;
• порушення слуху до повної втрати;
• мозочкова атаксія (порушення координації рухів);
• параліч різного ступеня тяжкості (у деяких пацієнтів).

У осіб з пігментною ксеродермою та синдромом Коккейну вкрай висока частота розвитку злоякісних новоутворень (>70%). Пухлини мають агресивний перебіг, характеризуються схильністю до метастазування у внутрішні органи і часто спричиняють летальний кінець уже в дитячому віці.

Діагностика пігментної ксеродерми

Діагностичний алгоритм включає:

• клінічний огляд з оцінкою характерних шкірних проявів та аналізом анамнезу захворювання (час розвитку перших симптомів, їхній зв’язок із сонячним впливом та ін.);
• молекулярно-генетичне дослідження;
• гістологічне дослідження біоптатів шкіри;
• офтальмологічне обстеження;
• визначення чутливості шкіри до ультрафіолетового випромінювання шляхом проведення спеціальних спроб (додатковий метод діагностики).

Молекулярно-генетичне дослідження

Молекулярно-генетичне дослідження. Під час генетичного аналізу проводиться пошук мутацій у генах групи XP (XPA-XPG), а також гені POLH. Гени відповідають за процеси репарації ДНК, зокрема ексцизійну репарацію та постреплікаційну репарацію нуклеотидів.

Діагностичний процес зазвичай починається із секвенування генів, що найчастіше уражуються — XPA і XPC. Мутації у них виявляють у ≈60% усіх пацієнтів. При негативному результаті дослідження розширюється на інші гени групи XP.

У рамках пренатальної діагностики можливе проведення молекулярно-генетичного дослідження плода за наявності обтяженого сімейного анамнезу. Аналіз дозволяє визначити ризик розвитку захворювання у майбутньої дитини ще до її народження.

Крім прямого секвенування генів, проводиться аналіз функціональної активності систем репарації ДНК у фібробластах шкіри хворого, які культивуються. Тест дозволяє оцінити здатність клітин відновлювати ушкодження ДНК після дії ультрафіолетового випромінювання. Зниження репаративної активності більш ніж на 80% порівняно з нормою є характерною ознакою пігментної ксеродерми.

Гістологічне дослідження

Гістологічна картина залежить від стадії захворювання:

• на ранніх етапах патологічного процесу при мікроскопічному дослідженні біоптату шкіри виявляється виражений гіперкератоз, що поєднується з нерівномірними змінами базального шару епідермісу. У ньому фіксуються:
  • велика кількість атрофованих епітеліоцитів;
  • збільшення кількості меланоцитів;
  • нерівномірний розподіл меланіну.

У дермальному шарі помірно виражена лімфоцитарна інфільтрація.

• при прогресуванні патологічного процесу виявляються ділянки гіперкератозу, пігментації та атрофії: в одних ділянках біоптату переважає атрофія, в інших — потовщення епідермального шару. Характерною ознакою є порушення нормальної стратифікації кератиноцитів, з’являється гіперхромазія ядер. Особливу настороженість викликає розвиток клітинних елементів із ознаками цитологічної атипії (нагадує актинічний кератоз). У дермі фіксуються:
  • базофілія колагенових волокон;
  • формування солярного еластозу;
• на пізніх стадіях патології в епідермісі переважають гіперпластичні зміни, розвиваються характерні ознаки гістологічних злоякісних новоутворень шкіри.

Лікування пігментної ксеродерми

Таргетної терапії патології не розроблено. Основний акцент робиться на превентивних заходах та симптоматичному лікуванні. Пацієнтам рекомендується тотальний захист від ультрафіолетового випромінювання з використанням високоефективних сонцезахисних засобів з максимально високим фактором захисту (SPF ≥50+), одягу зі спеціальної тканини із захисним фактором UPF (Ultraviolet Protection Factor), сонцезахисних окулярів з бічними щитками, головних уборів.

Найбільш перспективні напрямки фармакотерапії:

• ферментативна терапія із застосуванням бактеріальної T4 ендонуклеази V — фермент має здатність розпізнавати та усувати ушкодження ДНК, спричинені впливом ультрафіолетового випромінювання. Для підвищення ефективності доставки ферменту до клітин шкіри розроблена спеціальна ліпосомальна форма препарату у вигляді емульсії. Клінічні дослідження свідчать, що місцеве застосування такої емульсії суттєво знижує ймовірність формування нових вогнищ актинічного кератозу та розвитку базальноклітинної карциноми у осіб з пігментною ксеродермою;
• аміноглікозидні антибактеріальні засоби (гентаміцин) — механізм їхньої дії заснований на здатності забезпечувати зчитування генетичного коду через передчасні стоп-кодони, що виникають у результаті нонсенс-мутацій. Такий підхід продемонстрував свою ефективність при лікуванні низки генетичних захворювань. У дослідженнях на фібробластах шкіри хворих з мутаціями у гені XPC вдалося досягти синтезу функціонально активного білка, незважаючи на наявність передчасного стоп-кодону;
• ацетогексамід — під час лабораторних досліджень на культурі фібробластів зі штучно індукованими ушкодженнями гена XPA встановлено, що цей препарат суттєво підвищував стійкість клітин до впливу ультрафіолетового випромінювання;
• антиоксидантна терапія (коензим Q10) — сполука має виражені антиоксидантні властивості, захищаючи клітини від ушкоджувальної дії вільних радикалів. Пероральний прийом коензиму Q10 підвищує стійкість клітин до ушкоджувальних факторів і уповільнює процеси їх деградації;
• ізотретиноїн — потрапляючи в організм, ізотретиноїн метаболізується до третиноїну, який чинить цитостатичну дію. Він впливає на RXR-ядерні рецептори, у результаті чого змінюється експресія певних генів та пригнічується проліферація клітин;
• фотодинамічна терапія поєднана з пероральним прийомом ретиноїдів — комплексний підхід дозволяє досягти більш вираженого терапевтичного ефекту завдяки синергічній дії обох методів лікування. Фотодинамічна терапія забезпечує локальну дію на патологічно змінені клітини, тоді як ретиноїди чинять системну дію, перешкоджаючи розвитку нових патологічних вогнищ;
• для лікування сквамозної неоплазії поверхні очей у пацієнтів з пігментною ксеродермою застосовують комбіновану терапію з пегільованим інтерфероном альфа-2b у формі ін’єкцій разом із місцевим застосуванням мітоміцину С. Механізм дії такої комбінації залишається не до кінця вивченим;
• пембролізумаб — моноклональне антитіло проти рецептора PD-1 (анти-PD-1 антитіло). Блокуючи взаємодію між PD-1 та його лігандами, пембролізумаб сприяє активації протипухлинної імунної відповіді, що особливо важливо під час лікування злоякісних новоутворень шкіри.

Ускладнення пігментної ксеродерми

При цьому генетичному захворюванні відмічається широкий спектр ускладнень, які поширюються на шкірні покриви, орган зору та нервову систему:

• злоякісні новоутворення — у пацієнтів з пігментною ксеродермою фіксується надзвичайно високий ризик виникнення різних форм раку шкіри. Злоякісні новоутворення можуть розвиватися в осіб дуже раннього віку, іноді навіть у перші роки життя пацієнта, що суттєво відрізняє перебіг захворювання від звичайних форм раку шкіри;
• ураження рогівки та кон’юнктиви викликає значне зниження гостроти зору аж до повної сліпоти;
• прогресуюча нейродегенерація, мікроцефалія, зниження інтелекту різного ступеня тяжкості;
• вторинне інфікування — ушкоджені ділянки шкірних покривів часто інфікуються бактеріальною флорою, що суттєво ускладнює перебіг патології та може викликати формування грубих рубців;
• передчасне старіння шкіри у зонах, що піддаються впливу сонячного світла;
• психологічні ускладнення — постійне обмеження перебування на сонці, помітні косметичні дефекти та прогресуючий характер захворювання викликають депресивні розлади, соціальну ізоляцію та помітне зниження якості життя хворих.

Профілактика пігментної ксеродерми

Профілактичні заходи спрямовані на повний захист пацієнта від впливу ультрафіолетового випромінювання з метою мінімізації ризику розвитку злоякісних новоутворень шкіри та регулярний медичний контроль стану:

• віконні отвори в житловій кімнаті закривають спеціальними плівками, що блокують проникнення ультрафіолетових променів;
• у системі освітлення допускається використання лише спеціальних люмінесцентних ламп з певними спектральними характеристиками, що виключають ультрафіолетове випромінювання, або світлодіодних джерел світла;
• рекомендується переважно вечірня та нічна активність;
• у разі необхідності денного виходу на вулицю слід забезпечити максимальний захист шкірних покривів (одяг із щільних тканин, обов’язкове носіння головного убору, рукавичок). Відкриті ділянки шкіри пацієнтів із пігментною ксеродермою мають бути захищені сонцезахисними засобами з максимально можливим фактором захисту SPF. Обов’язковим є використання спеціальних сонцезахисних окулярів із бічними щитками та високим показником SPF;
• регулярне спостереження в онколога-дерматолога з проведенням дерматоскопічного обстеження ділянок шкіри, що піддавалися інсоляції, як мінімум 1 раз на 3 міс. При виявленні підозрілих новоутворень на шкірі чи слизових оболонках проводиться їхнє цитологічне та гістологічне дослідження; офтальмологічний контроль здійснюється на регулярній основі для своєчасного виявлення ураження очей;
• неврологічне спостереження необхідне для моніторингу можливих неврологічних ускладнень;
• рекомендується організація домашнього навчання для дітей шкільного віку.

Враховуючи вимушену соціальну ізоляцію, обмежені можливості контакту з однолітками, психоемоційне напруження, невід’ємною частиною ведення таких пацієнтів є психологічний супровід дитячим психологом.

Прогноз пігментної ксеродерми

Це захворювання належить до категорії життєзагрозливих. Критичне значення для перебігу патології має рання діагностика — встановлення діагнозу у перші місяці життя разом із негайним початком превентивних заходів суттєво уповільнює неопластичний процес.

Показники смертності серед осіб з пігментною ксеродермою залишаються надзвичайно високими — ≈30% не доживають до 15–20-річного віку.

Онкологічний ризик у пацієнтів з пігментною ксеродермою порівняно із загальною популяцією значно підвищений:

• ймовірність розвитку немеланомного раку шкіри (базальноклітинного та плоскоклітинного) у осіб віком до 20 років підвищується у 10 тис. разів;
• ризик виникнення меланоми зростає у 2 тис. разів.

За даними деяких дослідників, ≈45% усіх хворих доживають до віку 40 років, що вказує на можливість більш сприятливого перебігу захворювання при адекватній терапії та ретельному спостереженні.