Первинний склерозуючий холангіт (ПСХ) — хронічне ідіопатичне гетерогенне холестатичне захворювання печінки, при якому запалення та фіброз печінки зумовлюють мультифокальні стриктури жовчних протоків та виникнення термінальної стадії захворювання печінки. Переважно уражує внутрішньо- та позапечінкові жовчні протоки.

У ²/₃ пацієнтів із ПСХ діагностують запальні захворювання кишечнику (ЗЗК), у 75% пацієнтів — виразковий коліт (Sarcognato S. et al., 2021).

Хоча ПСХ виявляють у представників обох статей та всіх вікових груп, >60% пацієнтів становлять чоловіки, а середній вік початку захворювання — 30–40 років.

ПСХ пов’язаний зі значним ризиком виникнення злоякісних новоутворень шлунково-кишкового тракту, переважно холангіокарциноми та колоректального раку.

Прогресування та термінальна стадія захворювання печінки неминучі у більшості пацієнтів, і ортотопічна трансплантація печінки є єдиним доступним методом лікування, навіть якщо може виникнути рецидив після трансплантації.

Класифікація ПСХ

Виділяють декілька підтипів ПСХ:

• класичний підтип — діагностують у близько 90% пацієнтів із ПСХ;
• ПСХ з ураженням дрібних внутрішньопечінкових жовчних проток — виявляють у близько 5% пацієнтів;
• ПСХ з аутоімунним гепатитом — діагностують у 35% дітей з ПСХ і у близько 5% дорослих.

Патогенез ПСХ

Патогенез ПСХ досі невідомий, але є декілька механістичних теорій, за якими генетичні та екологічні чинники впливають на розвиток захворювання.

Генетичні фактори:

• генетичні фактори становлять близько 10% схильності до ПСХ. Згідно з результатами дослідження, у хворих з ПСХ виявлено >20 генів із фактором ризику розвитку ПСХ, які переважно належать до комплексу HLA або пов’язані із запальними захворюваннями кишечнику та іншими імуноопосередкованими захворюваннями;
• локус HLA на хромосомі 6p21 містить ділянки, що корелюють з підвищеною сприйнятливістю до ПСХ. ПСХ тісно пов’язаний з HLA класу I, II та III (алелі HLA-B*08, HLA-DRB1 та локус поряд з NOTCH4);
• гени шляху інтерлейкіну-2 (CD28, інтерлейкін-2 та альфа-субодиниця рецептора інтерлейкіну-2) також корелюють зі схильністю до ПСХ. Адаптивний імунітет та регуляторні Т-клітини можуть відігравати важливу роль у патогенезі ПСХ (Lazaridis K.N. et al., 2017).

Сильний зв’язок ПСХ із запальними захворюваннями кишечнику спричинив «гіпотезу мікробіоти». Ця гіпотеза постулює, що мікроорганізми з кишечнику при дисбактеріозі досягають печінки через портальну циркуляцію та ініціюють аберантну холангіоцитарну реакцію, таку як індукція старіння холангіоцитів.

Додатковою теорією патогенезу ПСХ є гіпотеза «повернення лімфоцитів кишечнику». Передбачається, що кишкові Т-клітини стимулюються в лімфоїдній тканині кишечнику, а потім рекрутуються в печінку завдяки аномальній експресії молекул адгезії на перипортальних ендотеліальних клітинах. Потрапляючи до печінки, активовані Т-клітини з кишечнику можуть спричиняти імуноопосередковане пошкодження (Sarcognato S. et al., 2021).

Також вважається, що самі холангіоцити можуть брати активну участь у патогенезі ПСХ, секретуючи прозапальні цитокіни та опосередковуючи рекрутування та стимуляцію Т-клітин або набуваючи старіючого фенотипу.

Асоціативні тригери довкілля для ПСХ:

• хворі з ПСХ повідомляють про вищу частоту контакту із сільськогосподарськими тваринами у дитинстві;
• застосування протизаплідних препаратів;
• інфекції сечовивідних шляхів;
• недостатнє споживання риби (Lazaridis K.N. et al., 2017).

Причини ПСХ

Етіологія ПСХ невідома. Реакція імунної системи на інфекцію може спровокувати захворювання у осіб, які генетично схильні до нього.

У значної частини пацієнтів із ПСХ також діагностують запальні захворювання кишечнику, зокрема неспецифічний виразковий коліт та хворобу Крона.

Симптоми ПСХ

У більшості хворих на ПСХ на момент встановлення діагнозу симптоми відсутні.

Можна виділити симптоми, які можуть виникнути на ранніх стадіях хвороби та є переважно ознаками ускладнень захворювання:

• біль у правому підребер’ї (часто повторюється й іноді поєднується з лихоманкою та ознобом або навіть жовтяницею, є одним з найчастіших симптомів і може бути ознакою бактеріального холангіту);
• свербіж різного ступеня вираженості з переважним ураженням кінцівок (виявляють незалежно від активності захворювання і відзначають більш ніж у ²/₃ пацієнтів протягом життя) — може вказувати на наявність однієї або декількох стриктур великих жовчних проток;
• стомлюваність, але, як і при свербежі, вона не пов’язана з тяжкістю захворювання.

Ознаки та симптоми, пов’язані з портальною гіпертензією та декомпенсованим цирозом печінки при ПСХ:

• жовтяниця;
• гепатомегалія (діагностують у 44% хворих);
• спленомегалія (виявляють у 39% пацієнтів);
• асцит;
• кровотеча із варикозно розширених вен.

При тривалому тяжкому перебігу холестазу лікар може діагностувати мальабсорбцію жирів та жиророзчинних вітамінів, що проявляється стеатореєю, ненавмисним зменшенням маси тіла та коагулопатією (Prokopič M. et al., 2021).

Діагностика ПСХ

Лабораторна діагностика

• Перші біохімічні ознаки ПСХ, особливо у хворих із запальними захворюваннями кишечнику, — підвищені рівні маркерів холестазу в плазмі крові (лужна фосфатаза (ЛФ), гамма-глутамінтранспептидаза (γГТ), кон’югований білірубін);
• рівень трансаміназ у плазмі крові (аспартатамінотрансфераза (АсАТ), аланінамінотрансфераза (АлАТ)) також часто підвищений у хворих з ПСХ, але виражене та стійке підвищення може виявляти ознаки аутоімунного гепатиту при ПСХ;
• підвищені рівні кон’югованого білірубіну можуть вказувати на домінантні стриктури жовчних проток або більш пізню стадію захворювання;
• імуноглобуліни IgG та IgM можуть перевищувати нормальні показники більш ніж у 50% пацієнтів, але не є специфічними для ПСХ;
• аутоантитіла (атипові pANCA, ANA, ASMA) також можуть набувати позитивного значення у більшої частини пацієнтів з ПСХ, але їх рутинний аналіз не є необхідним для діагностики ПСХ через їх низьку специфічність. Доказ негативного результату AMA та PBC-специфічної ANA (sp100, gp210) виключає первинний біліарний холангіт при диференціальній діагностиці (Prokopič M. et al., 2021).

Лікар може запідозрити ПСХ, коли підвищений рівень ЛФ зберігається >6 міс і діагноз ґрунтується на холангіографічних даних про стриктури жовчних проток, виявлених за допомогою магнітно-резонансної холангіопанкреатографії (МРХПГ) або ендоскопічної ретроградної холангіопанкреатографії (ЕРХПГ).

Інструментальна діагностика

• Ультрасонографія (зазвичай є першим методом візуалізації, що виконують у хворих з холестазом) — за її допомогою лікар може виключити деякі причини вторинного склерозуючого холангіту і розпізнати можливі захворювання жовчного міхура (камені, поліпи, збільшення або потовщення стінок) або візуалізувати розширені жовчні протоки у деяких пацієнтів із ПСХ;
• МРХПГ — основний метод діагностичної візуалізації у пацієнтів із підозрою на ПСХ. На типовій холангіограмі при ПСХ виявляють нерівномірні звуження жовчних проток з мультифокальними короткими кільцеподібними внутрішньо- та/або позапечінковими стриктурами, що чергуються зі злегка розширеними сегментами, які утворюють «намистини»;
• ЕРХПГ — тільки для діагностичної холангіографії у хворих з високою клінічною підозрою на ПСХ, яким МРХПГ протипоказана, або коли МРХПГ та біопсія печінки є нерезультативними. МРХПГ призначають для скринінгу злоякісних новоутворень, пов’язаних із ПСХ;
• магнітно-резонансна еластографія (МРЕ) — неінвазивний вимір жорсткості печінки для оцінки стадії фіброзу;
• біопсія печінки — характерною гістологічною знахідкою, але неспецифічною для ПСХ, є рисунок «цибулевої шкірки», що імітує концентричний перидуктальний фіброз із лімфоцитарною інфільтрацією та портальним набряком. Біопсія печінки, особливо через її інвазивність та ризик розвитку ускладнень, не потрібна для діагностики ПСХ, однак у низці випадків залишається незамінною;
• колоноскопія — виправдана у всіх хворих, яким встановлений новий діагноз ПСХ через часту асоціацію із запальними захворюваннями кишечнику. Ризик розвитку раку товстої кишки серед пацієнтів з ПСХ та супутніми запальними захворюваннями кишечнику в 4 рази вищий, ніж серед хворих тільки із запальними захворюваннями кишечнику, та в 10 разів вищий, ніж ризик серед населення загалом.

Для визначення стадії ПСХ, оцінки прогресування захворювання, прогнозування віддалених результатів та безтрансплантаційного рівня виживаності використовують стандартні гістологічні скринінгові системи (Людвіга та Накануми) (Prokopič M. et al., 2021).

Диференційна діагностика ПСХ

Обов’язковим для діагностики ПСХ є виключення причин вторинного склерозуючого холангіту:

• наявності жовчного каміння;
• холангіокарциноми;
• хірургічного втручання на жовчовивідних шляхах;
• хвороби Каролі;
• хронічної інфекції жовчних шляхів;
• впливу жовчних токсинів;
• хронічного тромбозу ворітної вени;
• ішемічної стриктури та захворювань печінки, які можуть спричинити біліарний холангіт;
• холестатичного ушкодження печінки через лікарські засоби.

IgG4-асоційований холангіт (IgG4-АХ), що, як і ПСХ, пов’язаний зі стриктурами жовчних шляхів, підвищеними показниками печінкових тестів у плазмі крові, а також плазмовими IgG4 та аналогічними симптомами, може бути важким для діагностики. Однак IgG4-RC найчастіше діагностують у чоловіків літнього віку, часто при тривалому впливі потенційно шкідливих хімічних речовин. Діагноз слід встановлювати з використанням критеріїв HISORt, ґрунтуючись на гістологічних, візуалізуючих та серологічних результатах (IgG4, співвідношення IgG4/IgG1), залученні інших органів (аутоімунний панкреатит, сіаладеніт) та відповіді на лікування кортикостероїдами.

Ускладнення ПСХ:

• стриктури та бактеріальний холангіт;
• холангіокарцинома;
• карцинома жовчного міхура;
• цироз печінки;
• гепатоцелюлярна карцинома;
• свербіж;
• ВЗК;
• колоректальна карцинома.

Лікування ПСХ

При ПСХ потрібно лікування як первинного захворювання печінки, так і супутніх станів, а також подальшої терапії потенційних ускладнень термінальної стадії захворювання печінки.

Хворим на ПСХ рекомендовано:

• уникати вживання алкоголю;
• дотримуватися дієти (вживати більше цілісних і менше оброблених продуктів);
• достатня кількість годин сну;
• фізичні вправи.

Фармакологічна терапія

Немає ефективної медикаментозної терапії ПСХ, незважаючи на численні клінічні дослідження, що тривали протягом десятиліть. Згідно з результатами дослідження ефективні:

урсодезоксихолева кислота (УДХК), гідрофільна жовчна кислота людини, є терапією першої лінії (рекомендована доза — 13–15 мг/кг/добу). У помірних дозах (15–20 мг/кг маси тіла) УДХК може чинити захисну дію на гепатобіліарний тракт, проте її ефективність як монотерапія недостатня для запобігання прогресу ПСХ у більшості пацієнтів;

лікування антибіотиками метронідазолом та ванкоміцином щодо біохімічних показників, шкали ризику Мейо та симптомів ПСХ. Згідно з невеликим дослідженням ванкоміцину, діагностують зниження рівня ЛФ через 12 тиж прийому препарату (Lazaridis K.N. et al., 2017).

Хірургічне лікування

Трансплантація печінки є єдиним радикальним методом лікування при ПСХ. Для ПСХ визначено кілька конкретних показань до трансплантації печінки, зокрема рецидивуючий неконтрольований холангіт, декомпенсований вторинний біліарний цироз і, як і у випадку з первинним біліарним цирозом, показанням може бути свербіж, що потребує складного лікування.

Трансплантація печінки подовжує рівень виживаності реципієнта більш ніж на 10 років у 70–80% випадків. Проте у близько 20% осіб рецидив ПСХ діагностують менш ніж через 5 років після трансплантації печінки та негативно впливає на рівень виживаності хворих. Факторами ризику розвитку рецидиву ПСХ є молодий вік та наявність виразкового коліту (Lazaridis K.N. et al., 2017).

Прогноз ПСХ

Для адекватного індивідуального прогнозу для пацієнтів з ПСХ розроблено різні прогностичні шкали. Крім шкали ризику, що добре зарекомендувала себе, шкала ризику Мейо (маркери: білірубін, альбумін, АсАТ, вік, кровотеча з варикозно розширених вен) для ПСХ, найбільш багатообіцяючі нові шкали включають шкалу Амстердама — Оксфорда (маркери: білірубін, альбумін, ЛФ, АсАТ, тромбоцити, підтип ПСХ, вік на момент встановлення діагнозу) та інструмент оцінки ризику ПСХ (Primary sclerosing cholangitis risk estimate tool — PREsTo — маркери: білірубін, альбумін, ЛФ, АсАТ, тромбоцити, гемоглобін, вік з моменту встановлення діагнозу) (Prokopič M. та ін., 2021).