Нетримання пігменту

Содержание

Нетримання пігменту (синдром Блоха — Сульцбергера) — це спадкове захворювання, при якому патологічний процес поширюється на різні системи організму, переважно ектодермального походження. Його характерна особливість — порушення розподілу меланіну у шкірі з формуванням специфічної пігментації. Крім шкірних проявів, у пацієнтів часто фіксуються:

• аномалії зубного ряду;
• офтальмологічна патологія;
• неврологічні ускладнення.

Історія

Захворювання вперше привернуло увагу медичної спільноти у 1926 р., коли видатний швейцарський дерматолог Бруно Блох (Bruno Bloch) представив науковому світу свої спостереження пацієнтів із характерними клінічними проявами. У 1929 р. американський педіатр Маріон Сульцбергер (Marion Sulzberger) у своїй роботі описав стадійність ураження шкіри.

Водночас, незалежно від робіт Блоха і Сульцбергера, німецький лікар Герман Вернер Сіменс (Hermann Werner Siemens) також займався вивченням порушення розподілу меланіну в шкірних покривах. Його спостереження та висновки зробили істотний внесок у розуміння спадкової природи цього стану. Саме завдяки паралельним дослідженням Сіменса у медичній літературі з’явилася альтернативна назва патології — синдром Блоха — Сіменса.

Епідеміологія

Рідкісність синдрому нетримання пігменту підтверджується статистичними даними: захворювання діагностують у новонароджених із частотою 1:50 000–1:75 000.

Синдром нетримання пігменту має X-зчеплений тип успадкування, при якому мутантний аллель виявляє домінантний характер, що зумовлює гендерні особливості поширеності патології та її летальність:

• у новонароджених дівчаток частота захворювання вища більш ніж у 30 разів порівняно з хлопчиками;
• у переважній більшості випадків наявність мутантного гена у плодів чоловічої статі викликає спонтанне переривання вагітності на ранніх термінах. Процес ініціюється фактором некрозу пухлини (ФНП), який спричинює масований апоптоз клітин печінки. У тих поодиноких випадках, коли хлопчики все ж таки народжуються із синдромом Блоха — Сульцбергера, виживання зазвичай пов’язане з мозаїцизмом або наявністю додаткової Х-хромосоми.

Етіопатогенез

Основна доведена причина синдрому нетримання пігменту — вроджений дефект гена НЕМО (nuclear factor — kB essential modulator), також відомого як IKK-γ (inhibitor kappa kinase-γ). Ген знаходиться в ділянці Xq28 X-хромосоми та регулює імунну відповідь, опосередковано захищає клітини від апоптозу.

Як правило, ген, що мутував, успадковується від матері із синдромом Блоха — Сульцбергера. Однак у деяких випадках спадковість нетримання пігменту не має особливої ролі: існує можливість виникнення мутацій знову. У таких дітей генетичний дефект виникає спонтанно без спадкової передачі від батьків.

Патологічні зміни поширюються на тканини та органи, що походять з ектодермального зародкового листка. У результаті генетичних мутацій у пацієнтів із синдромом нетримання пігменту порушуються процеси клітинного диференціювання, що спричиняє формування характерних шкірних та офтальмологічних проявів, аномалії розвитку зубів, нігтів та волосся, ураження нервової системи.

Клінічна картина

Клінічні прояви у пацієнтів із нетриманням пігменту дуже різноманітні. Ураження шкірних покривів поєднується з патологією інших органів та систем.

Дерматологічні симптоми нетримання пігменту

Шкірні прояви синдрому Блоха — Сульцбергера характеризуються чіткою стадійністю (таблиця).

Офтальмологічні симптоми

Частота офтальмологічних проявів при синдромі Блоха — Сульцбергера досягає 33%. Найбільш поширені порушення:

• ретрокристалічна фіброплазія — патологічне розростання фіброзної тканини за кришталиком;
• відшарування сітківки — відділення сітчастої оболонки ока від тканин, що прилягають. При цьому стані показане негайне медичне втручання, оскільки це може стати причиною незворотної втрати зору;
• кератити різного ступеня тяжкості — поверхневі, що охоплюють тільки верхні шари рогівки, глибокі, що уражують усю товщу тканини рогівки. Обидва типи кератитів негативно впливають на прозорість рогівки та, відповідно, гостроту зору;
• катаракта — помутніння кришталика;
• зміна кольору склери — вона набуває блакитнуватого відтінку;
• очна атрофія — зменшення розмірів очного яблука та дегенерація його тканин;
• косоокість — порушення паралельності зорових осей очей;
• ністагм — ритмічні рухи очних яблук.

Неврологічна патологія

Неврологічні порушення діагностують у 31% усіх пацієнтів. Вони вирізняються значною тяжкістю перебігу та різноманіттям:

• тетраплегія та параплегія — повний або частковий параліч кінцівок, який суттєво обмежує фізичну активність пацієнта. Такі порушення викликають повну залежність хворого від сторонньої допомоги та передбачають тривалу реабілітаційну терапію;
• мікроцефалія — аномально малі розміри черепа. Ускладнення нерідко супроводжується вираженою затримкою розумового розвитку та складнощами у соціальній адаптації. У близько 16% усіх пацієнтів розвивається розумова відсталість різного ступеня тяжкості;
• гідроцефалія — накопичення цереброспінальної рідини в порожнині черепа. Унаслідок порушення відтоку підвищується внутрішньочерепний тиск, що потребує хірургічної корекції;
• судоми — частота нападів варіює від поодиноких до постійних.

Інші симптоми

Серед інших проявів синдрому Блоха — Сульцбергера слід виділити:

• стоматологічні аномалії (повна відсутність зубів, їхня конусоподібна форма, дефіцит дентину та ін.);
• повну або часткову алопецію;
• дистрофію нігтьових пластин (проявляється у вигляді ламкості, розшарування чи неправильної форми нігтів);
• скелетно-м’язові аномалії — різні вроджені порушення (відставання в рості, розщілини губи і піднебіння, деформації черепа, вушних раковин, зрощення пальців та ін.);
• патологію серцево-судинної системи.

Діагностика нетримання пігменту

Ключові методи діагностики синдрому Блоха — Сульцбергера — гістологічний та молекулярно-генетичний.

Гістологічні зміни при синдромі нетримання пігменту можна розподілити на 3 стадії:

• I — переважне ураження епідермісу при мінімальних запальних змінах у дермі. В епідермальному шарі розвиваються незначні структурні порушення клітинних елементів. Запальна реакція дерми виражена слабо, що дозволяє розцінювати цей період як початкову фазу патологічного процесу;
• II — епітеліальна гіперплазія стає домінантним процесом. Виділяють 2 патологічні стани:
  • гіперакантоз — потовщення шипуватого шару епідермісу;
  • гіперкератоз — надмірне зроговіння поверхневих шарів шкіри.

Також зміни поширюються на мальпігієві клітини. Вони починають активно синтезувати кератин, формуючи характерні патологічні включення та змінюючи загальну архітектоніку епідермального шару;

• III — відповідає картині прогресивного пігментного дерматозу. Ключовий процес — міграція меланіну. Меланоцити базального шару епідермісу активно продукують пігмент, який потім мігрує у глибші шари дерми, що спричиняє формування характерних пігментних змін.

Ключовий критерій підтвердження діагнозу нетримання пігменту за допомогою молекулярно-генетичного дослідження — виявлення мутацій у гені IKK-γ (НЕМО). Найбільш поширена мутація (80–90%) — протяжна делеція екзонів з 4-го до 10-го. У випадках, що залишилися, виявляються різні точкові дефекти. Вони вважаються «м’якими» і викликають повну інактивацію сигнального шляху NF-кВ. Ембріони чоловічої статі з такими «м’якими» мутаціями здатні виживати. Після народження у них розвиваються:

• гіпогідротична або ангідротична ектодермальна дисплазія з імунодефіцитом;
• імунодефіцит поєднано з остеопорозом та лімфедемою.

Лікування нетримання пігменту

Терапія спрямована на зменшення вираженості симптомів та підвищення якості життя пацієнтів:

• кортикостероїди — позитивний ефект від кортикостероїдної терапії носить вкрай короткочасний характер. Крім того, у більшості випадків після припинення прийому препаратів нерідко відмічається повернення симптоматики та збільшення її вираженості;
• вітамін А — застосування лікарського засобу в дозуванні 25 000 MO/добу протягом 1 міс позитивно впливає на активність запального процесу;
• місцеве застосування водних розчинів анілінових барвників — мають не тільки антисептичні властивості, а й сприяють підсушуванню уражених ділянок шкіри;
• системна антибіотикотерапія — спрямована на запобігання та лікування бактеріальних ускладнень;
• ретиноїди (місцеві, системні) — нормалізують процеси кератинізації та сприяють зменшенню вираженості веррукозних розростань;
• ультрафіолетове (УФ) опромінення — за допомогою УФ-терапії можна досягти косметичного поліпшення стану шкірних покривів.

Ускладнення

Синдром Блоха — Сульцбергера характеризується широким спектром потенційних ускладнень, які суттєво впливають на якість життя пацієнтів:

• офтальмологічні — можливе відшарування сітківки, яке без своєчасного лікування здатне викликати часткову або повну втрату зору. У деяких випадках фіксується розвиток катаракти, помутніння кришталика, що також негативно впливає на зорову функцію. Можливе формування косоокості різного ступеня тяжкості, що не лише знижує гостроту зору, а й створює косметичні дефекти;
• неврологічні — проявляються порушеннями когнітивних функцій, поведінковими розладами та іншими неврологічними симптомами;
• стоматологічні — аномалії розвитку зубів, дефекти формування емалі, адентія супроводжуються труднощами з пережовуванням їжі та естетичними проблемами;
• дерматологічні — є одними з найпомітніших. Після стихання гострої фази захворювання на шкірі можуть залишатися ділянки гіперпігментації, рубцеві зміни, особливо у місцях попереднього запалення чи ушкодження шкіри. Можливий розвиток алопеції — часткового або повного випадіння волосся на окремих ділянках шкіри;
• скелетні — різні деформації хребта, у поодиноких випадках — порушення росту та розвитку кісткової тканини;
• затримка фізичного та психомоторного розвитку — у деяких пацієнтів фіксується відставання в рості, порушення формування рухових навичок та затримка мовленнєвого розвитку;
• психологічні — видимі шкірні прояви, функціональні порушення стають причиною психологічного дискомфорту, тривожності, депресивних розладів, особливо у підлітків та осіб молодого віку.

Профілактика

Первинна профілактика синдрому Блоха — Сульцбергера починається з медико-генетичного консультування сімей, де вже виявлено випадки захворювання. Генетик проводить докладне обстеження та оцінку ризиків для майбутнього потомства, що дозволяє батькам ухвалювати поінформоване рішення щодо планування вагітності.

Рання діагностика патології дозволяє своєчасно розпочати підтримувальну терапію та запобігти розвитку тяжких форм ускладнень. Педіатри та неонатологи мають бути особливо уважними до розвитку характерних шкірних проявів у новонароджених дівчаток із груп ризику.

Профілактика ускладнень включає регулярні огляди різними фахівцями. Офтальмологічне спостереження необхідне для раннього виявлення та запобігання розвитку проблем із зором. Неврологічний контроль дозволяє своєчасно діагностувати та розпочати корекцію неврологічних порушень. Дерматологічне спостереження допомагає контролювати стан шкірних покривів та запобігати розвитку вторинних інфекцій.

Для профілактики інфекційних ускладнень необхідно:

• дотримання гігієнічних заходів;
• своєчасне оброблення вогнищ ураження антисептичними засобами;
• підтримання оптимального мікроклімату у приміщенні, де знаходиться пацієнт.

Прогноз

При своєчасній діагностиці, адекватному лікуванні та правильно організованому спостереженні багато пацієнтів ведуть відносно нормальний спосіб життя, хоч і з певними обмеженнями. Тривалість життя за відсутності тяжких форм ускладнень наближена до середньої популяційної, проте її якість життя суттєво варіює залежно від тяжкості клінічних проявів та ефективності терапії. Загалом прогноз при синдромі Блоха — Сульцбергера можна охарактеризувати, як варіабельний, що багато в чому залежить від комплексу факторів, таких як:

• генетичні особливості — тип і локалізація мутації в гені NEMO у осіб з нетриманням пігменту суттєво впливають на тяжкість перебігу хвороби та ймовірність розвитку ускладнень. При складних генетичних порушеннях прогноз, зазвичай, менш сприятливий;
• час встановлення діагнозу — рання діагностика дозволяє своєчасно розпочати підтримувальну терапію та профілактичні заходи, що значно покращує довгострокові результати лікування;
• ступінь тяжкості ураження різних органів та систем — наявність тяжких неврологічних ускладнень (судомного синдрому, спастичних паралічів та ін.), відшарування сітківки суттєво погіршують прогноз та викликають інвалідизацію;
• наявність супутніх захворювань — поєднання синдрому Блоха — Сульцбергера з іншими генетичними чи набутими захворюваннями ускладнює перебіг дерматологічної патології;
• психологічна адаптація пацієнта та його сім’ї — здатність справлятися з емоційними та соціальними труднощами, пов’язаними з синдромом Блоха — Сульцбергера, суттєво впливає на якість життя та загальний результат патології.