Нейрофіброматоз Довідник
Нейрофіброматоз — це нейрошкірне захворювання, для якого характерний розвиток пухлин нервової системи та шкіри. Найбільш поширені нейрофіброматоз 1-го (Neurofibromatosis type 1 — NF1) та 2-го типів (Neurofibromatosis type 2 — NF2).
NF1 (хвороба Реклінгхаузена) — аутосомно-домінантний тип успадкування захворювання, з розвитком нейрофібром, плям кольору кави з молоком, ластовиння і гліом зорового нерва. NF1 становить близько 96% всіх випадків нейрофіброматозу. Поширеність — 1:3000 народжень без расової та статевої приналежності. У 50% хворих діагностують спонтанну мутацію, в інших — спадкову.
NF2 — захворювання, що характеризується двосторонніми вестибулярними шванномами (ВШ) та менінгіомами з аутосомно-домінантним типом успадкування. NF2 становить близько 3% усіх випадків нейрофіброматозу з поширеністю від 1:33 000 народжень до 1:87 410 без расової та статевої приналежності.
Терапія NF1 та NF2 полягає у клінічному спостереженні та за необхідності — лікуванні (Le C. et al., 2023).
Причини нейрофіброматозу
NF1 викликаний спадковою або de novo мутацією втрати функції в гені нейрофіброміну 1 (NF1). Він знаходиться на ділянці 17q11.2 та кодує нейрофібромін (супресор пухлини, який діє у шляхах RAS/MAPK та mTOR). Може розвинутися мозаїцизм, що призводить до формування сегментарного, генералізованого або гонадного гена NF1. Сегментарний ген NF1 має пігментні зміни, пухлини, які обмежені одним чи кількома сегментами тіла. Генералізований ген NF1 схожий на класичний NF1, але не має мутації гена NF1. Гонадний ген NF1 формується, коли мутація торкається лише яйцеклітини або сперматозоїда.
NF2 характеризується мутацією та втратою функції гена NF2. Він знаходиться на ділянці 22q12 та кодує мерлін. Мерлін — це білок клітинної мембрани, супресор пухлин і діє в шляхах PI3kinase/Akt, Raf/MEK/ERK і mTOR.
Симптоми нейрофіброматозу
У хворих з NF1 діагностують шкірні та нешкірні прояви. Якщо клінічна картина обмежена однією частиною тіла, це називається «сегментарним NF1» (нейрофіброматоз типу 5) через мозаїчну мутацію гена NF1. Якщо ж патологія охоплює все тіло, то хворобу називають «генералізованим NF1».
У пацієнтів з NF1 можуть бути такі симптоми:
- плями кольору кави з молоком: світло-коричневі плями з чіткими краями розміром 0,5–50 см; більшість плям мають розмір 10 см або менше. Вони є першою ознакою захворювання. Протягом перших 10 років плями збільшуються в розмірах та кількості. 1–3 плями кольору кави з молоком діагностують у близько 15% здорового населення. NF1 відрізняється наявністю 6 або більше плям кольору кави з молоком;
- нейрофіброми — визначаються на шкірі (шкірні), під шкірою (вузлові) і разом з корінцями нервів (плексиформні). У період вагітності можливе збільшення кількості та розміру пухлин, що вказує на гормонально-залежний стан. Шкірні нейрофіброми є м’якими бузково-рожевими пухлинами, переважно куполоподібними, а деякі пухлини мають ніжку. Найчастіше виявляються на тулубі та кінцівках розміром від декількох міліметрів до кількох сантиметрів у діаметрі. У жінок можуть розвиватися на ареолі грудей. Вони зазвичай доброякісні та викликають косметичний дискомфорт у дорослих. Плексиформна нейрофіброма є дифузною подовженою невромою уздовж нерва, що часто залучає трійчастий і шийний нерви. Зазвичай їх фіксують упродовж перших 2 років життя. При пальпації виникає характерне відчуття «мішка з хробаками». Біль і розширення ураження передбачають злоякісну трансформацію і пов’язані з вищою захворюваністю та ризиком летального результату. Вузлові нейрофіброми тверді, еластичні та можуть викликати біль. Вони не проникають у сусідні структури та можуть стати передраковими. Нейрофіброма спостерігається практично у всіх пацієнтів з NF1 віком старше 30 років. Папіломатозні нейрофіброми твердого піднебіння, язика діагностують лише у 5–10% випадків. Плексиформну нейрофіброму виявляють у 25–30% випадків;
- ластовиння. Патогномонічними для NF1 є пахвові та/або пахвинні ластовиння, відомі як «симптом Кроу». Ластовиння маленького розміру і згруповані. Симптом Кроу фіксується у близько 70% людей і розвивається пізніше, ніж плями кольору кава з молоком, на 3–5 років. Можуть бути задіяні інші інтертригінозні ділянки. Ластовиння відмічають у близько 80–90% хворих;
- вузли Ліша. При дослідженні очей за допомогою щілинної лампи вузлики Ліша виглядають як куполоподібні ураження навколо райдужної оболонки. Їх діагностують у більш ніж 90% хворих дорослих, вони також відомі як «пігментовані гамартоми райдужної оболонки». Зазвичай вони мають безсимптомний перебіг;
- скелетні аномалії: кіфосколіоз фіксують у 10–25% хворих, а ураження високого рівня можуть призвести до порушення дихання. Псевдоартрит великогомілкової або променевої кістки діагностують у близько 5% дітей грудного віку зі схильністю у чоловіків. Дисплазія крил клиноподібної кістки є характерною аномалією при NF1, що виявляється асиметрією обличчя. Неосифікувальні фіброми, низький ріст, остеопенія та остеопороз — інші відомі кісткові аномалії при NF1;
- неврологічні порушення: при NF1 можлива нездатність до навчання, когнітивна дисфункція, затримка розвитку, розлади аутистичного спектру, синдром дефіциту уваги та гіперактивності, макроцефалії та ектазії твердої оболонки головного мозку. Найбільш поширені неврологічні прояви — макроцефалія (40%) та синдром дефіциту уваги та гіперактивності (30%). Згідно з результатами дослідження, що охоплює 1234 пацієнти, частота судинних порушень становила 3,5%; найбільш поширеними були інсульт та стеноз церебральних артерій;
- злоякісні новоутворення. Неврологічні пухлини включають гліому зорового нерва, астроцитому, гліому стовбура головного мозку та шванноми. Внутрішньочерепні пухлини можуть викликати головний біль та судоми. Також можна діагностувати пухлину Вільмса, рак молочної залози, злоякісну меланому, рабдоміосаркому, злоякісні пухлини оболонок периферичних нервів, лейкемію, стромальні новоутворення шлунково-кишкового тракту, феохромоцитому, ретинобластому. Гліому зорового нерва діагностують у близько 15% дітей з NF1 віком молодше 6 років. У багатьох дітей з NF1 та гліомою зорового нерва гострота зору в нормі. Статеве дозрівання може бути передчасним або затриманим у разі залучення зорового перехрестя через його вплив на гіпоталамус;
- інші прояви: при NF1 можна діагностувати артеріальну гіпертензію, вроджені вади серця, синдром подразненого кишечнику та закрепи. Крім того, у хворих з NF1 можна діагностувати анемічний невус та ювенільні ксантогранульоми (Adil A. et al., 2023).
У хворих з NF2 частіше діагностуються шванноми та менінгіоми. ВШ — доброякісні пухлини, що уражують вестибулярну частину присінково-завиткового нерва (VIII нерв). Найбільш поширеною локалізацією є нижній вестибулярний нерв. Це добре окреслені інкапсульовані пухлини, що розвиваються з периневральних елементів шванівських клітин. Зазвичай вони викликають розтягнення і зміщення нервових волокон, а не їх защемлення. При ураженні лицевого нерва ВШ може ускладнюватися проведення хірургічного втручання. Хворі скаржаться на шум у вухах, втрату слуху та труднощі з рівновагою.
Менінгіоми — екстрааксіальні пухлини головного мозку. У хворих з NF2 менінгіоми розвиваються в ранньому віці, і вони часто множинні.
Діагностика нейрофіброматозу
Діагностичні критерії NF1 (необхідна наявність 2 критеріїв).
NF1 характеризується наявністю:
- 6 або більше плям кольору кави з молоком;
- 2 або більше нейрофібром або 1 і більше плексиформних нейрофібром;
- ластовинням у пахвових і пахвинних ділянках;
- оптичною гліомою;
- 2 або більше вузликами Ліша;
- дисплазією клиноподібної кістки, кортикального шару довгих кісток;
- наявністю родича першого ступеня спорідненості із NF1.
У плексиформних нейрофібром при NF1 існує потенціал злоякісності (ризик — 8–13%).
Для NF2 характерна двостороння ВШ, але не у всіх хворих з NF2 вона проявляється.
Діагностичні критерії NF2:
- остаточний NF2 — характеризується двосторонньою ВШ або наявністю родича першого ступеня спорідненості з NF2 + односторонньою ВШ у осіб віком молодше 30 років або 2 з наступних станів: менінгіоми, гліоми, шванноми, ювенільних задніх субкапсулярних кришталикових помутнінь;
- передбачуваний або ймовірний NF2 — характеризується односторонньою ВШ у осіб віком молодше 30 років + однією з таких ознак: менінгіомою, шванномою, гліомою, ювенільними задніми субкапсулярними кришталиковими помутніннями/ювенільною кортикальною катарактою; множинними менінгіомами (2 або більше) + односторонньою ВШ у осіб віком молодше 30 років або однією з таких ознак: шванномою, гліомою, ювенільними задніми субкапсулярними кришталиковими помутніннями/ювенільною кортикальною катарактою (Niida Y. et al.).
Генетичне тестування визначення NF1 і NF2 зазвичай не проводиться.
У хворих з NF2 часто діагностують множинні пухлини хребта, зокрема шванноми, менінгіоми та епендимоми. Для їх оцінки рекомендується виконання магнітно-резонансної томографії (МРТ) головного мозку та всього хребта з контрастним посиленням.
ВШ має характерні особливості на МРТ — вона знаходиться у внутрішньому слуховому проході, який часто розширений. Пухлини великих розмірів також поширюються на мостомозочковий кут і викликають типовий вигляд «ріжка морозива». Ці ураження гіпоінтенсивні на Т1-зважених зображеннях та гіперінтенсивні на Т2-зважених зображеннях з інтенсивним посиленням контрасту. Кістозні зміни можна побачити у великих пухлинах великого розміру. Існує погана кореляція між розміром пухлини та ступенем втрати слуху.
Менінгіоми мають характерні особливості на МРТ. Це ураження твердої мозкової оболонки з ізоінтенсивним сигналом на Т1-зважених зображеннях та ізоінтенсивним сигналом на Т2-зважених зображеннях з інтенсивним посиленням і посиленим дуральним хвостом. Менінгіоми посилюють екстрамедулярні ураження, їх діагностують у шийному чи грудному відділі. Епендимоми є інтрамедулярними ураженнями, що викликають збільшення спинного мозку з крововиливами, кістозними змінами і варіабельним посиленням.
Також пацієнтам із NF2 необхідна оцінка слуху (аудіометрія) (Tiwari R. et al., 2022).
Лікування нейрофіброматозу
Немає остаточного варіанта лікування NF-1, оскільки це генетичне захворювання з множинними проявами. Терапія різних проявів NF1 в основному симптоматична, тоді як для плексиформних нейрофібром єдиним варіантом лікування є хірургічне видалення.
Злоякісні новоутворення оболонок периферичних нервів лікуються широким місцевим висіченням. Згідно з результатами дослідження, застосування іматинібу сприяє зменшенню розміру плексиформної нейрофіброми. Для терапії нейропатичного болю лікар може призначити габапентин.
Для лікування NF1 необхідний моніторинг неврологічних змін та направлення до невролога. Також рекомендується послідовне офтальмологічне обстеження. При гліомах зорового нерва рекомендовано проведення хіміотерапії. Променева терапія при NF1 пов’язана з розвитком вторинних пухлин, тому променеву терапію вибирають лише у необхідних випадках.
У хворих з NF2 потрібне мультидисциплінарне ведення, зокрема лікарів-онкологів, неврологів, нейрорадіологів, офтальмологів, генетиків та нейрохірургів. Для спостереження пухлини рекомендується щорічне проведення МРТ головного мозку. Якщо при початковій візуалізації пухлину головного мозку не виявлено, МРТ можна проводити кожні 2 роки. Якщо пухлина візуалізується, то МРТ слід проводити 2 рази протягом 1-го року з наступним щорічним спостереженням.
Перша лінія лікування пухлин із симптомним перебігом у хворих на NF2 — хірургічне втручання, частота рецидивів становить 44%. Консервативна терапія при NF2 — застосування бевацизумабу, інгібітора VEGF. Згідно з результатами дослідження, застосування бевацизумабу зменшило розміри пухлин у 53% випадків та підвищило слух у 57%. При ВШ терапія проводиться, якщо пухлина здавлює стовбур головного мозку або діагностовано втрату слуху (Le C. et al., 2023).