Нейробластома Довідник

Нейробластома (НБ) — це екстракраніальна пухлина, яку діагностують у дітей. Вона розвивається із клітин — попередників нервового гребеня. НБ розвивається в мозковій речовині надниркових залоз і параспінальних або парааортальних ділянках, де є тканина симпатичної нервової системи.

Середній вік діагностування НБ — дитячий вік (17 міс). Поширеність становить близько 1:7000 живонароджень. Захворюваність становить 8,3:1 млн на рік у дітей віком молодше 15 років (Mahapatra S. et al., 2023).

Причини НБ

Згідно з результатами дослідження близько 1–2% хворих з НБ мають сімейний анамнез цього патологічного стану. Середній вік встановлення діагнозу — 9 міс, і близько 20% цих пацієнтів мають мультифокальну первинну НБ.

Декілька мутацій зародкової лінії пов’язані з генетичною схильністю до НБ, зокрема такими, як:

• мутація гена ALK. Основною причиною сімейної НБ (близько 75% сімейних випадків) є аберантна активація сигнального шляху зародкової лінії ALK унаслідок точкових мутацій у домені тирозинкіназного гена ALK. Соматичні точкові мутації ALK також діагностують у близько 9% випадків спорадичних НБ;
• мутація гена PHOX2B. Іноді сімейна НБ може бути пов’язана з уродженим синдромом центральної гіповентиляції (ВСЦГ), який спричинений зародковою мутацією гена PHOX2B. Більшість мутацій PHOX2B, що викликають ВСЦГ або хворобу Гіршпрунга (ХГ), є поліаланіновими повторами і не пов’язані із сімейною НБ, однак мутації PHOX2B із втратою функції зародкової лінії виявлені у пацієнтів зі спорадичною НБ та/або ХГ. Соматичні мутації PHOX2B діагностують у близько 2% спорадичних випадків НБ;
• делеція в локусі 1p36 або 11q14-23.

Діти з генними абераціями, пов’язаними з іншими синдромами схильності до злоякісних новоутворень, можуть наражатися на підвищений ризик розвитку НБ. Наступні синдроми пов’язані з мутацією генів канонічного шляху RAS:

• синдромом Костелло;
• синдромом Нунан;
• нейрофіброматозом І типу.

НБ також діагностують у хворих із наступними синдромами:

• синдромом Лі — Фраумені;
• спадковими синдромами феохромоцитоми/парагангліоми;
• синдромом ROHHAD (rapid-onset obesity, hypothalamic dysfunction, hypoventilation, and autonomic dysfunction — швидко прогресуюче ожиріння з дисфункцією гіпоталамуса, гіповентиляцією та вегетативною дисфункцією);
• синдромом Беквіта — Відемана.

З підвищенням доступності методів секвенування спектр змін зародкової лінії, що діагностуються у хворих на НБ, розширюється. Згідно з результатами дослідження виявлено 11 хворих з патогенними варіантами зародкової лінії SMARCA4. В іншому дослідженні 786 осіб з НБ (13,9%) мали патогенні або, ймовірно, патогенні мутації зародкової лінії в генах схильності до розвитку раку (найчастіше діагностувалися порушення BARD1, ERCC2, CHEK2 і MSH3).

Симптоми НБ

Симптоми НБ у дітей часто викликані пухлинною масою, метастазами і до них належать:

• новоутворення у черевній порожнині;
• проптоз та періорбітальний екхімоз — часто діагностують у хворих із групи підвищеного ризику, розвиваються через ретробульбарні метастази;
• здуття живота — може розвинутися в разі порушення дихання у немовлят через масивні метастази у печінку;
• біль у кістках — відмічають у зв’язку з метастатичним захворюванням;
• лихоманка;
• артеріальна гіпертензія;
• параліч — НБ, що розвинулася в параспінальних гангліях, може проникати через нервові отвори і здавлювати спинний мозок екстрадурально;
• водяниста діарея. Іноді у дітей можна діагностувати тяжку форму водянистої діареї, спричиненої секрецією пухлини вазоактивного кишкового пептиду, або у них можна діагностувати ентеропатію з втратою білка з кишковою лімфангіектазією. Секреція вазоактивних кишкових пептидів може розвинутися в разі першої появи НБ. Водяниста діарея може розвинутися на початку проведення хіміотерапії або іноді пізніше під час лікування. Резекція пухлини зменшує секрецію вазоактивних кишкових пептидів;
• наявність синдрому Горнера: характеризується міозом, птозом та ангідрозом. Це може бути викликане НБ зірчастого ганглію;
• підшкірні вузлики. Підшкірні метастази НБ часто мають синюватий колір шкіри; зазвичай їх діагностують лише у немовлят.

Клінічна картина НБ у підлітків аналогічна до дитячої. Єдиним винятком є те, що ураження кісткового мозку діагностують рідше у підлітків і частіше розвиваються метастази в легені чи головний мозок.

У дітей з НБ можна діагностувати синдром опсоклонуса/міоклонуса. Паранеопластичні неврологічні прояви, зокрема мозочкова атаксія або опсоклонус/міоклонус, діагностують рідко (Conte M. et al., 2006).

Діагностика НБ

Згідно з рекомендаціями щодо скринінгу Американської асоціації досліджень раку (American Association for Cancer Research — AACR), наступним особам рекомендовано пройти біохімічне та рентгенологічне спостереження для раннього виявлення пухлин у перші 10 років життя:

• особам з високопроникними спадковими мутаціями ALK або PHOX2B (ризик розвитку 1 або кількох пухлин у межах 45–50%);
• пацієнтам із синдромом Лі — Фраумені та мутаціями зародкової лінії TP53 p.R337H;
• хворим на синдром Беквіта — Відемана та мутаціями CDKN1C зародкової лінії;
• особам із синдромом Костелло та мутаціями HRAS;
• пацієнтам з НБ та сімейним анамнезом НБ або явною двосторонньою/мультифокальною НБ.

До діагностичної оцінки НБ належить наступне:

• загальний аналіз крові — панцитопенія, анемія;
• ультразвукове дослідження черевної порожнини (УЗД);
• рентгенографія органів грудної клітки;
• візуалізація первинної пухлинної маси — комп’ютерна томографія (КТ) або магнітно-резонансна томографія (МРТ) із контрастом. Параспінальні пухлини, які можуть призвести до компресії спинного мозку, візуалізуються за допомогою МРТ.
• сканування з метайодобензилгуанідином — важлива частина стандартної діагностичної оцінки НБ як для первинної пухлини, так і для метастазів;
• позитронно-емісійна томографія (ПЕТ) із фтором, 18-флудезоксиглюкозою;
• газова хроматографія та мас-спектроскопія для вимірювання екскреції метаболітів катехоламінів ванілілміндальної кислоти (vanillylmandelic acid — VMA) та гомованілінової кислоти (homovanillic acid — HVA) із сечею на мг виведеного креатиніну;
• біопсія — для визначення Міжнародної класифікації патології НБ (The International Neuroblastoma Pathology Classification — INPC). Для визначення кількості копій MYCN, індексу дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК) та наявності сегментарних хромосомних аберацій необхідна значна кількість пухлинних клітин. Для біологічного стадування необхідні тканини з кількох біопсій або приблизно 1 см³ тканини з відкритої біопсії;
• тестування на ампліфікацію MYCN може бути успішно проведено на ураженому кістковому мозку, якщо залучено не менше 30% пухлини.

Деякі НБ неможливо диференціювати морфологічно за допомогою звичайної світлової мікроскопії тільки з фарбуванням гематоксиліном та еозином від інших дрібних круглих синеклітинних новоутворень у дітей, таких як лімфоми, саркома Юїнга та рабдоміосаркоми. У таких випадках для діагностики специфічної невеликої круглоклітинної синеклітинної пухлини можуть бути рекомендовані імуногістохімічний та цитогенетичний аналізи.

Діагноз НБ повинен базуватися на одній з таких ознак:

• однозначний патологічний діагноз, встановлений на пухлинній тканині за допомогою світлової мікроскопії (з імуногістологічним дослідженням або електронною мікроскопією або без неї);
• поєднання аспірату кісткового мозку або трепанобіопсії, що містить однозначні пухлинні клітини (наприклад синцитії або імуноцитологічно позитивні скупчення клітин) та підвищені рівні метаболітів катехоламінів у сечі).

Лікування НБ

Методи терапії НБ включають:

• спостереження;
• хірургічне лікування;
• хіміо- та променеву терапію;
• трансплантацію стовбурових клітин;
• імунотерапію.

Дітям з пухлинами <5 см рекомендовано спостереження за допомогою візуалізації кожні 6–12 тиж для моніторингу росту пухлини, що дозволяє уникнути операції у немовлят раннього віку.

При більших локалізованих пухлинах у дітей проводиться хірургічна резекція. Дітям з наявністю симптомів НБ призначають проведення обмеженої хіміотерапії без хірургічного паліативного лікування або променевої терапії. Згідно з результатами дослідження рекомендовано дозу 21 Гр за 14 фракцій на передопераційний обсяг первинної пухлини, зокрема регіонарні лімфатичні вузли, якщо вони уражені (Chung C. et al., 2021).

При діагностиці у хворих з проміжної групи ризику локалізованих метастазів рекомендовано провести хіміотерапію та хірургічну резекцію.

Особам із групи підвищеного ризику з поширеним метастатичним ураженням кісткового мозку, кісток, легень та печінки — рекомендована індукційна хіміотерапія з подальшою максимальною хірургічною резекцією. Надалі рекомендовано провести мієлоаблативну хіміотерапію та трансплантацію стовбурових клітин. Після цього хворим призначають комбінацію підтримувальної хіміотерапії та імунотерапії.

В якості імунотерапії для лікування НБ рекомендовано призначати динутуксимаб. Згідно з результатами дослідження лікування динутуксимабом підвищує 2-річну виживаність хворих на НБ підвищеного ризику з 46 до 66% (Mahapatra S. et al., 2023).

Хірургічна резекція залишається основою терапії НБ підвищеного ризику. Остаточна хірургічна резекція первинної пухлини зазвичай проводиться після завершення всієї індукційної хіміотерапії. Згідно з даними Американської педіатричної хірургічної асоціації (American Pediatric Surgical Association — APSA), резекція в дослідному хірургічному відділенні >90% випадків первинної пухлини зі збереженням сусідніх органів та нервово-судинних структур є кращим підходом у пацієнтів з підвищеним ризиком захворювання (Chung C. et al., 2021).

Прогноз НБ

Класична прогностична категоризація Дитячої онкологічної групи (Children’s Oncology Group — COG) розподіляє пацієнтів на 4 групи залежно від віку пацієнта, післяопераційної стадії, ампліфікації MYCN, гістології та плоїдності ДНК:

• низький ризик: тільки локалізована пухлина, виживання >90%;
• проміжний ризик: локалізована пухлина з регіональним поширенням та/або метастазами в кістки та кістковий мозок, виживаність у діапазоні 90–95%;
• підвищений ризик: поширена патологія (за винятком немовлят), рівень виживаності становить 40–50%.

Однак класифікація НБ COG відрізняється від європейської SIOPEN та інших спільних груп (Mahapatra S. et al., 2023).