Множинна мієлома Довідник

Множинна мієлома є складним онкологічним розладом, при якому відбувається аномальне збільшення клонованих плазматичних клітин. Ці клітини накопичуються у кістковому мозку, викликаючи низку серйозних ускладнень. Основною ознакою цієї хвороби є надмірне виробництво моноклонального імуноглобуліну або, в деяких випадках, тільки легких ланцюгів імуноглобуліну, відомих як М-протеїн. Незважаючи на великі дослідження, першопричини множинної мієломи досі залишаються загадкою. Найчастіше це захворювання діагностується в осіб похилого віку, з медіаною віку близько 70 років. При цьому захворюванні потрібні ретельне медичне спостереження та індивідуальний підхід у лікуванні, враховуючи його багатоступінчасту та складну природу.

Клінічна картина

Множинна мієлома викликає різноманітні клінічні прояви, зумовлені поширенням плазмоцитарних пухлин та виділенням патологічних моноклональних білків та цитокінів. Симптоматика цього захворювання різноманітна і включає наступне:

Загальні ознаки, такі як втома та зменшення маси тіла, є першими сигналами порушень в організмі.
Біль у кістках, особливо в поперековому відділі хребта, кістках таза та ребрах, менш часто у черепі та довгих кістках. Це найпоширеніший симптом, зумовлений остеолітичними змінами та патологічними переломами, включаючи компресійні переломи хребців.
Неврологічні порушення виникають через стиснення або пошкодження спинного мозку, його корінців або черепних нервів. Ці симптоми можуть проявлятися як радикулопатія, парези, параліч кінцівок, нетримання сечі або калу, а також сенсорна або сенсомоторна периферична нейропатія. Остання найчастіше фіксується у пацієнтів з амілоїдозом легких ланцюгів імуноглобулінів, POEMS-синдромом або у тих, хто приймає нейротоксичні лікарські засоби, такі як талідомід або бортезоміб.

Ці симптоми можуть суттєво впливати на якість життя пацієнта, їхнє розпізнавання та лікування є ключовими аспектами в контролі множинної мієломи.

Множинна мієлома характеризується різноманітними клінічними проявами, що зачіпають різні системи організму:

симптоми анемії, що виявляються у близько 70% пацієнтів, до них належать втома, блідість та загальна слабкість;
гіперкальціємія та її наслідки можуть виявлятися у вигляді зневоднення, втоми, слабкості, психічних порушень, а також проблем із травленням та порушеннями з боку серця;
часті бактеріальні інфекції дихальної та сечовивідних систем, а також вірусні інфекції, такі як грип та оперізувальний герпес, можуть погіршувати загальний стан здоров’я пацієнтів;
ниркова недостатність, що виявляється у близько 30% хворих на момент діагностики, часто пов’язана з так званою циліндричною нефропатією, спричиненою осадженням легких ланцюгів у канальцях нирок;
симптоми синдрому підвищеної в’язкості крові, що фіксуються менш ніж у 10% хворих, включають кровотечі з носа та ясен, проблеми із зором, головний біль, раптову глухоту, запаморочення, атаксію, ністагм та порушення свідомості;
рідкісні прояви можуть включати екстрамедулярні плазмоцитоми, симптоми AL-амілоїдозу, збільшення печінки, лімфатичних вузлів та селезінки, а також синдром де Тоні — Дебре — Фанконі.

Ці численні та різноманітні прояви множинної мієломи свідчать про необхідність комплексного підходу до діагностики та лікування захворювання.

При аналізі характеристик перебігу множинної мієломи виявляється значна варіабельність у клінічних проявах серед пацієнтів. У близько 10–15% хворих відзначають відносно легкий перебіг захворювання, який може виявлятися у формі безсимптомної мієломи. І тут захворювання може тривалий час залишатися нерозпізнаним, оскільки явних симптомів немає.

Тим не менш для більшості пацієнтів характерний складніший клінічний шлях. При захворюванні часто виявляють тенденцію до прогресування чи рецидивування навіть після проходження кількох ліній лікування. Це підкреслює нестабільний і непередбачуваний характер множинної мієломи, що потребує постійного медичного спостереження та адаптації терапевтичних стратегій для кожного конкретного випадку.

Діагностика

Допоміжні дослідження

При діагностиці множинної мієломи використовуються різні лабораторні дослідження, які відіграють ключову роль в оцінці стану хворого та розробці плану лікування:

Загальний аналіз периферичної крові часто виявляє нормоцитарну, нормохромну анемію у більшості пацієнтів. Також часто визначається макроцитоз. Одна з помітних ознак — склеювання еритроцитів, що формують так звані монетні стовпчики, що відмічають у близько 50% хворих. Лейкопенія та тромбоцитопенія також можуть бути ознаками мієломи, хоча фіксуються рідше.
Аспіраційна біопсія та трепанобіопсія кісткового мозку дозволяють визначити частку вмісту моноклональних плазмоцитів у кістковому мозку. Це ключовий аспект у діагностиці мієломи, оскільки саме ці клітини є основними «виробниками» хвороби.
Цитогенетичне дослідження кісткового мозку є важливим для визначення групи ризику. З його допомогою можна виявити наявність хромосомних аномалій, які можуть вказувати на більш агресивний перебіг хвороби та підвищений ризик рецидиву.

Ці діагностичні методи важливі не тільки для підтвердження діагнозу множинної мієломи, але й для планування ефективної та індивідуалізованої стратегії лікування.

У рамках комплексного діагностичного підходу до множинної мієломи застосовуються різні додаткові лабораторні дослідження, кожне з яких надає важливу інформацію про стан здоров’я пацієнта та характер захворювання.

Додаткові лабораторні випробування включають:

- прискорення швидкості осідання еритроцитів (ШОЕ), що часто досягає тризначних значень і вказує на запальний процес в організмі;
- гіперпротеїнемія та моноклональна гіпергаммаглобулінемія, що характеризуються підвищеним рівнем білків у плазмі крові;
- зниження рівня нормальних імуноглобулінів, що може впливати на імунну систему хворого;
- наявність М-протеїну при електрофорезі та імунофіксації сироватки та сечі, що є ключовим маркером мієломи;
- у випадках хвороби легких ланцюгів (близько 20% випадків) відмічається пангіпогаммаглобулінемія;
- підвищений рівень вільних моноклональних легких ланцюгів (κ або λ) у крові та/або сечі, а також наявність білка Бенс-Джонса у сечі;
- аномальне співвідношення концентрацій κ/λ;
- гіперкальціємія, підвищений рівень сечової кислоти, креатиніну та β₂-мікроглобуліну, що вказує на порушення у роботі нирок;
- підвищений рівень С-реактивного білка (СРБ) у плазії крові та активність лактатдегідрогенази (ЛДГ), що може свідчити про підвищену активність захворювання;
- зрідка виявляється кріоглобулінемія.

Ці результати допомагають лікарям отримати повну картину захворювання, що є критично важливим для визначення стадії хвороби та вибору оптимальної стратегії лікування.

У рамках комплексної діагностики множинної мієломи застосовуються різні візуалізаційні методи дослідження кісткової системи, кожен з яких має свої унікальні переваги.

Основні візуалізаційні дослідження включають:

- рентгенографічні дослідження (РГ), за допомогою яких можна виявити остеолітичні вогнища, особливо в плоских і трубчастих кістках, а також остеопенію та остеопороз. Патологічні переломи можуть бути виявлені за допомогою цього методу. Важливо провести РГ дослідження черепа, плечових та стегнових кісток, кісток таза, хребта та ділянок, де локалізується больовий синдром;
- комп’ютерна томографія (КТ), магнітно-резонансна томографія (МРТ) і позитронно-емісійна томографія (ПЕТ-КТ) мають більш високу чутливість порівняно з РГ і є кращими методами для більш точної візуалізації кісткових структур;
- низькодозова КТ всього тіла може бути альтернативою РГ;
- МРТ (або альтернативно КТ) є методом вибору за підозри на наявність компресійних переломів хребта або компресії спинного мозку. Цей метод також рекомендується, якщо в ділянках, асоційованих із клінічними проявами, РГ не виявила патологічних змін.

Ці візуалізаційні методи є важливою частиною діагностичного процесу при множинній мієломі, оскільки вони дозволяють точно визначити ступінь ураження кісток та наявність можливих ускладнень.

Діагностичні критерії

Діагностика множинної мієломи ґрунтується на ряді критеріїв, які допомагають лікарям підтвердити наявність захворювання та оцінити його тяжкість.

Основними діагностичними критеріями множинної мієломи є:

наявність більш ніж 10% клональних плазмоцитів у кістковому мозку або підтверджена біопсією кісткова або екстрамедулярна плазмоцитома;
наявність хоча б одного з наступних критеріїв органного ушкодження, асоційованого з мієломою (CRAB):

а) гіперкальціємія: рівень кальцію в крові на 0,25 ммоль/л вище за верхню межу норми (ВМН) або більше 2,75 ммоль/л;

б) ниркова недостатність: зниження кліренсу креатиніну до менше 40 мл/хв або підвищення рівня креатиніну в плазмі крові більше 177 мкмоль/л (2 мг/дл);

в) анемія: концентрація гемоглобіну на 2 г/дл нижче за нормальний мінімальний рівень (НМУ) або менше 10 г/дл.

г) пошкодження кісток: наявність одного або більше вогнищ остеолізу, виявлених при РГ, КТ або ПЕТ-КТ.

Ці критерії допомагають лікарям не тільки підтвердити діагноз множинної мієломи, але й визначити ступінь ураження організму, що є вкрай важливим для розробки ефективного плану лікування.

Для діагностики множинної мієломи, крім критеріїв CRAB, також використовуються певні біомаркери пухлини, відомі як SLiM. Ці біомаркери допомагають у визначенні більш агресивного перебігу захворювання і на них слід звернути особливу увагу при діагностиці та плануванні лікування:

Ключові пухлинні біомаркери (SLiM) включають:

а) значну частку плазмоцитів у кістковому мозку, що перевищує 60%. Це свідчить про суттєве збільшення кількості аномальних клітин, що зумовлюють розвиток захворювання;

б) істотне порушення співвідношення вільних легких ланцюгів імуноглобулінів у плазмі крові (κ/λ або λ/κ), що перевищує 100 при рівні моноклональних ланцюгів більше 100 мг/л. Це свідчить про значне виробництво аномальних білків, характерних для мієломи;

в) наявність більше одного осередкового ураження розміром не менше ніж 5 мм при МРТ. Ці ураження є ділянками, де пухлина активно впливає на кісткову тканину.

Ці біомаркери SLiM відіграють важливу роль у діагностиці множинної мієломи, даючи змогу визначити ступінь активності захворювання та потенційну агресивність його перебігу.

Ці різні підтипи множинної мієломи характеризуються унікальними клінічними особливостями та показниками, що визначають стратегію діагностики та лікування:

Безсимптомна («тліюча») мієлома визначається такими характеристиками:

наявність М-протеїну в плазмі крові на рівні ≥30 г/л або в сечі більше 500 мг за 24 год;
наявність 10–60% клональних плазмоцитів у кістковому мозку;
відсутність ознак, що відповідають критеріям CRAB та SLiM;
відсутність AL-амілоїдозу.

Солітарна плазмоцитома характеризується:

ізольованим об’ємним утворенням у кістках чи позакістковій локалізації, найчастіше у верхніх дихальних шляхах;
нормальною картиною кісткового мозку при аспіраційній біопсії та трепанобіопсії;
відсутністю відхилень при візуалізаційних дослідженнях кісток, включаючи МРТ або КТ хребта та таза, за винятком первинного вогнища;
відсутністю симптомів CRAB.

Плазмоцитарна лейкемія є агресивною формою захворювання:

кількість пухлинних плазмоцитів у крові перевищує 2000/мкл або становить понад 20% від загальної кількості циркулюючих лейкоцитів;
відрізняється поганим прогнозом та короткою тривалістю виживання.

Остеосклеротична мієлома, відома як POEMS-синдром, діагностується дуже рідко:

включає полінейропатію, збільшення печінки, селезінки або лімфатичних вузлів, ендокринопатії (часто гіпогонадизм), наявність М-протеїну та шкірні зміни.

Різноманітність цих форм множинної мієломи свідчить про необхідність індивідуалізованого підходу до діагностики та лікування кожного конкретного випадку.

Диференційна діагностика

У сфері гематології існують різні моноклональні гаммапатії, що характеризуються проліферацією одного клону плазмоцитів, які виробляють моноклональний М-протеїн. Кожен із цих типів захворювань має свої особливості.

Інші моноклональні гаммапатії включають наступне:

моноклональна гаммапатія неуточненого генезу (MGUS):
- визначається рівнем М-протеїну в плазмі крові менше 30 г/л або в сечі менше 500 мг за 24 год;
- вміст плазмоцитів у кістковому мозку не перевищує 10%;
- зазвичай не потребує негайного лікування і може залишатися безсимптомною протягом багатьох років, хоча в деяких випадках може трансформуватися у множинну мієлому або іншу моноклональну гаммапатію.
захворювання, пов’язані з депозитами клональних імуноглобулінів:
- включають AL-амілоїдоз та хвороби депозитів легких та важких ланцюгів імуноглобулінів.
лімфоплазмоцитарна лімфома/макроглобулінемія Вальденстрема:
- характеризується наявністю моноклонального білка IgM.
хвороби важких ланцюгів:
- є рідкісною групою захворювань, пов’язаних з аномальним виробництвом важких ланцюгів імуноглобулінів.

Ці захворювання можуть мати різні клінічні прояви і може бути потрібний індивідуальний підхід у діагностиці та лікуванні. Розуміння їх різноманітності та особливостей критично важливе для ефективного контролю стану пацієнтів.

У медицині відомі різноманітні стани та захворювання, асоційовані зі змінами в плазмоцитах та рівнях імуноглобулінів, кожен з яких має свої особливості та потребує індивідуального підходу.

Супутні іншим захворюванням моноклональні гаммапатії:

можуть виникати в контексті неопластичних хвороб, системних захворювань сполучної тканини (наприклад ревматоїдний артрит, системний червоний вовчак, поліміозит), захворювань нервової системи (розсіяний склероз, міастенія, хвороба Гоше);
можуть розвиватися після трансплантації органів чи гемопоетичних клітин;
можливі при бактеріальних (наприклад бактеріальний ендокардит) та вірусних інфекціях (цитомегаловірус (ЦМВ), віруси гепатиту В та С — HCV, HBV).

Реактивний поліклональний плазмоцитоз (плазмоцитарна реакція):

виникає при інфекціях, наприклад, краснусі, інфекційному мононуклеозі, хронічних запальних процесах, захворюваннях печінки;
частка плазмоцитів у кістковому мозку зазвичай не перевищує 10%, М-протеїн зазвичай відсутній.

Поліклональна гіпергаммаглобулінемія:

характеризується підвищеним рівнем гаммаглобулінів у плазмі крові, часто у відповідь на інфекції чи хронічні запальні процеси.

Пухлини з метастазуванням у кістки:

включають такі види раку, як нирки, рак молочної залози, недрібноклітинний рак легень, рак передміхурової залози;
метастази в кістки можуть викликати схожі на мієлому зміни, важливі для диференційної діагностики.

Різноманітність цих станів наголошує на важливості ретельної діагностики для розрізнення моноклональних гаммапатій від інших захворювань та вибору адекватного лікування.

Лікування

Протипухлинна терапія

У лікуванні множинної мієломи застосовуються різні підходи, залежно від стадії захворювання та загального стану пацієнта:

Хворі з безсимптомним перебігом мієломи («тліюча форма»):

- для цих пацієнтів зазвичай рекомендується лише спостереження, оскільки активне лікування може бути недоцільним через відсутність симптомів.

Хворі віком 70 років та старші або пацієнти із супутніми захворюваннями:

лікування зазвичай починається з 4–6 циклів потрійної фармакотерапії. Ці схеми можуть включати:
- а) бортезоміб у комбінації з іншими препаратами (VTD [бортезоміб + талідомід + дексаметазон], VCD [бортезоміб + циклофосфамід + дексаметазон], PAD [бортезоміб + доксорубіцин + дексаметазон]);
- б) Можливе застосування CTD (циклофосфамід + талідомід + дексаметазон) або схем на основі леналідоміду;
після мобілізації гемопоетичних клітин (із застосуванням гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора (Г-КСФ) з циклофосфамідом або без) може проводитися високодозна хіміотерапія з мієлоаблативними дозами мелфалану, за якою слідує аутологічна трансплантація стовбурових клітин (ауто-Т);
після ауто-ТПСК розглядається можливість проведення додаткових 2–3 циклів терапії, що застосовується до трансплантації, або виконання другої ауто-ТПЗК через 3–4 міс після першої.

Ці підходи до лікування множинної мієломи адаптуються залежно від індивідуальних потреб пацієнта і можуть змінюватися відповідно до динаміки захворювання та реакції на терапію.

Стратегії лікування множинної мієломи варіюють залежно від стадії захворювання, відповіді на попереднє лікування та загального стану пацієнта.

Хворі, яким не підходить аутологічна трансплантація стовбурових клітин (ауто-ТПСК):

хіміотерапія, як правило, включає такі схеми, як VMP (бортезомід + мелфалан + преднізон), MPT (мелфалан + преднізон + талідомід), VCD (бортезоміб + циклофосфамід + дексаметазон), VD (бортезоміб + дексаметазон) або схеми на основі леналідоміду.

Хворі, які досягли часткової ремісії (ЧР), але без повної ремісії (ПР) після індукційної терапії та ауто-ТПСК:

розглядається можливість підтримувальної терапії для збереження ремісії, яка може включати леналідомід, талідомід, бортезоміб.

Резистентність чи рецидив захворювання:

застосовуються подвійні та потрійні схеми фармакотерапії, що включають такі препарати, як талідомід, леналідомід, бортезоміб, часто у поєднанні з глюкокортикоїдами та традиційними цитотоксичними засобами (доксорубіцин, мелфалан, бендамустин);
при виборі терапії враховуються попереднє лікування, тривалість відповіді на нього, вік пацієнта, функціональний стан, наявність супутніх захворювань, доступність лікарських засобів та динаміка перебігу хвороби;
вводяться нові препарати, такі як помалідомід, карфілзоміб, даратумумаб, елотузумаб, панобіностат та іксозоміб;
в окремих пацієнтів розглядається можливість проведення аутологічної або алогенної трансплантації стовбурових клітин (ауто- або ало-ТПСК).

Ці підходи наголошують на необхідності індивідуалізованої стратегії лікування для кожного пацієнта з множинною мієломою, враховуючи різні фактори та динаміку хвороби.

Лікування солітарної плазмоцитоми, однієї з форм множинної мієломи, зазвичай включає такі підходи:

Солітарна плазмоцитома:

основним методом лікування є хірургічне видалення пухлини, якщо це можливо з урахуванням її розташування та розміру;
променева терапія також часто використовується, особливо у випадках, коли хірургічне втручання неможливе або недоцільне;
після лікування пацієнтам рекомендується регулярне спостереження, щоб контролювати можливий прогрес захворювання у множинну мієлому. Це може включати регулярні медичні огляди та лабораторні аналізи.

Ці методи лікування спрямовані на локалізацію та усунення пухлини, а також на запобігання її прогресу в більш серйозну форму множинної мієломи. Важливо ретельно контролювати стан пацієнта, щоб своєчасно виявити будь-які ознаки прогресування хвороби.

Підтримувальна терапія

При лікуванні ниркового захворювання у пацієнтів з множинною мієломою потрібен комплексний підхід, що включає різні методи захисту та відновлення функції нирок.

Лікування ниркового захворювання:

плазмаферез або гемодіаліз з використанням технології high cut-off може бути застосований для зниження рівня вільних легень у плазмі крові;
важливо забезпечити адекватну гідратацію пацієнта під час терапії, рекомендується об’єм рідини не менше ніж 3 л на добу (або ≥2 л на квадратний метр поверхні тіла на добу);
негайний початок протипухлинної терапії, особливо з бортезомібом та дексаметазоном у високих дозах (40 мг на добу протягом 4 днів), є критичним для покращання ниркової функції;
уникати застосування нефротоксичних лікарських засобів, таких як нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), аміноглікозиди, фуросемід та рентгеноконтрастних речовин, які можуть посилити ниркове пошкодження;
лікування гіперурикемії відповідно до рекомендацій;
корекція дози деяких лікарських засобів, таких як леналідомід, мелфалан, золедронова кислота, гепарин, залежно від кліренсу креатиніну;
лікування гострого пошкодження нирок та хронічної хвороби нирок відповідно до рекомендацій.

Ці заходи спрямовані на мінімізацію подальшого погіршення ниркової функції та покращання загального стану пацієнта з множинною мієломою.

Контроль остеолітичних процесів:

тривале застосування бісфосфонатів (не менше 2 років) рекомендується за активної стадії захворювання. У разі погіршення стану або рецидиву захворювання повторне лікування стає необхідним. Однак застосування бісфосфонатів протипоказане пацієнтам зі зниженою швидкістю клубочкової фільтрації (ШКФ) менше 30 мл/хв. Виняток становлять лише ті, хто перебуває на постійному гемодіалізі без відновлення функції нирок. Важливою умовою перед початком лікування є обов’язкова санація ротової порожнини, щоб мінімізувати ризик ускладнень.

Пригнічення остеолізу:

золедронова кислота є препаратом вибору. Її вводять внутрішньовенно в дозі 3–4 мг, розведеної в 100 мл 0,9% розчину NaCl, з інфузією тривалістю 15–30 хв кожні 3–4 тиж;
памідронова кислота також вводиться внутрішньовенно в дозі 90 мг, розведеної в 500 мл 0,9% розчину NaCl, з інфузією тривалістю 2–4 год кожні 3–4 тиж;
клодронова кислота приймається перорально у дозі 1600–2400 мг на добу (800 мг 2–3 рази на добу) тривалий період.

Прийом бісфосфонатів має супроводжуватися наступними заходами:

доповнення дієти кальцієм та вітаміном D у формі пероральних препаратів;
регулярний моніторинг функції нирок та рівня кальцію у плазмі крові;
уникнення проведення складних стоматологічних процедур, оскільки бісфосфонати можуть підвищити ризик остеонекрозу щелепи;
перед початком лікування бісфосфонатами необхідно провести санацію ротової порожнини для зниження ризику стоматологічних ускладнень.

Ці заходи спрямовані на зміцнення кісткової тканини, зниження ризику переломів та покращання якості життя пацієнтів з множинною мієломою.

Для лікування синдрому підвищеної в’язкості крові використовується плазмаферез із подальшим введенням альбуміну або заміною плазми.

Заходи щодо профілактики інфекційних захворювань включають наступне:

а) вакцинація проти грипу, пневмококової інфекції та інфекцій, спричинених H. influenzae;

б) застосування ацикловіру або валацикловіру у пацієнтів, які отримують терапію бортезомібом, карфілзомібом, іксазомібом або даратумумабом, а також у трансплантації стовбурових клітин кісткового мозку;

в) оцінка необхідності призначення котримоксазолу (960 мг 1 раз на добу протягом 3 днів на тиждень) або ципрофлоксацину (500 мг 1 раз на добу), або левофлоксацину (500 мг 1 раз на добу) у перші 2–4 міс лікування;

г) застосування Г-КСФ у виняткових випадках.

Для профілактики тромбозу у пацієнтів, які проходять терапію за протоколами, що включають імуномодулюючі препарати (наприклад талідомід або леналідомід), рекомендується застосування ацетилсаліцилової кислоти в дозі 75–100 мг на добу, низькомолекулярних гепаринів у профілактичних дозах або варфарин для запобігання ризику розвитку венозних тромбоемболічних ускладнень.

У разі розвитку медикаментозної полінейропатії, викликаної нейротоксичними препаратами (такими як талідомід або бортезоміб), важливо коригувати дози, методи введення лікарських засобів або, за необхідності, повністю відмінити їх. Для лікування нейропатичного болю існують спеціалізовані методики.

Прогноз

Терапія спрямована на досягнення ремісії та збільшення тривалості життя пацієнтів. Проте з кожним новим рецидивом хвороби ефективність лікування знижується. Головною причиною летальних наслідків є інфекційні ускладнення. 5-річне загальне виживання пацієнтів варіює в межах 40–80% залежно від різних факторів.