Медулобластома — це найпоширеніший тип злоякісної пухлини головного мозку (ГМ) у дітей. Медулобластома становить 20% усіх пухлин ГМ у цієї категорії хворих. Вона класифікується як ембріональна нейроепітеліальна пухлина мозочка.

Медулобластома — це пухлина високого ступеня злоякісності, яка поширюється через спинномозкову рідину. Медулобластома може поширюватися віддалено метастатично через субарахноїдальну систему (усередині ГМ та вздовж спинного мозку, також відома як drop metastases — інтрадуральні екстрамедулярні спінальні метастази, що розвиваються з внутрішньочерепних уражень). Метастатичне поширення діагностують у близько 1% усіх пацієнтів з медулобластомою.

Щорічно реєструють 6 випадків медулобластоми на 1 млн дітей (близько 450 нових випадків медулобластоми у дітей на рік). Найбільш висока захворюваність у дітей віком 4–9 років (44% випадків захворюваності), у підлітків віком 10–16 років (23%), у немовлят віком 0–3 роки (12%). Медулобластому діагностують у дітей у 10 разів частіше, ніж у дорослих (Mahapatra S. et al., 2023).

При медулобластомах у дітей рідко виявляють екстраневральні метастази (близько 7%). Найбільш частими місцями екстраневральних метастазів у дітей є кістки (78%), лімфатичні вузли (33%), печінка (15%) та легені (11%).

Причини медулобластоми

Причина розвитку більшості медулобластом невідома. Однак існує невелика частка медулобластом, які пов’язані зі змінами генів і можуть передаватися спадково.

Згідно з результатами досліджень існує ризик розвитку медулобластоми при вірусних інфекціях, наприклад вірусі Джона Каннінгема (John Cunningham — JC) або цитомегаловірусній інфекції людини (human cytomegalovirus — CMV) у дітей.

Медулобластома може розвиватися при синдромі Горліна — Гольця, Турко та Лі — Фраумені, анемії Фанконі.

Патофізіологія медулобластоми

Вважається, що пухлина походить з попередників грануляційних клітин у зовнішньому зародковому шарі мозочка, що розвивається, ріст пухлини починається в 4-му шлуночку ГМ. Після цього пухлина поширюється на черв’яка мозочка і стовбур ГМ.

При медулобластомі часто діагностують цитогенетичну мутацію в ізохромосомі 17q. Мутація виникає внаслідок втрати короткого плеча (p) хромосоми з подальшим залученням генетичного матеріалу довгого плеча (q). Крім того, при медулобластомі часто діагностують делеції в короткому плечі, що призводить до втрати гетерозиготності 17p (17pLOH) (Mahapatra S. et al., 2023).

Симптоми медулобластоми

Відповідно до відносно швидкого темпу росту, у пацієнтів з медулобластомою симптоми розвиваються протягом декількох тижнів або місяців.

Враховуючи походження медулобластоми з мозочка з тенденцією до локального поширення у 4-й шлуночок ГМ, у хворих часто діагностують таке поєднання мозочкових ознак, як:

• незграбність;
• порушення ходи;
• порушення координації рухів (атаксія);
• обструктивна гідроцефалія (ранній ранковий головний біль, нудота та блювання, двоїння в очах (диплопія) або нечіткий зір, летаргія).

Час від початку розвитку симптомів до встановлення діагнозу зазвичай становить 2–3 міс.

Практично у всіх пацієнтів виявляють ранні ознаки підвищеного внутрішньочерепного тиску, який пов’язаний з головним болем, рано-вранці.

Якщо пухлинний процес поширений на стовбур ГМ, у хворого можна діагностувати параліч черепних нервів, який може проявлятися у вигляді диплопії, втрати слуху, слабкості м’язів обличчя.

Пацієнт може скаржитися на неможливість відвести око (унаслідок паралічу відвідного нерва). У деяких немовлят можна виявити симптом Грефе (запізнення верхньої повіки при повільному опусканні ока).

Класифікація медулобластоми

На основі досліджень «профілювання експресії» (кількісної оцінки експресії багатьох генів у клітинах або зразках тканин на рівні транскрипції (РНК)) ідентифіковано 4 окремі підгрупи медулобластоми:

• підвид WNT (wingless);
• підвид SHH (sonic hedgehog);
• група 3-тя;
• група 4-та.

Підвид WNT

Підвид WNT належить до пухлин сигнального шляху WNT/β-катенін. Шлях WNT/β-катенін складається з секретувальних глікопротеїнів, які діють через сигнальну трансдукцію для управління ембріональним розвитком. Нерегульована активація сигналізації шляху WNT призводить до накопичення β-катеніну, що кодується геном CTNNB1, і спричиняє аберантну регуляцію транскрипції та подальшого онкогенезу.

Пухлини шляху WNT становлять близько 10% випадків спорадичних медулобластів. Медулобластоми підвиду WNT частіше діагностують у дітей та дорослих, ніж у немовлят.

5-річна загальна виживаність при діагностиці підвиду WNT становить 95% у дітей та 100% у дорослих.

Підвид SHH

Підвид SHH також пов’язаний із синдромом генетичної схильності та характеризується мутаціями зародкової лінії в гені (patched-1 — PTCH1) або (suppressor of fused gene — SUFU).

Втрата функції PTCH1 та мутації SUFU приводять до порушення їх ефектів супресора пухлин та активації сигнального шляху SHH з подальшим формуванням злоякісних утворень. Мутації гермінальної лінії PTCH1 пов’язані з ризиком розвитку медулобластоми у <2% випадків. Однак існує ризик розвитку медулобластоми у пацієнтів із синдромом Горліна — Гольца, з мутаціями гермінальної лінії SUFU. Соматичні мутації в PTCH1 та SUFU також пов’язані зі спорадичними медулобластомами, що характеризуються активацією шляху SHH, поряд з мутаціями PTCH2, SMO, GLI1 та GLI2.

Пухлини підгрупи SHH становлять 30% усіх медулобластом з ураженням дітей віком молодше 3 років і осіб старше 16 років, ніж дітей віком 3–16 років.

Пухлини, що не належать до груп 3-ї та 4-ї

Медулобластоми груп 3-ї і 4-ї переважають у чоловіків і пов’язані з вищою частотою поширення захворювання, при цьому метастази діагностують у 30% усіх пацієнтів на момент встановлення діагнозу.

Пухлини 3-ї групи становлять 30% усіх медулобластом, мають високий рівень експресії та ампліфікації MYC. Медулобластоми 3-ї групи частіше діагностують у немовлят та дітей. 10-річна загальна виживаність з медулобластомою 3-ї групи у немовлят становить 39%, у дітей — 50%.

Пухлини 4-ї групи утворюють найбільшу молекулярну підгрупу медулобластом, що охоплює близько 35% усіх медулобластом. Пік захворюваності для цієї підгрупи — пізній дитячий вік та ранній підлітковий вік (Millard N.A. et al., 2016).

За даними Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), медулобластому розподіляють на 5 підтипів:

• підвид WNT-активована медулобластома з класичною гістологією;
• підвид SHH-активована медулобластома (дикий тип TP53), з класичною, десмопластичною / вузликовою або великоклітинною / анапластичною гістологією;
• підвид SHH-активована медулобластома (мутантна TP53), з класичною або великоклітинною / анапластичною гістологією;
• підвид не-WNT / не-SHH медулобластома з класичною або великоклітинною анапластичною гістологією;
• підвид не-WNT / не-SHH медулобластома з класичною або великоклітинною / анапластичною гістологією.

Групи ризику медулобластоми

Пацієнтів з медулобластомою розподіляють на групи ризику (табл. 1, 2) на основі таких основних характеристик, як:

• вік;
• молекулярні особливості медулобластоми;
• розмір залишкової пухлини після операції;
• ступінь поширеності пухлинного процесу на момент встановлення діагнозу.

Діагностика медулобластоми

Для діагностики медулобластоми рекомендовано зробити лабораторні дослідження (загальний аналіз крові, біохімічний аналіз крові, загальний аналіз сечі).

Інструментальні методи діагностики медулобластоми:

• комп’ютерна томографія (КТ) ГМ — часто діагностують патологічну масу у 4-му шлуночку ГМ. Більшість медулобластів є контрастно-посиленими. У більшості пацієнтів фіксують гідроцефалію;
• магнітно-резонансна томографія (МРТ) ГМ. МРТ часто призначають для виявлення післяопераційних залишкових захворювань. Для візуалізації метастатичних уражень хребта рекомендовано провести МРТ хребта.

Інші діагностичні дослідження для оцінки пацієнтів з медулобластомою:

• фундоскопія — лікар може діагностувати блідість зорового нерва або набряк диска зорового нерва;
• аудіометрія — рекомендована перед початком лікування цисплатином;
• ехокардіограма — рекомендовано зробити перед початком хімієтерапії;
• дослідження функції легень (спірометрія, спіроергометрія, вимірювання дифузної здатності легень, пікфлоуметрія, плетизмографія) — перед початком хімієтерапії;
• люмбальна пункція — можна діагностувати поширення лептоменінгеальних метастазів (проникнення ракових клітин у спинномозкову рідину). Але, незважаючи на позитивний результат МРТ, спинномозкова рідина може бути без патологічних змін. Після операції люмбальну пункцію відкладають на 2 тиж, оскільки операція могла викликати поширення ракових клітин, що може призвести до хибнопозитивного результату;
• аналіз ДНК / РНК; молекулярне профілювання.

Лікування медулобластоми

Сучасні методи лікування медулобластоми поєднують хірургічну резекцію з хімієтерапією та опроміненням.

Хірургічне втручання спрямоване на максимально можливе видалення пухлини. Під час операції слід бути обережними, оскільки пухлина пухка і ракові клітини можуть швидко поширюватися у спинномозковій рідині. Після операції у більш ніж 40% усіх пацієнтів діагностують залишкові порушення (розумову відсталість та дефіцит гормону росту в плазмі крові; крім мозочкової дисфункції, у пацієнтів після операції можуть діагностувати мутизм, параліч черепних нервів та геміпарез). У 50% усіх хворих діагностують постійні неврологічні розлади після оперативного втручання.

Більшості пацієнтів для усунення гідроцефалії необхідно провести вентрикулоперитонеальне шунтування. Деяким особам показана ендоскопічна вентрикулостомія 3-го шлуночка.

Для локального контролю медулобластоми та лікування метастазів показана променева терапія. Променеву терапію рекомендовано призначати протягом 4 тиж після операції.

Лікування медулобластоми у дітей віком молодше 3 років

Усі діти віком до 3 років знаходяться у групі підвищеного ризику. У такому віці лікар зазвичай уникає використання променевої терапії на весь ГМ та хребет. Замість променевої терапії фахівець може порекомендувати хімієтерапію (застосування цисплатину, циклофосфаміду, вінкристину, етопозиду, метотрексату, карбоплатину).

Дітям також можуть вводити метотрексат у спинномозкову рідину шляхом встановлення резервуара Оммая. Це м’який пластиковий пристрій у вигляді купола (поміщається під шкіру голови), складається з купола резервуара та катетера, який вводять в один зі шлуночків ГМ для доступу до спинномозкової рідини.

Лікування медулобластоми у дітей віком старше 3 років

План лікування залежить від групи ризику дитини. Як правило, дітям віком старше 3 років призначають хімієтерапію, променеву терапію ГМ та хребта. Деякі діти віком 3–6 років проходять лише хімієтерапію без променевої терапії. Комбінація хімієтерапевтичних препаратів (цисплатину, ломустину, вінкристину, циклофосфаміду, карбоплатину або топотекану) може бути призначена лікарем під час або після променевої терапії.

Ускладнення медулобластоми

До ускладнень медулобластоми належать:

• головний біль;
• блювання;
• атаксія;
• синдром задньої черепної ямки;
• інфекція;
• кровотеча;
• геміпарез;
• нейрокогнітивні порушення;
• сонливість;
• ототоксичність;
• вторинні злоякісні новоутворення;
• ускладнення, пов’язані із хімієтерапією.

Прогноз медулобластоми

Результати залежать від кількох факторів, включно з віком, стадією, ступенем залишкової хвороби після операції та відповіддю на лікування. У дітей з підтипом WNT прогнози сприятливі, тоді як у дітей із ампліфікацією MYCN чи MYC результати протилежні. Навіть після успішного лікування у багатьох пацієнтів залишається постійний залишковий неврологічний та когнітивний дефіцит. У дітей виникають труднощі з навчанням, а також діагностують порушення росту, дефіцит гонадотропіну та гормонів щитовидної залози у плазмі крові. Основною причиною цих ускладнень є краніоспінальне опромінення.

5-річна виживаність в осіб із середнім ризиком захворювання становить 85%, якщо немає значної залишкової хвороби та ознак поширення медулобластоми. У групі підвищеного ризику 5-річна виживаність становить <40%. У дітей віком молодше 3 років виживаність варіює в межах 30–70%.

Протягом перших кількох років після встановлення діагнозу летальний наслідок становить близько 15%. Показники лікування можуть досягати 60% за сучасних терапевтичних методів.

Хірургічна резекція з попередньою та/або наступною променевою та хімієтерапією є основою терапії з 5-річною виживаністю в межах 50–90%. Цей діапазон виживаності є багатофакторним і зумовленим віком, наявністю метастазів на момент встановлення діагнозу медулобластоми.