М’язова дистрофія Емері — Дрейфуса (ЕДМД) — рідкісна м’язова дистрофія, що клінічно характеризується атрофією та слабкістю лопатково-плечово-малогомілкового м’яза, багатосуглобовими контрактурами з ригідністю хребта та кардіоміопатією з порушеннями провідності. ЕДМД належить до енцефалопатії — рідкісного спадкового захворювання людини з передбачуваною частотою виявлення 3:1 000 000.

ЕДМД уперше отримала діагностичну цінність у 1960-х роках завдяки дослідженням інших форм м’язової дистрофії, таких як Дюшенна та Беккера (Kramarenko D. et al., 2023).

Лікування ЕДМД насамперед підтримувальне, але важливо ретельно спостерігати пацієнтів, діагностувати розвиток ранніх серцевих ускладнень (Bonne G. et al., 2019).

Причини ЕДМД

Існує кілька форм ЕДМД. В основі ЕДМД — зміни (мутації) у генах, що кодують 3 білки в м’язових клітинах. Ці білки є частиною оболонки (мембрани) навколо ядра м’язових клітин. Мутація будь-якого з цих білків може спричинити ЕДМД.

Шляхи передачі ЕДМД:

• через Х-зчеплену хромосому (змінений ген знаходиться у Х-хромосомі). Цю форму ЕДМД діагностують у хлопчиків. Дівчинка з дефектом гена має достатню кількість нормального білка з іншої Х-хромосоми. Але вона буде носієм мутації та передасть її своїм дітям обох статей;
• аутосомно-домінантний спосіб успадкування ЕДМД. Уражаються як хлопчики, так і дівчатка, а також будь-який батько імовірно передасть цю форму своїм дітям;
• аутосомно-рецесивний спосіб успадкування ЕДМД. Захворювання розвивається, коли дитина успадковує мутуючий ген від обох батьків (аутосомно-рецесивний). Така форма може бути як у хлопчиків, так і дівчаток.

Патофізіологія та типи ЕДМД

ЕДМД-1 (ембріопатія) розвивається внаслідок мутацій у гені EMD на Х-хромосомі, який кодує білок ядерної оболонки емерин. Мутації відбуваються по всьому гену і майже завжди призводять до повної відсутності емерину в м’язах або їх неправильної локалізації. У поодиноких випадках у м’язах виробляється зменшена кількість модифікованої форми емерину.

ЕДМД-2/ЕДМД-3 (ламінопатії) розвиваються внаслідок мутацій (аутосомно-домінантних та аутосомно-рецесивних відповідно) у гені LMNA, який кодує ламіни A та C. Мутації LMNA відбуваються впродовж усього гену.

Кожен фенотип ЕДМД відрізняється за клінічними проявами. У деяких пацієнтів — безсимптомний перебіг ЕДМД. В інших — поперекова слабкість або слабкість у ділянці лопаток; прогресування захворювання до необхідності пересування на інвалідному візку у осіб віком 26 років. У деяких, але не у всіх пацієнтів діагностують ураження серця та контрактури.

Мутації у всіх цих генах призводять до дефектів нуклеоскелета та пов’язаних з ним структур, які можуть зумовити розвиток патологічних порушень та клінічних проявів ЕДМД (Madej-Pilarczyk A. et al., 2018).

Симптоми ЕДМД

Захворювання характеризується складною тріадою симптомів:

• ранні контрактури згиначів ліктьового суглоба, ахіллового сухожилля та розгиначів шиї, що призводять до обмеження згинання шиї з наступним обмеженням розгинання всього хребта, що розвиваються у осіб впродовж перших 10 років;
• прогресуюча м’язова слабкість, очевидна у осіб віком 20 чи 30 років;
• серцева недостатність.

Серцева недостатність часто спочатку проявляється у вигляді передсердних тахіаритмій, але часто прогресує до шлуночкових тахіаритмій та кардіоміопатії.

У пацієнта можливий розвиток таких симптомів: серцебиття, переднепритомний стан, непритомність та непереносимість фізичного навантаження (зазвичай з’являються вже у осіб віком 20 років, передуючи розвитку значної слабкості скелетних м’язів) (Kramarenko D. et al., 2023).

Діагностика ЕДМД

Діагноз ЕДМД встановлюють у пацієнта з явно значущою клінічною картиною, що включає:

• атрофію та/або слабкість м’язів кінцівок;
• контрактури ліктьових чи шийно-хребетних суглобів;
• захворювання серця можуть бути відсутні в перші 10 років;
• діагностика за допомогою молекулярно-генетичного тестування гемізиготного патогенного (або ймовірно патогенного) варіанта в EMD або FHL1, гетерозиготного патогенного (або ймовірно патогенного) варіанта в LMNA або (рідше) двоалельних патогенних (або ймовірно патогенних) варіантів у LMNA.

Лабораторні дослідження

У пацієнтів з ураженням скелетних м’язів часто підвищені рівні креатинкінази в плазмі крові (можуть варіювати від нормального до 15-кратного перевищення верхньої межі норми). У осіб з ізольованою серцевою недостатністю рівні креатинкінази зазвичай нормальні. Її нормальні рівні не виключають діагнозу ЕДМД (Heller S.A. et al., 2020).

Інструментальні дослідження

При електрокардіографії в стані спокою (ЕКГ) або при 24-годинній амбулаторній ЕКГ у пацієнта з ЕДМД можна діагностувати зубці Р зменшеної амплітуди з подовженими інтервалами P–R, миготливу аритмію, тріпотіння та зупинку передсердь, надшлуночкові та шлуночкові аритмії, атріовентрикулярну блокаду та блокаду пучка Гіса.

При проведенні ЕКГ-оцінки можна діагностувати дилатаційну або гіпертрофічну кардіоміопатію (Bonne G. et al., 2019).

Магнітно-резонансна томографія (МРТ) або комп’ютерна томографія (КТ) м’язів

При ЕДМД діагностують характерні зміни в литкових та задніх м’язах стегна. Згідно з результатами дослідження виявляють м’язову жирову інфільтрацію, яка в основному поширюється на паравертебральний, сідничний, чотириголовий, двоголовий, напівсухожильний, напівперетинчастий, великий привідний, камбаловидний і литковий м’язи.

Біопсія м’язів

При гістопатології м’язів можна діагностувати неспецифічні міопатичні або дистрофічні зміни, зокрема зміну розміру волокон, збільшення внутрішніх ядер, ендомізіальної сполучної тканини та некротичних волокон.

Імунодетекція емерину

У здорових осіб білок емерин експресується на ядерній мембрані. Емерин можна ідентифікувати за допомогою імунофлуоресценції та/або вестерн-блоту в різних тканинах: ексфоліативних буккальних клітинах, лімфоцитах, лініях лімфобластоїдних клітин, біопсії шкіри або біопсії м’язів.

Генетичне дослідження

Генетичний аналіз:

• тестування генів EMD, FHL1, LLMNA — за допомогою аналізу послідовностей діагностують невеликі внутрішньогенні делеції/вставки, а також міссенс-, нонсенс-варіанти та варіанти сайтів сплайсингу.

Комплексне геномне тестування (рекомендоване, коли діагноз ЕДМД лікарем не розглядається через атипові фенотипічні особливості пацієнта):

• секвенування геному;
• секвенування екзома.

Лікування ЕДМД

Генетична консультація

Щоб допомогти краще зрозуміти батькам з ЕДМД ризики рецидиву для майбутніх дітей, а також потенційні ризики розвитку ЕДМД для інших членів сім’ї, рекомендоване генетичне консультування.

Консультанти генетичного тестування можуть допомогти родинам у виборі варіантів планування сім’ї, наприклад, методу преімплантаційної генетичної діагностики. А також консультанти можуть допомогти з моніторингом потенційно небезпечних для життя серцевих ускладнень.

Контрактури

Початковою стратегією лікування цього симптому є фізіотерапія із розтяжкою. При тяжких контрактурах може знадобитися хірургічне втручання, наприклад, подовження ахіллового сухожилля при контрактурах гомілковостопного суглоба. Для досягнення стійкого ефекту процедури часто доводиться повторювати.

Можна розглянути можливість хірургічного втручання при контрактурах шиї з необхідністю внутрішньої фіксації стрижнями, хоча перш ніж застосовувати цей варіант варто порівняти потенційні ризики (включно з втратою здатності пересуватися) з перевагами.

Фармакотерапія

Усім пацієнтам зі зниженою фракцією викиду серця рекомендовано інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) або блокатори рецепторів ангіотензину (БРА).

Через ризик розвитку церебральної тромбоемболії та інфаркту міокарда рекомендується антитромбоемболічна профілактика, крім протипоказань.

Встановлення кардіостимулятора/імплантованого кардіовертера-дефібрилятора

Національні посібники рекомендують встановлення кардіостимулятора пацієнтам з ЕДМД з будь-яким ступенем атріовентрикулярної блокади, зокрема блокади 1-го ступеня.

У певних ситуаціях через імовірність розвитку шлуночкової дисфункції необхідно розглянути серцеву ресинхронізувальну терапію (СРТ), також відому як «встановлення бівентрикулярного кардіостимулятора.

Згідно з результатами дослідження, рекомендовано встановлення імплантованого кардіовертера-дефібрилятора одночасно з кардіостимулятором при мутаціях LMNA через високий ризик розвитку фатальних тахіаритмій.

Трансплантація серця

Трансплантація серця проводилася пацієнтам з ЕДМД, у яких виявлено прогресуючу серцеву недостатність (Heller S.A. et al., 2020).

Прогноз ЕДМД

Ураження серця у пацієнтів з ЕДМД зазвичай розвивається у осіб віком старше 20 років. У деяких людей може бути порушена дихальна функція й іноді першим проявом захворювання ЕДМД є раптова серцева смерть.