Хвороба Микулича — захворювання, що характеризується збільшенням слізних та привушних залоз, викликаним інфільтрацією лімфоцитами. Цей стан належить до симптомокомплексу, синдрому Шегрена, оскільки їх патологічні характеристики схожі. Обидва стани характеризуються щільною інфільтрацією лімфоцитами слинних та слізних залоз та підвищеною імунологічною реакцією, пов’язаною з декількома аномальними плазмовими антитілами, такими як анти-Ro та анти-La (Tsubota K. et al., 2000).

Хвороба Микулича — друге за поширеністю аутоімунне захворювання після ревматоїдного артриту (РА), частіше діагностується в Північній, ніж у Південній півкулі. Пацієнтами в основному є жінки, ймовірність захворювання у 9 разів вища, ніж у чоловіків, і захворювання зазвичай проявляється у віці 40–50 років.

Перший опис хвороби Микулича зафіксовано в 1892 р. Йоганном фон Микулич-Радецьки, який описав випадок у 42-річного фермера на ім’я Крістоф Кальвейт з безболісним і симетричним двобічним збільшенням слізних, привушних і підщелепних залоз, асоційованим з лімфоцитарною інфільтрацією при мікроскопічному дослідженні.

А. Шаффер (А. Schaffer) у 1927 р. назвав синдром доброякісного та хронічного набряку залоз синдромом Микулича, коли він асоційований з іншими захворюваннями, такими як туберкульоз легень, саркоїдоз та лімфома, та хворобою Микулича, коли він ідіопатичний.

У 1933 р. датський офтальмолог Хенрік Шегрен ввів термін «сухий кератокон’юнктивіт» при описі клінічних та гістологічних даних у 19 жінок із сухістю в роті та сухістю очей, у двох з яких також виявили набряк великих слинних залоз, і назвав його синдромом Шегрена.

20 років потому В. Морган і Б. Кастлман (W.S. Morgan and B. Castleman) відновили дослідження хвороби Микулича і дійшли висновку, що гістологічні дані пацієнтів із хворобою Микулича та синдромом Шегрена (Sjögren’s syndrome) схожі, причому обидва вони характеризуються патерном лімфоцитарної інфільтрації слинних та слізних залоз. З того часу багато дослідників вважали хворобу Микулича не більше ніж підтипом ширшого симптомокомплексу первинного синдрому Шегрена. Лише останніми роками було з’ясовано клінічні та імунологічні відмінності між хворобою Микулича та синдромом Шегрена.

Синдром Микулича

Синдром Микулича — це хронічне захворювання, що характеризується аномальним збільшенням залоз голови і шиї, в тому числі залоз біля вух (навколовушні залози), а також навколо очей (слізні залози) і рота (слинні залози). Також можуть бути уражені мигдалики та інші залози м’яких тканин обличчя та шиї.

Хоча захворювання практично завжди описується як доброякісне, воно завжди діагностується у поєднанні з іншим основним захворюванням:

• туберкульоз;
• лейкемія;
• сифіліс;
• хвороба Ходжкіна;
• лімфосаркома;
• синдром Шегрена;
• системний червоний вовчак (СЧВ).

Люди з синдромом Микулича наражаються на підвищений ризик розвитку лімфом.

У деяких пацієнтів із синдромом Микулича може діагностуватися повторювальна лихоманка. Лихоманка може супроводжуватися сухістю очей, зниженням сльозовиділення (сльозотеча) та запаленням різних частин очей (увеїтом). Класичними ознаками є збільшення слізних і привушних залоз, сухість у роті та очах.

Точна причина синдрому Микулича невідома. Деякі вчені вважають, що синдром Микулича слід вважати формою синдрому Шегрена.

Причини хвороби Микулича

Хвороба Микулича характеризується невідомою етіологією з доброякісним перебігом, тоді як синдром Микулича пов’язаний з іншими захворюваннями, такими як лейкемія, лімфосаркома, туберкульоз легень та саркоїдоз.

При хворобі Микулича відзначаються щільна інфільтрація лімфоцитами слинних та слізних залоз та підвищена імунологічна реакція, пов’язана з декількома аномальними плазмовими антитілами, такими як анти-Ro та анти-La.

Симптоми хвороби Микулича

Хвороба Микулича — це стан, у якому відзначається двобічний набряк слізних і слинних залоз, пов’язані з іншими системними станами.

Пацієнт може скаржитися на сухість очей та рота, припухлість у привушній та підщелепній ділянках, а також припухлість на верхній повіці. Тривалість процесу може тривати 1,5 року. Додаткові симптоми — труднощі при розмові та осиплість голосу.

Набряк слинних та слізних залоз може супроводжуватися легким болем з іррадіацією у вухо (Wu C. et al., 2020).

Початок хвороби Микулича може мати безсимптомний перебіг. У активній стадії захворювання основні скарги хворих залежать від механічного стиснення фіброзними масами слинних залоз. Збільшення слізних та слинних залоз при хворобі Микулича має еластичний, безболісний, двобічний, симетричний, стійкий характер та зберігається понад 3 міс. Навпаки, набряк слізних та слинних залоз при синдромі Шегрена виникає неодноразово і зникає без лікування.

Діагностика хвороби Микулича

При фізикальному огляді пацієнта з хворобою Микулича можна діагностувати множинну, щільну, рухливу, безболісну, чітко виражену припухлість як у привушній, так і в підщелепній ділянках, на шиї, над обома верхніми повіками і по обидва боки паху.

Пацієнти з хворобою Микулича мають нормальну поверхню ока і добре реагують на стимуляцію секрецією рефлекторних сліз, у той час як у пацієнтів із синдромом Шегрена можуть діагностувати плоскоклітинну метаплазію поверхні ока та втрату здатності до основного та рефлекторного сльозовиділення. У пацієнтів із хворобою Микулича частота ксеростомії також нижча, ніж у пацієнтів із синдромом Шегрена.

Казуо Цубота (Kazuo Tsubota) та співавтори порівняли функцію слізної залози та патологічні зміни при хворобі Микулича та синдромі Шегрена та діагностували, що при хворобі Микулича ацинарні клітини слізної залози зберігають свою функцію та піддаються апоптозу з нижчою частотою порівняно з клітинами при синдромі Шегрена.

Лімфоцити із слізних залоз при синдромі Шегрена мають більш високу експресію Fas (клітинний рецептор Fas(СD95)) та Fas-L (ліганд FasL — СD154), що вказує на те, що хоча обидва об’єкти включають інфільтрацію лімфоцитами, ацинарні клітини при синдромі Шегрена більшою ймовірністю піддаються апоптозу.

М. Яманато (М. Yamanato) та співавтори провели гістопатологічний аналіз відмінностей між хворобою Микулича та синдромом Шегрена та показали, що у патогенез хвороби Микулича залучено системний процес, пов’язаний з IgG4-RD.

IgG4-асоційоване захворювання (IgG4-RD) являє собою хронічне імуноопосередковане захворювання, яке часто проявляється поліорганним ураженням і пухлиноподібними утвореннями, що найчастіше уражують підшлункову залозу, жовчні протоки, слізні залози, тканини очної ямки, слинні залози, легені, нирки, позаочеревинні тканини, аорту, мозкові оболонки та щитоподібну залозу.

Такі результати можуть пояснити клінічні відмінності між хворобою Микулича та синдромом Шегрена та бути підставою для подальшого розгляду хвороби Микулича як специфічного аутоімунного явища, для якого можуть застосовуватися інші методи лікування, ніж ті, що застосовуються у пацієнтів із синдромом Шегрена.

Діагноз хвороби Микулича встановлювався на підставі таких критеріїв:

• симетричний і стійкий набряк слізних залоз та однієї або обох великих слинних залоз (навколовушної та підщелепної);
• виключення інших захворювань, які можуть імітувати цю картину, таких як саркоїдоз, вірусна інфекція або лімфопроліферативні захворювання (Lee S. et al., 2006).

Лабораторні дослідження

Основною серологічною ознакою при хворобі Микулича є підвищення рівня IgG4 (у нормі становить менше ніж 4% загальної кількості IgG) у плазмі крові. Згідно з діагностичними критеріями, воно повинно мати мінімальне значення 135 мг/дл. Імовірність цього діагнозу значно підвищується, коли рівень IgG4 перевищує 270 мг/дл у плазмі крові.

Крім того, концентрація IgG4 у плазмі крові корелює зі зниженням слиновиділення та фіброзними змінами у залозистій тканині. Концентрацію IgG4 у плазмі крові можна використовувати як маркер для моніторингу ефективності лікування.

Високий рівень IgG4 у плазмі крові діагностується лише у 60–70% пацієнтів із хворобою Микулича. Підвищений рівень IgG4 є результатом активності В-лімфоцитів та надмірної активації Т-лімфоцитів. Симптоми, пов’язані з IgG4, є реакцією на Th2-залежні цитокіни.

Рівень інших імуноглобулінів, включаючи IgM, IgA та інші підкласи IgG, може підвищуватися при хворобі Микулича, але зазвичай не настільки, як IgG4. У хворих також можна діагностувати підвищений рівень IgE у плазмі крові. У ¹/₃ пацієнтів із IgG4-RD відзначається еозинофілія.

У пацієнтів із хворобою Микулича діагностуються нормогаммаглобулінемія або гіпергаммаглобулінемія, а також нормокомплементемія або гіпокомплементемія.

Важливими диференціювальними факторами між синдромом Шегрена і хворобою Микулича є імунологічні маркери, що діагностуються при ревматичних захворюваннях. При хворобі Микулича антинуклеарні антитіла (АНА), антинейтрофільні цитоплазматичні антитіла (ANCA) або знижені компоненти С3 та С4 не виявляються (Kaminski B., 2020).

Інструментальні дослідження

У діагностиці хвороби Микулича важливу роль відіграють методи візуалізації залежно від локалізації ураження, наприклад, позитронно-емісійна томографія (ПЕТ), комп’ютерна томографія (КТ) та магнітно-резонансна томографія (МРТ). Ці дослідження допомагають вибрати уражені органи для біопсії.

Основними тестами, що використовуються для диференціації хвороби Микулича та синдрому Шегрена, є ультразвукове дослідження (УЗД), КТ, МРТ та ПЕТ/КТ з 2-[¹⁸F]-фтор-2-дезокси-D-глюкозою (ФДГ-ПЕТ/КТ). У діагностиці хвороби Микулича ефективна ФДГ-ПЕТ/КТ — візуалізується вузловий малюнок підщелепних залоз на сонограмах та аномальне накопичення 2-[¹⁸F]-фтор-2-дезокси-D-глюкози (¹⁸F-ФДГ) у підщелепних залозах.

При УЗД-змінах, характерних для хвороби Микулича, діагностуються переважно у підщелепних залозах при нормальному зовнішньому вигляді привушних залоз. І навпаки, при синдромі Шегрена діагностуються атрофічні зміни як у привушних, так і підщелепних залозах. Основні прояви хвороби Микулича на УЗД такі: вузлові та ретикулярні патерни з нормальною паренхімою, що оточує уражену ділянку в обох підщелепних залозах.

При синдромі Шегрена — множинні гіпоехогенні ділянки та гіперехогенні лінії та плями у привушних залозах. Однак аналогічні результати можна діагностувати і у пацієнтів із хворобою Микулича, що призводить до помилкового діагнозу. У цих випадках диференціювальними факторами є гіпоехогенні ділянки у нормальній паренхімі привушної залози без зниження рівня інтенсивності еха та гетерогенності при хворобі Микулича. При допплерографічному дослідженні при хворобі Микулича — висока васкуляризація в привушних залозах (Kaminski B., 2020).

При комп’ютерній томографії (КТ) у пацієнта можна діагностувати:

• дифузне симетричне збільшення обох привушних залоз;
• двобічне збільшення підщелепних залоз;
• двобічне ураження слізних залоз;
• також можливе неспецифічне ураження лімфатичних вузлів.

При МРТ голови та шиї у пацієнта з хворобою Микулича можна діагностувати кілька гіпоехогенних лімфатичних вузлів у привушній залозі, підщелепній ділянці, а також дифузні ураження, що захоплюють двобічні орбіти, повіки, слізні залози та підшкірні тканини скроневих ділянок. На МРТ характерна низька інтенсивність сигналу Т₂ (через високу клітинність та фіброз) (Yamamoto M. et al., 2005).

За допомогою сіалографії можна діагностувати аномальну архітектуру проток з дефіцитом вторинних та третинних проток при хворобі Микулича.

Біопсія слинних залоз є поширеним та рекомендованим методом взяття залозистої тканини з уражених слинних залоз для підтвердження сіаладеніту як при синдромі Шегрена, так і при хворобі Микулича. При гістопатологічному дослідженні слізної та слинної залоз можна діагностувати інфільтрацію лімфоцитами та плазматичними клітинами. За допомогою імунофарбування можна діагностувати інфільтрацію IgG4-позитивних клітин (Wu C. et al., 2020).

Лікування хвороби Микулича

У гострій фазі хворобу Микулича лікують кортикостероїдною терапією (преднізолон у дозі 30 мг на добу перорально з поступовим зниженням дози протягом 2 міс). Глюкокортикоїди слід застосовувати у пацієнтів з активними лімфоплазматичними інфільтратами при гістопатологічному дослідженні. Початкову дозу преднізолону слід підтримувати протягом 2–4 тиж та поступово знижувати протягом 3–6 міс (Kaminski B., 2020).

Також проводиться хірургічне висічення ураженої залози. Більшість пацієнтів (>75%) потребують лише симптоматичної терапії нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП) (Rao D. et al., 2017). Хірургічне втручання рекомендується у випадках тяжкого та переважного фіброзу слинних залоз та поганої відповіді на фармакологічну терапію. Спостереження можна розглядати при помірній лімфаденопатії та помірному збільшенні слинних залоз.

Якщо після припинення прийому кортикостероїдів у пацієнта відновлюються набряк слізних і слинних залоз, підвищення рівня IgG4 у плазмі крові — необхідно продовжувати прийом преднізолону в дозі 5–10 мг на добу або комбінувати його з імунодепресантом, таким як азатіоприн (Yamamoto M. et al., 2006).

Прогноз хвороби Микулича

Довгостроковий прогноз хвороби Микулича невідомий (Rao D. et al., 2017). Хвороба Микулича характеризується хорошою відповіддю на терапію стероїдами. Більшість пацієнтів після цієї терапії відзначають швидке поліпшення. Глюкокортикоїди сприяють зменшенню вираженості інфільтраційної маси слинних залоз та зниженню концентрації IgG4 у плазмі крові. Захворювання може рецидивувати при прийомі стероїдів.