Хвороба Крейтцфельдта — Якоба — це швидко прогресуюче невиліковне захворювання, при якому відбувається руйнування нервової тканини внаслідок впливу пріонних білків.

Патологія отримала свою назву у 1922 р. на честь двох німецьких лікарів:

• Альфонса Якоба — в 1920 р. опублікував серію спостережень 3 пацієнтів зі схожими клінічними симптомами: поведінковими розладами, зниженням гостроти зору, порушенням координації рухів, епілептичними нападами. Дослідник зробив висновок щодо зв’язку симптоматики з дегенерацією нервових клітин;
• Ганса-Герхарда Крейтцфельдта — в 1921 р. описав випадок зі своєї практики, в якому у пацієнта розвинувся унікальний симптомокомплекс з прогресуючими психічними порушеннями, ураженням екстрапірамідної (відповідає за рухову активність) і пірамідної (відповідає за довільні рухи) систем головного мозку, який закінчився швидким летальним кінцем. Г.-Г. Крейтцфельдт припустив, що виявив нове захворювання.

У структурі енцефалопатій, викликаних пріонними агентами, хвороба Крейтцфельдта — Якоба займає домінуючу позицію (близько 85%). Дебют захворювання зазвичай розвивається в осіб середнього та похилого віку.

Хвороба Крейтцфельдта — Якоба реєструється в Україні, хоч і не є значно поширеною: за період 1999–2018 рр. зафіксовано 58 випадків. Рівень захворюваності в Україні та інших європейських країнах знаходиться приблизно на одному рівні і становить близько 1:1 млн осіб.

Що таке пріонний білок?

Нормальний пріонний білок (Prion Protein Cellular — PrPC) синтезується нейронами та клітинами лімфоїдної тканини на рибосомах з амінокислот відповідно до генетичної інформації. Потім цей білок переміщується на клітинну мембрану, де і здійснює свої функції, серед яких:

• участь у процесах пам’яті та навчання — бере участь у синаптичній передачі нервових імпульсів та регуляції нейропластичності (здатності нервових клітин змінюватися);
• захист головного мозку від пошкоджень, зокрема при ішемії та оксидативному стресі;
• участь у регуляції клітинного циклу та пригніченні апоптозу (запрограмованої клітинної смерті);
• впливає на функціонування імунної системи, регулюючи активність Т-лімфоцитів.

У результаті порушення процесу синтезу поліпептидного ланцюга формуються пріонні білки зі зміненою вторинною та третинною структурою. Такі патологічні протеїнові сполуки є причиною пріонних захворювань, у тому числі хвороби Крейтцфельдта — Якоба.

Причина хвороби Крейтцфельдта — Якоба

Причина захворювання — інфекційний пріонний білок. Вперше таке з’єднання виділено у 1982 р. під час дослідження хворих овець. Воно отримало назву Prion Protein Scrapie (PrPSc) від англійського терміна «scrapie» (скрепі) — одного із захворювань овець. Дослідник Стенлі Прузінер виявив, що причиною захворювання в овець була не патогенна мікрофлора, а аномальна ізоформа нормального клітинного білка. Тобто пріонні білки PrPSc — патологічно змінена форма власних білків клітин тварин.

Проникнення PrPSc в організм людини викликає зміну структури нормального пріонного білка та подальше накопичення патологічних форм:

• упорядкована α-спіралеподібна форма трансформується в β-просторову структуру;
• протеїнові комплекси стають нерозчинними. Вони схильні утворювати ниткоподібні білкові згустки, що перешкоджають нормальному функціонуванню клітини;
• білкові агрегати накопичуються усередині клітини, а потім вивільняються у позаклітинний простір, формуючи амілоїдні бляшки;
• змінені β-форми білків інфекційно активні — вони здатні ініціювати ланцюгову реакцію подальших конформаційних перебудов нормальних клітинних білків. Варто зазначити, що для запуску процесу структурного перетворення та повної зміни нормального клітинного білка достатньо потрапляння в організм мінімальних слідових кількостей патологічного пріонного білка.

Підсумовуючи, можна сказати, що під дією патологічного пріону PrPSc, який потрапляє в організм людини, відбувається конформаційний перехід 1 молекули клітинного PrPС в інфекційну β-форму. Цей змінений білок запускає лавиноподібний процес перебудови просторової структури інших нормальних молекул пріонних протеїнів у клітині.

Фактори ризику

Серед значущих чинників, що підвищують ймовірність розвитку хвороби Крейтцфельдта — Якоба, виділяють такі:

• генетичні мутації — близько 5–10% усіх випадків захворювання пов’язані з мутаціями у 20-й хромосомі, а саме в гені PRNP. Він кодує клітинний білок — попередник пріону PrPС. Найбільш вивчені мутації P102L, E200K, D178N та V210I. Носії цих мутацій мають підвищений ризик захворювання на спадкові форми пріонних хвороб;
• передача патологічних пріонів при пересадках тканин та переливанні крові — зараження відбувалося при пересадках дуральної оболонки головного мозку та рогівки від хворих донорів;
• вживання м’яса та внутрішніх органів корів із губчастою енцефалопатією, проживання чи відвідування регіонів зі спалахами цього захворювання.

Як передається хвороба Крейтцфельдта — Якоба?

Згідно з сучасними даними, основний шлях передачі пріонних хвороб — аліментарний, який реалізується при вживанні хворих тварин. Крім того, пріони здатні довгий час персистувати у ґрунті, зв’язуючись з глиною та іншими мінералами. Група вчених під керівництвом нобелівського лауреата Стенлі Прузінера зазначила, що причиною хвороби Крейтцфельдта — Якоба можуть стати пріонні білки, які знаходяться у гної. Оскільки гній часто забруднює водойми та пасовища, це відкриває шляхи для поширення пріонних хвороб.

У 2011 р. з’явилися експериментальні дані про виявлення пріонів, що передаються повітряно-крапельним шляхом в аерозольних частинках.

Також описані випадки розвитку хвороби Крейтцфельдта — Якоба після медичних маніпуляцій, особливо після трансплантації інфікованих твердої мозкової оболонки, рогівки, твердої мозкової тканини та ін.

Форми хвороби Крейтцфельдта — Якоба

Внаслідок варіабельності факторів розвитку, дебютуючої клінічної симптоматики, віку маніфестації та темпу прогресування виділяють 4 форми хвороби Крейтцфельдта — Якоба:

• спорадична — найпоширеніший варіант. Її частка становить близько 85% усіх випадків захворювання. Причина її розвитку не встановлена, ймовірно, вона пов’язана зі спонтанною мутацією гена, що кодує пріонний білок. Найчастіше розвивається в осіб похилого віку (старше 60 років). Виявляється стрімкими прогресуючими когнітивними порушеннями, розвитком деменції, розладами координації та рухів, зниженням гостроти зору. Захворювання закінчується летальним кінцем протягом року;
• спадкова — частота досягає 10–12%. Викликана мутаціями в гені білка пріону у пацієнтів із обтяженим сімейним анамнезом. Починається в осіб більш молодого віку (30–50 років), ніж спорадична форма. Характеризується більш поступовим (протягом 2 років) розвитком деменції, епілептичних нападів, міоклонічних посмикувань. У ряді випадків першим та провідним симптомом можуть бути зорові порушення або атаксія;
• ятрогенна — результат інфікування при медичних процедурах зараженим хірургічним інструментарієм, пересадці органів або тканин. Час розвитку хвороби зазвичай становить 1–2 роки. Симптоми загалом схожі зі спорадичною формою, але залежать від шляху передачі інфекції та локалізації уражень головного мозку. Проте результат залишається летальним у найкоротші терміни;
• варіантна — різновид захворювання, що розвивається при вживанні в їжу м’яса великої рогатої худоби, хворої на губчасту енцефалопатію. Розвивається в осіб порівняно в молодому віці після тривалого безсимптомного періоду інкубації — 2–40 років (у середньому 12–13 років). Захворювання починається з психіатричних симптомів — депресії, тривоги та безсоння. Потім приєднуються деменція, епілептичні напади та міоклонус (раптові посмикування м’язів). Перебіг швидкий, прогресуючий, результат — летальний.

Клінічна картина

Клінічна картина хвороби Крейтцфельдта — Якоба залежить від стадії захворювання. Виділяють:

• продромальну;
• ініційну;
• розгорнуту;
• термінальну.

Продромальна стадія

Продромальна стадія охоплює період від перших неспецифічних симптомів до розвитку характерних неврологічних ознак. Її тривалість варіює від кількох тижнів до 2 років, у середньому триває близько 6 міс. Початкові прояви не мають якихось відмінних рис і можуть виявлятися при багатьох інших захворюваннях, що ускладнює своєчасну діагностику.

Найчастіші провісники хвороби Крейтцфельдта — Якоба:

• швидка стомлюваність, слабкість;
• депресія, тривожність, апатія;
• розлади сну, нічне підвищене потовиділення;
• запаморочення, головний біль;
• зменшення маси тіла при збереженому апетиті;
• нудота, блювання.

У частини пацієнтів відзначають нечіткі зорові галюцинації та порушення уваги. Можуть розвиватися незвичайні відчуття запахів чи смаку.

Про продроми згадують не всі пацієнти: за деякими даними, продромальний період зазначають у третини з них.

Ініціальна стадія

Ініціальна стадія хвороби Крейтцфельдта — Якоба характеризується розвитком перших специфічних симптомів ураження нервової системи. Тривалість цього етапу зазвичай становить від кількох тижнів до 5–6 міс. Основні прояви наступні:

• когнітивні порушення — проблеми з пам’яттю, увагою, орієнтуванням у часі та просторі, емоційна лабільність;
• рухові розлади — порушення ходи, хиткість, часті падіння, незручність рухів, тремор, м’язова ригідність, міоклонус;
• зорові порушення — нечіткість зору, порушення сприйняття форм та розмірів предметів, галюцинації;
• порушення якості сну, проблеми із засинанням.

Поступово вираженість усіх симптомів збільшується, приєднуються нові неврологічні та психічні розлади. На цьому фоні відзначається швидке зменшення маси тіла, хоча апетит тривалий час залишається в нормі.

Розгорнута стадія

У період розгорнутої стадії (від кількох місяців до 1–1,5 року) хвороби Крейтцфельдта — Якоба відзначаються швидке збільшення вираженості та тяжкий прогредієнтний перебіг неврологічної симптоматики. Основні групи симптомів включають:

• рухові порушення — виражені м’язова ригідність, міоклонус, тремор, порушення рівноваги, часті падіння;
• психічні та поведінкові розлади — збільшення вираженості симптомів деменції з погіршенням пам’яті та впізнавання;
• вегетативна дисфункція — виражене зменшення маси тіла, порушення серцевого ритму, дихання, зниження артеріального тиску;
• офтальмологічні прояви — зниження реакції зіниць на світло, порушення конвергенції, офтальмоплегія.

Термінальна стадія

Термінальний період хвороби Крейтцфельдта — Якоба характеризується подальшим посиленням неврологічних порушень на тлі глибокого недоумства та виснаження пацієнта.

Основні симптоми:

• повна знерухомленість і м’язовий ступор — хворі перебувають у ліжку у вимушеному положенні, не в змозі самостійно їсти, пити та перевертатися;
• виражена вегетативна недостатність — різке схуднення, епізоди колапсу, порушення ритму серця та дихання, шлунково-кишкові розлади;
• афазія та відсутність контакту з оточуючим — повна втрата когнітивних здібностей на тлі тяжкого перебігу деменції. Нездатність реагувати на зовнішні подразники;
• розлади ковтання та жування — порушення рефлексів ковтання викликає застій слини, кашльові спазми при спробах годування, аспіраційну пневмонію.

Тривалість термінальної стадії зазвичай не перевищує 1–3 міс. На цьому тлі розвиваються небезпечні для життя ускладнення — пневмонія, серцево-судинна та дихальна недостатність.

Діагностика

Основні напрямки діагностики хвороби Крейтцфельдта — Якоба:

• клінічна діагностика — збирання анамнезу, неврологічне обстеження для виявлення характерної симптоматики;
• інструментальні методи — електроенцефалографія, магнітно-резонансна томографія (МРТ) головного мозку;
• лабораторні дослідження — виявлення специфічних та неспецифічних маркерів пошкодження нервової тканини;
• патоморфологічне дослідження біоптату головного мозку для виявлення дегенеративних змін.

Клінічна діагностика

При встановленні діагнозу слід звернути увагу на анамнестичні дані та результати неврологічного дослідження. Ключові пункти клінічної діагностики представлені у табл. 1.

Інструментальна діагностика

Інструментальні обстеження необхідні для визначення локалізації і вираженості змін у головному мозку, що важливо задля подальшої оцінки прогнозу перебігу хвороби Крейтцфельдта — Якоба.

Зміни в нервовій тканині, які можна виявити за допомогою інструментальних методів, представлені в табл. 2.

Лабораторна діагностика

Індукована вібрацією конверсія реального часу (real-time quaking-induced conversion — RT-QuIC) — це новий перспективний метод діагностики хвороби Крейтцфельдта — Якоба. У його основі лежить прискорена індукція та агрегація пріонного білка в біологічному матеріалі. Процес відбувається послідовно:

• у біологічний матеріал пацієнта (наприклад ліквор) вводять субстрат з нормальним пріонним білком;
• суміш постійно перемішують та струшують;
• за наявності патологічних пріонів у зразку людини запускається реакція конвертації нормальних пріонних білків у патологічні;
• в результаті формуються амілоїдні фібрилярні структури, які візуалізуються за допомогою флуоресцентних барвників.

Метод індукованої конверсії відрізняється високою чутливістю та специфічністю, що дозволяє ідентифікувати патологічні пріони на ранніх безсимптомних стадіях захворювання.

Додатковими неспецифічними біомаркерами хвороби Крейтцфельдта — Якоба, які визначаються в цереброспінальній рідині пацієнтів, є:

• нейронспецифічна енолаза (neuron specific enolase — NSE) — фермент нейронів;
• загальний тау-протеїн (t-tau) — білок мікротрубочок нервових клітин;
• білок S100β, який експресується гліальними клітинами.

Підвищення NSE, t-tau та S100β асоційовано з руйнуванням нейронів та глії, що характерно для хвороби Крейтцфельдта — Якоба. Вони формуються у цереброспінальній рідині на початкових стадіях патологічного процесу, тому можуть бути задіяні для ранньої діагностики.

Патоморфологічне дослідження

Морфологічне дослідження тканин головного мозку зазвичай проводять посмертно. У матеріалах, отриманих при аутопсії, характерними змінами є:

• наявність вакуолей невеликих розмірів в уражених ділянках кори головного мозку, підкіркових ядер;
• скупчення ниткоподібних білкових структур — амілоїдні фібрили. Ці фібрилярні утворення є патогномонічною ознакою хвороби Крейтцфельдта — Якоба.

Лікування

Етіотропного та патогенетичного лікування хвороби Крейтцфельдта — Якоба нині не розроблено. Терапія в основному симптоматична та підтримувальна.

Основні напрямки:

• симптоматична терапія спрямована на зменшення вираженості окремих симптомів хвороби — судом, міоклонуса, психічних та рухових порушень. Включає протисудомні, антидепресивні та нейролептичні препарати. Дає тимчасовий та неповний ефект, особливо на пізніх етапах;
• патогенетична терапія — спроба уповільнити розвиток хвороби, впливаючи на молекулярні цілі пріонного патологічного процесу. Очікуваний ефект поки що не досягнуто щодо жодного препарату. Ведуться клінічні випробування низки нових перспективних сполук;
• підтримувальна терапія — застосовуються засоби для покращення загального догляду, харчування пацієнтів з метою стабілізації їх стану та профілактики ускладнень. Дуже важлива психологічна підтримка хворих та їхніх родичів.

Підтримка хворих

Хвороба Крейтцфельдта — Якоба — невиліковна патологія з тяжким перебігом, яка кардинально змінює життя не лише пацієнтів, а й членів їхніх сімей. Оскільки патологія прогресує швидко, хворі швидко втрачають здатність піклуватися про себе і потребують цілодобової допомоги та спостереження. Це емоційно та фізично виснажує оточуючих.

Існують некомерційні організації, які мають на меті допомогу сім’ям, які стикнулися з цим діагнозом. Вони надають інформаційну та емоційну підтримку, допомагають із вирішенням медичних, юридичних, фінансових питань, організацією догляду. Такі організації часто координують групи підтримки, де члени сімей можуть поділитися досвідом та отримати психологічну допомогу від людей у ​​схожій ситуації. Найбільш авторитетна міжнародна організація — Фонд хвороби Крейтцфельдта — Якоба (Creutzfeldt-Jakob Disease Foundation).

Ускладнення

Найчастішими ускладненнями є:

• аспіраційна пневмонія — розвивається внаслідок порушень ковтання та кашльового рефлексу. При потраплянні їжі та слини в дихальні шляхи розвивається запалення легень. Часто стає безпосередньою причиною смерті;
• пролежні та інші трофічні порушення — зумовлені тривалою знерухомленістю пацієнтів на пізніх стадіях;
• тромбози та тромбоемболії — пов’язані з тривалим перебуванням у лежачому положенні та порушенням венозного відтоку;
• інфекційні ускладнення — розвиваються на тлі зниження імунітету, зневоднення, катетеризації. Часто приєднуються уросепсис, пієлонефрит;
• судомний синдром — епілептичні напади без адекватного лікування частішають і ускладнюють стан.

Профілактика

Основні напрями профілактики хвороби Крейтцфельдта — Якоба:

• моніторинг пріонних інфекцій у тварин, контроль за виробництвом м’ясної продукції (вибракування хворих особин, утилізація специфічного ризику) для запобігання аліментарній передачі патогенних пріонів;
• скринінг донорів крові та органів на маркери захворювання, недопуск осіб із груп ризику до донації для зниження ймовірності ятрогенного зараження;
• забезпечення стерильності медичного інструментарію, що використовується під час хірургічних маніпуляцій, особливо в нейрохірургії;
• медико-генетичне консультування та ДНК-діагностика в сім’ях зі спадковими формами — дозволяє виявити носіїв мутацій гена PRNP;
• роз’яснювальна робота серед населення про основні фактори ризику та шляхи зараження.

Прогноз

Хвороба Крейтцфельдта — Якоба є неухильно прогресуючим захворюванням нервової системи зі стабільно несприятливим прогнозом. При класичному перебігу середня тривалість життя пацієнта становить близько 6–12 міс після розвитку перших симптомів захворювання. При менш агресивних випадках тривалість життя може зростати до 2–5 років. Різниця у тривалості життя залежить від ступеня ураження структур головного мозку.