Хвороба Беста Довідник

Хвороба Беста (вітеліформна макулярна дистрофія Беста, рання або ювенільна вітеліформна макулярна дистрофія, вітелінова дистрофія та вітеліруптивна дегенерація — ВМДБ) — рідкісне аутосомно-домінантне захворювання, зумовлене мутацією гена BEST1 (або VMD2, TU15B, OMIM #607854) з неповною пенетрантністю та варіабельною експресією, що проявляється в дитячому віці. Проте є також повідомлення про аутосомно-рецесивну ВМДБ.

Характерним проявом захворювання є двосторонні зміни очного дна у вигляді яєчного жовтка (як у смаженого яйця) у макулі обох очей. Насамперед уражається ретинальний пігментний епітелій (РПЕ) (Tripathy K. et al., 2023).

Поширеність ВМДБ становить 1:16 500–1:21 000 осіб. Захворювання діагностують як у чоловіків, так і у жінок. Звичайний вік початку захворювання — 20 років, а виявлення ВМДБ буває випадковим. Макулярне ураження може бути вперше діагностовано у осіб віком 75 років.

Стадії ВМДБ

Декілька стадій захворювання:

превітеліформна/субклінічна стадія — очне дно в нормі, проте на електроокулографії (ЕОГ) діагностують зміни;
вітеліформна стадія, або стадія яєчного жовтка, — проявляється в дитинстві або ранньому дитинстві. У макулі з’являється кругле або овальне жовте гладке піднесене утворення з чітко окресленим краєм, схоже на яєчний жовток. Осередок ураження знаходиться у фовеа, але не в кожному випадку. Розмір/місце/форма/стадія ураження може бути не дуже симетричними. Зір нормальний або з незначним порушенням, незважаючи на різку зміну зовнішнього вигляду очного дна. Ураження очей може бути множинним, екстрамакулярним;
стадія псевдогіпопіон — вітеліформні відкладення гравітують униз у субретинальному просторі з горизонтальним верхнім рівнем. Рідина над цими відкладеннями прозора. Зір без змін. Після зміни положення голови протягом 60–90 хв псевдогіпопіон може зміститися;
вітеліруптивна стадія, або стадія «яєчні», пов’язана з розпадом гладкого та однорідного вітеліформного матеріалу, який виглядає неоднорідним. На цій стадії гострота зору починає погіршуватися. Можна відзначити невелику ділянку або ділянки пігментації/атрофії;
атрофічна стадія — вітеліформні відкладення не візуалізуються, діагностують ділянку атрофії та пігментації, яка може імітувати географічну атрофію внаслідок розвитку вікової макулярної дегенерації. Відмічається помітне зниження чіткості зору. Цю стадію діагностують у осіб віком старше 40 років;
цикатріальна та хоріоїдальна неоваскуляризація — через хоріоїдальну неоваскулярну мембрану може відмічатися субретинальна кровотеча. У пацієнта діагностують зниження гостроти зору, ураження очей можуть призвести до субретинального фіброзу (Tripathy K. et al., 2023).

Причини ВМДБ

Причиною захворювання є мутація у гені VMD2 або BEST1 на хромосомі 11q12-q13. Унаслідок мутації діагностують трансмембранний білок бестрофін 1 (Bestrophin 1), що знаходиться переважно на базолатеральній мембрані RPE. Бестрофін 1 діє як регулятор внутрішньоклітинної сигналізації Ca⁺⁺(сигнал з мембранних рецепторів на певні ефекторні молекули в клітині) та пентамерний аніонний канал. Бестрофін 1 відіграє важливу роль у гомеостазі кальцію в РПЕ, у регуляції іонного середовища РПЕ та/або субретинального простору. Іонний баланс РПЕ є важливим фактором для адгезії між сітківкою та РПЕ. Крім того, при мутації в гені VMD2 або BEST1 на хромосомі 11q12-q13 відбувається зниження коефіцієнта Ардену на ЕОГ при ВМДБ як у носіїв, так і уражених осіб (Johnson A.A. et al., 2017).

Патофізіологічно відбувається відкладення жовтої речовини у РПЕ, субретинальному просторі та фоторецепторній зоні. Розрив/порушення мембрани РПЕ/мембрани Бруха призводять до пізнього ускладнення у вигляді хоріоїдальної неоваскулярної мембрани.

У близько 5% осіб з мутацією гена BEST1 зір у нормі або близький до норми.

Мутація гена BEST1 викликає безліч захворювань, зокрема:

вітеліформну макулярну дистрофію 2 або BМБД (фенотип MIM № 153700);
аутосомно-рецесивну бестрофінопатію (фенотип MIM № 611809);
пігментний ретиніт 50 (RP50)/концентричний пігментний ретиніт (фенотип MIM № 613194);
аутосомно-домінантну мікрокорнеа, паличко-конусну дистрофію, катаракту та задню стафілому 193220 (фенотип MIM № 193220);
аутосомно-домінантну вітреоретинохороїдопатію (фенотип MIM № 193220);
дорослу вітеліформну макулярну дистрофію.

Симптоми ВМДБ

Ураження виявляють випадково при офтальмологічному огляді, але пацієнт може скаржитися на:

помутніння зору, спотворене сприйняття форми, кольору, величини, спокою чи руху, просторового розміщення предметів чи явищ (метаморфопсія);
повне чи часткове випадання поля зору (абсолютна чи відносна скотома).

Діагностика ВМДБ

Для встановлення діагнозу ВМДБ необхідні дослідження очного дна у членів сім’ї, електрофізіологічні дослідження (ЕОГ, електроретинограма) та генетичний аналіз. Захворювання уражує тільки очі, без системних проявів.

Для домашнього моніторингу ВМДБ пацієнтам рекомендовано використовувати сітку Амслера, за допомогою якої можна виявити метаморфопсію на ранній стадії.

При офтальмологічному огляді лікар може діагностувати порушення рефракції (гіперметропію). Зовнішній вигляд очного дна різко виражений і має 1 жовтоподібне симетричне субретинальне відкладення в макулі на двосторонній основі, але гострота зору в нормі. Однак у медичній літературі описані однобічні випадки у пацієнтів з мутацією гена BEST1 та двостороннім зниженням коефіцієнта ЕOГ Ардена при нормальній електроретинограмі. При вітеліформній макулярній дистрофії Беста з ураженням ЕОГ можуть відмічатися мультифокальні вітеліформні ураження. Як правило, зоровий нерв і судини сітківки нормальні, а кісткові спікули не видно.

Вітеліформне макулярне ураження може з часом регресувати або бути пов’язане з новими екстрамакулярними ураженнями.

Поле зору — можна діагностувати центральну скотому.

Аутофлуоресценція:

вітеліформний матеріал яскраво аутофлуоресціює;
на стадії вітеліформи досліджувана ділянка має круглу або овальну форму;
на стадії псевдогіпопіон — аутофлуоресценцію видно в жовтій речовині;
при вітеліруптивному захворюванні діагностують плямисту аутофлуоресценцію;
на атрофічній стадії — гіпоаутофлуоресценція;
на вітеліруптивній стадії можуть відмічатися периферичні кільця/маленькі окружні точки гіпераутофлуоресценції;
для пізніх стадій характерні центральна гіпоаутофлуоресценція та периферична гіпераутофлуоресценція;
центральна ділянка атрофії корелює з низькою гостротою зору, зниженням аутофлуоресценції, центральною скотомою, зниженням колірного зору та зниженням патернів електроретинограми.

Флуоресцеїнова ангіограма (ФА) має вирішальне значення для виключення неоваскулярної хоріоїдальної мембрани, під час якої флуоресценція збільшується в розмірі та інтенсивності з часом. Вітеліформні відкладення викликають гіпофлуоресценцію, повторно блокуючи флуоресценцію. На ФА не видно «чорного хоріоїда», як за хвороби Штаргардта.

Оптична когерентна томографія (ОКТ):

на вітеліформній стадії на ОКТ діагностують відкладення однорідного гіперрефлективного матеріалу;
на псевдогіпопіонній стадії на вертикальному скануванні ОКТ діагностують прозору рідину вище і різкий край відкладеного вітеліформного матеріалу;
на атрофічній стадії можна виявити стоншування сітківки, подібне до географічної атрофії при віковій макулярній дегенерації;
субретинальна/інтраретинальна рідина та/або субретинальні крововиливи можуть характеризувати стадію неоваскулярної хоріоїдальної мембрани;
на субклінічній стадії середній високовідбивний шар, або середній субретинальний гіперрефлексивний шар (subretinal hyperreflective layer — HRL) (зона інтердигітації (interdigitation zone — IZ)/лінія вершини зовнішнього сегмента конуса — COST), помітно потовщений всією макулою, особливо в фовеа. Цей середній HRL знаходиться між внутрішнім HRL (стик зовнішнього сегмента/еліпсоїдної зони (ellipsoid zone — EZ)) та зовнішнім HRL (сітчасто-пігментно-епітеліальним комплексом — RPE-Bruch’s membrane complex). Відмічається стоншення зовнішнього ядерного шару (outer nuclear layer — ONL);
на вітеліформній стадії гіперрефлективний вітеліформний матеріал знаходиться між середнім HRL і зовнішнім HRL. У середньому шарі HRL діагностують потовщення в ділянках макули, не залучених у вітеліформне відкладення, і витончення ONL;
псевдогіпопіон характеризується наявністю оптично прозорого простору між нейросенсорною сітківкою та зовнішнім HRL, деякими порушеннями у внутрішньому HRL, подовженням зовнішнього сегмента фоторецепторів, невеликими гіперрефлективними горбками над зовнішнім HRL та стоншенням ONL;
на вітеліруптивній стадії діагностують порушення у внутрішніх та середніх HRL, скорочення зовнішніх сегментів та гіперрефлективні відкладення над зовнішніми HRL. На ОКТ можна виявити фіброзні стовпи (Roqai Y.C. et al., 2019).

ЕОГ — нормальне співвідношення світлого піку та темної западини (коефіцієнт Ардена) становить не менше 1,85. При ВМДБ (на всіх стадіях, навіть за відсутності явного ураження дна, у всіх пацієнтів та носіїв з нормальним дном) світлий пік повсюдно знижений, у результаті чого співвідношення Ардена становить 1,50 або менше.

Для встановлення діагнозу ВМДБ необхідні такі критерії:

наявність одного з типових уражень ВМДБ;
аномальна ЕОГ;
домінантний тип успадкування;
типовий природний перебіг та початок захворювання, як при ВМДБ;
електроретинограма — у нормі.

Адаптометрія (дослідження темнової адаптації) — у нормі. Колірний зір та контрастна чутливість можуть бути порушені.

Лікування ВМДБ

При вітеліформній макулярній дистрофії без хоріоїдальної неоваскулярної мембрани (ХНВМ) лікування не потрібне.

При ХНВМ рекомендовано призначати препарати проти фактора росту ендотелію судин (анти-VEGF, такі як бевацизумаб, ранібізумаб). Інші варіанти включають лазерну і фотодинамічну терапію. ХНВМ може регресувати і спонтанно, але зоровий результат може бути кращим при застосуванні анти-VEGF препаратів. Згідно з результатами дослідження в середньому для лікування ВМДБ з ХНВМ необхідна 1 ін’єкція бевацизумабу (Khan K.N. et al., 2017).

У пацієнтів зі значною катарактою підвищенню гостроти зору може сприяти операція з видалення катаракти.

У реабілітації пацієнтів з атрофічним захворюванням рекомендовано використовувати лупи та телескопи.

Прогноз ВМДБ

Прогноз сприятливий. Гострота зору з найкращою корекцією становить:

20/20 при превітеліформній стадії;
20/20–20/60 при вітеліформній або псевдогіпопіонній стадії;
20–20–20/120 при вітеліруючій стадії;
гострота зору може бути нижчою за 20/200 в атрофічній або рубцевій/ХНВМ стадії.

77% пацієнтів з вітеліформною макулярною дистрофією мали гостроту зору не менше 20/40. Через 8–10 років у 19% пацієнтів з атрофічною стадією або фіброзним рубцем діагностують подальше зниження гостроти зору.