Фармакодинаміка.

Механізм дії. Еплеренон має відносну селективність у зв’язуванні з рекомбінантними рецепторами людини до мінералокортикоїдів порівняно з його взаємодією з рекомбінантними рецепторами людини до глюкокортикоїдів, прогестерону та андрогенів. Еплеренон перешкоджає зв’язуванню рецепторів з альдостероном — важливим гормоном ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, що бере участь у регулюванні артеріального тиску та задіяна у патофізіологічних механізмах розвитку серцево-судинних захворювань.

Фармакодинамічні ефекти. Було продемонстровано, що еплеренон призводить до стійкого підвищення рівня реніну в плазмі крові та рівня альдостерону в сироватці крові, що збігається з пригніченням шляху негативного зворотного впливу альдостерону на секрецію реніну. При цьому підвищення активності реніну в плазмі крові та рівня альдостерону у крові не призводить до пригнічення дії еплеренону.

У процесі досліджень діапазону доз при хронічній серцевій недостатності (класи ІІ–IV за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації (NYHA)) додавання еплеренону до стандартної схеми лікування призводило до очікуваного дозозалежного підвищення рівня альдостерону. Подібним чином у процесі кардіологічно-нефрологічного піддослідження EPHESUS (дослідження ефективності та летальності при застосуванні еплеренону у пацієнтів із гострим інфарктом міокарда, ускладненим дисфункцією лівого шлуночка та серцевою недостатністю) лікування еплереноном призводило до значного підвищення рівня альдостерону. Отримані результати підтверджують блокування рецепторів до мінералокортикоїдів у цій популяції.

Еплеренон вивчали у процесі дослідження EPHESUS. Це було подвійно сліпе плацебо-контрольоване дослідження тривалістю 3 роки, в якому брали участь 6632 пацієнти з гострим інфарктом міокарда, дисфункцією лівого шлуночка (оцінювалося за фракцією викиду лівого шлуночка ≤ 40%) та клінічними ознаками серцевої недостатності. Через 3–14 днів після гострого інфаркту міокарда (медіана становила 7 днів) пацієнти додатково до стандартного лікування отримували еплеренон або плацебо у початковій дозі 25 мг 1 раз на добу. У подальшому дозу поступово (впродовж 4 тижнів) підвищували до досягнення цільової дози 50 мг 1 раз на добу за умови, що рівень калію в сироватці крові був нижчим за 5 ммоль/л. Протягом дослідження пацієнти отримували стандартне лікування, що включало ацетилсаліцилову кислоту (92%), інгібітори АПФ (90%), β-блокатори (83%), нітрати (72%), петльові діуретики (66%) або інгібітори ГМГ-КоА-редуктази (60%).

Первинними кінцевими точками у дослідженні EPHESUS були загальна летальність та комбінована кінцева точка (летальний наслідок або госпіталізація внаслідок порушень з боку серцево-судинної системи). 14,4% пацієнтів із групи еплеренону та 16,7% пацієнтів із групи плацебо померли (з будь-яких причин), а 26,7% пацієнтів із групи еплеренону та 30% пацієнтів із групи плацебо досягли відповідності критеріям комбінованої кінцевої точки (летальний наслідок або госпіталізація внаслідок порушень з боку серцево-судинної системи). Таким чином, у процесі дослідження EPHESUS еплеренон знижував ризик летального наслідку з будь-яких причин на 15% (ВР 0,85; 95% ДІ 0,75–0,96; p = 0,008) порівняно з плацебо переважно за рахунок зниження летальності внаслідок порушень з боку серцево-судинної системи. Ризик летального наслідку або госпіталізації внаслідок порушень з боку серцево-судинної системи при застосуванні еплеренону був знижений на 13% (ВР 0,87; 95% ДІ 0,79–0,95, р = 0,002). Абсолютне зниження ризику становило 2,3% для такої кінцевої точки як загальна летальність та 3,3% — для такої кінцевої точки як летальний наслідок або госпіталізація внаслідок порушень з боку серцево-судинної системи. Клінічна ефективність еплеренону була продемонстрована насамперед при призначенні лікування пацієнтам віком до 75 років. Користь від лікування пацієнтів віком від 75 років вивчена недостатньо. Покращення або стабілізацію показників функціональної класифікації за NYHA спостерігали у статистично значущо більшої кількості пацієнтів, які застосовували еплеренон, порівняно з пацієнтами із групи плацебо. Частота розвитку гіперкаліємії становила 3,4% у групі еплеренону та 2% у групі плацебо (p < 0,001). Частота розвитку гіпокаліємії становила 0,5% у групі еплеренону та 1,5% у групі плацебо (p < 0,001).

У процесі обстеження 147 здорових добровольців з метою виявлення змін на ЕКГ впродовж фармакокінетичних досліджень не було виявлено стійкого впливу еплеренону на частоту серцевих скорочень, тривалість комплексу QRS або інтервалів PR та QT.

У процесі дослідження EMPHASIS-HF (дослідження частоти госпіталізації та летальності при застосуванні еплеренону пацієнтам зі серцевою недостатністю та симптомами легкого ступеня) вивчали ефективність впливу еплеренону, доданого до стандартного лікування, на клінічні результати пацієнтів зі систолічною серцевою недостатністю та симптомами легкого ступеня (функціональний клас II за класифікацією NYHA).

У дослідженні брали участь пацієнти віком від 55 років, у яких фракція викиду лівого шлуночка становила ≤ 30% або ≤ 35% за умови QRS більш ніж 130 мілісекунд та які за 6 місяців, що передували дослідженню, були госпіталізовані внаслідок порушень з боку серцево-судинної системи або у яких рівень натрійуретичного пептиду типу В (НПБ) у плазмі крові становив щонайменше 250 пг/мл або рівень N-термінального про-НПБ у плазмі крові становив щонайменше 500 пг/мл у чоловіків (750 пг/мл у жінок). Початкова доза еплеренону становила 25 мг 1 раз на добу. Через 4 тижні дозу підвищували до 50 мг 1 раз на добу за умови, що рівень калію в сироватці крові не досягав 5 ммоль/л. Або ж, якщо розрахункова швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) дорівнювала 30–49 мл/хв/1,73 м², початкова доза еплеренону становила 25 мг 1 раз на 2 дні та надалі підвищувалася до 25 мг 1 раз на добу.

Загалом рандомізацію (у подвійно сліпому режимі) пройшло 2737 дорослих добровольців, яким було призначено еплеренон або плацебо на тлі базового лікування сечогінними препаратами (85%), інгібіторами АПФ (78%), блокаторами ангіотензинових рецепторів ІІ типу (19%), β-блокаторами (87%), антитромботичними препаратами (88%), лікарськими засобами для зниження рівня ліпідів (63%) та глікозидами наперстянки (27%). Середній рівень фракції викиду лівого шлуночка становив ~26%, а середня тривалість комплексу QRS дорівнювала ~122 мс. Більшість пацієнтів (83,4%) у попередні 6 місяців до рандомізації були госпіталізовані внаслідок порушень з боку серцево-судинної системи, причому приблизно половина з цих пацієнтів — внаслідок серцевої недостатності. Приблизно 20% пацієнтів мали встановлені імплантовані дефібрилятори чи перебували на серцевій ресинхронізуючій терапії.

Первинна кінцева точка (летальний наслідок у результаті серцево-судинних порушень або госпіталізація у зв’язку зі серцевою недостатністю) спостерігалася у 249 пацієнтів (18,3%) із групи еплеренону та у 356 пацієнтів (25,9%) із групи плацебо (ВР 0,63; 95% ДІ 0,54–0,74, р < 0,001). Вплив еплеренону на результати за первинною кінцевою точкою спостерігався стабільно у всіх попередньо визначених підгрупах.

Вторинна кінцева точка (загальна летальність) спостерігалася у 171 пацієнта (12,5%) із групи еплеренону та у 213 пацієнтів (15,5%) із групи плацебо (ВР 0,76; 95% ДІ 0,62–0,93, р = 0,008). Летальний наслідок у результаті порушень з боку серцево-судинної системи був зафіксований у 147 пацієнтів (10,8%) із групи еплеренону та у 185 пацієнтів (13,5%) із групи плацебо (ВР 0,76; 95% ДІ 0,61–0,93, р = 0,01).

Протягом дослідження гіперкаліємія (рівень калію в сироватці крові > 5,5 ммоль/л) виникала у 158 пацієнтів (11,8%) із групи еплеренону та у 96 пацієнтів (7,2%) із групи плацебо (p < 0,001). Гіпокаліємія (рівень калію в сироватці крові < 4 ммоль/л) у групі еплеренону виникала зі статистично достовірно нижчою частотою, ніж у групі плацебо (38,9% у групі еплеренону та 48,4% у групі плацебо, p < 0,0001).

Діти. Застосування еплеренону дітям із серцевою недостатністю не досліджували.

У 10-тижневому дослідженні за участю дітей з артеріальною гіпертензією (віком 4–16 років, n = 304) застосування еплеренону в дозах 25–100 мг на добу, що призводило до експозиції, подібної до такої у дорослих, не продемонструвало ефективного зниження артеріального тиску. У цьому дослідженні та у дослідженні щодо безпеки тривалістю 1 рік за участю 149 дітей віком 5–17 років профіль безпеки був подібний до такого, що спостерігався у дорослих. Застосування еплеренону дітям віком до 4 років з артеріальною гіпертензією не вивчали, оскільки дослідження за участю дітей старшого віку продемонструвало відсутність ефективності (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Досліджень будь-якого (довготривалого) впливу на гормональний статус дітей не проводили.

Фармакокінетика.

Абсорбція. Абсолютна біодоступність еплеренону після застосування дози 100 мг перорально становить 69%.

Максимальна концентрація препарату в плазмі крові (C_max) досягається приблизно через 1,5-2 години. C_max та площа під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) змінюються пропорційно дозі у діапазоні 10–100 мг та менш ніж дозопропорційно при застосуванні доз понад 100 мг. Рівноважний стан настає протягом 2 днів від початку лікування. Їжа не впливає на абсорбцію препарату.

Розподіл. Еплеренон зв’язується з білками плазми крові приблизно на 50% та головним чином зв’язується з α-1-кислими глікопротеїнами. Уявний об’єм розподілу еплеренону у рівноважному стані розцінюють як такий, що дорівнює 42–90 л. Еплеренон не схильний до зв’язування з еритроцитами.

Біотрансформація. Метаболізм еплеренону здійснюється переважно за рахунок ферменту CYP3A4. У плазмі крові людини не виявлено жодних активних метаболітів еплеренону.

Виведення. Менш ніж 5% дози еплеренону виводиться зі сечею і калом у вигляді незміненого препарату. Після перорального прийому разової дози радіоактивно міченого препарату приблизно 32% дози було виведено з організму з калом та приблизно 67% було виділено зі сечею. Період напіввиведення еплеренону становить приблизно 3–6 годин. Уявний кліренс із плазми крові дорівнює приблизно 10 л/год.

Застосування у специфічних популяціях

Вік, стать та раса. Дослідження фармакокінетики еплеренону при застосуванні в дозі 100 мг 1 раз на добу проводили за участю таких категорій пацієнтів: пацієнти літнього віку (віком від 65 років), пацієнти чоловічої статі, пацієнти жіночої статі, пацієнти негроїдної раси. Значних відмінностей у фармакокінетиці еплеренону у пацієнтів залежно від статі не було. У пацієнтів літнього віку в рівноважному стані спостерігали підвищення рівня C_max (22%) та AUC (45%) порівняно з молодшими пацієнтами (18–45 років). У пацієнтів негроїдної раси у рівноважному стані C_max була нижча на 19%, а AUC — на 26% нижча (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Аналоги Реніаль®