ІНСТРУКЦІЯ МОЗ:

Дазатиніб Зентіва® 50 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою таблетки, вкриті плівковою оболонкою 50 мг, Zentiva Pharma GmbH (Німеччина)
Дазатиніб Зентіва® 70 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою таблетки, вкриті плівковою оболонкою 70 мг, Zentiva Pharma GmbH (Німеччина)

КОРОТКИЙ ОГЛЯД ХАРАКТЕРИСТИКИ ЛІКАРСЬКОГО ЗАСОБУ

1. НАЗВА ЛІКАРСЬКОГО ЗАСОБУ

Дазатиніб Зентіва 50 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою

Дазатиніб Зентіва 70 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою

2. ЯКІСНИЙ ТА КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД

Дазатиніб Зентіва 50 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою

Кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить дазатинібу 50 мг.

Допоміжні речовини з відомою дією

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 69 мг лактози (у вигляді моногідрату).

Дазатиніб Зентіва 70 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою

Кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 70 мг дазатинібу.

Допоміжні речовини з відомою дією

1 таблетка, вкрита оболонкою, містить 97 мг лактози (у вигляді моногідрату).

Повний перелік допоміжних речовин див. у розділі 6.1.

3. ЛІКАРСЬКА ФОРМА

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Дазатиніб Зентіва 50 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою

Двоопуклі, овальні таблетки, вкриті плівковою оболонкою, від білого до майже білого кольору, довжиною приблизно 11,0 мм і шириною приблизно 6,0 мм, з тисненням «D7SB» з одного боку та «50» з іншого.

Дазатиніб Зентіва 70 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою

Двоопуклі круглі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, від білого до майже білого кольору, діаметром приблизно 9,1 мм, з тисненням «D7SB» з одного боку та «70» з іншого.

4. КЛІНІЧНІ ДАНІ

4.1 Терапевтичні показання

Дазатиніб Зентіва показаний для лікування дорослих пацієнтів із:

уперше діагностованим хронічним мієлобластним лейкозом (ХМЛ) із наявністю позитивної філадельфійської хромосоми (Ph+) у хронічній фазі;
ХМЛ у хронічній фазі, фазі акселерації або бластній фазі при резистентності або непереносимості попереднього лікування, що включало іматинібу мезилат;
гострим Ph-позитивним лімфобластним лейкозом (ГЛЛ) та лімфатичним бластним ХМЛ при резистентності або непереносимості попереднього лікування.

Дазатиніб Зентіва показаний для лікування дітей із;

уперше діагностованим Ph+ ХМЛ у хронічній фазі (Ph+ХМЛ-ХФ) або Ph+ХМЛ-ХФ при резистентності або непереносимості попереднього лікування, що включало іматинібу мезилат;
уперше діагностованим Ph+ гострим лімфобластним лейкозом (ГЛЛ) у поєднанні з хіміотерапією.

4.2 Дозування та спосіб застосування

Терапію повинен проводити лікар, який має досвід діагностики та лікування хворих на лейкемію.

Дорослі пацієнти

Рекомендована початкова доза при ХМЛ у хронічній фазі — 100 мг дазатинібу 1 раз на добу.

Рекомендована початкова доза при ХМЛ або Ph-позитивному ГЛЛ у фазі акселерації, мієлоїдній або лімфатичній бластній фазі (прогресуючій фазі) становить 140 мг 1 раз на добу (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти (Рh+ХМЛ у хронічній фазі та Рh+ ГЛЛ)

Дозування препарату Дазатиніб Зентіва для дітей та підлітків здійснюється з урахуванням маси тіла (див. Таблицю 1). Дазатиніб Зентіва застосовувати перорально 1 раз на добу у формі таблеток, вкритих плівковою оболонкою. Дозу слід перераховувати кожні 3 місяці на підставі змін маси тіла або частіше, якщо це необхідно. Застосування таблеток не рекомендується дітям з масою тіла менше 10 кг. Підвищення або зменшення дози рекомендується на основі індивідуальної реакції пацієнта та переносимості. Немає досвіду лікування дазатинібом дітей віком до 1 року.

Таблетки, вкриті оболонкою, дазатинібу та порошок дазатинібу для пероральної суспензії не є біоеквівалентними. Пацієнти, які можуть ковтати таблетки та бажають перейти з порошку дазатинібу для пероральної суспензії на дазатиніб у таблетках, або пацієнти, які не можуть ковтати таблетки та бажають перейти з таблеток на пероральну суспензію, можуть це зробити за умови правильного дозування, дотримуються рекомендації щодо лікарської форми.

Рекомендована початкова добова доза таблеток Дазатиніб Зентіва для дітей наведена в таблиці 1.

Рекомендації щодо дозування дазатинібу дітям зазначені у Таблиці 1.

Дозування дазатинібу дітям з Ph+XMЛ у хронічній фазі або Ph + ГЛЛ
Маса тіла (кг)^a	Добова доза (мг)
Від 10 до 20 кг	40 мг
Від 20 до 30 кг	60 мг
Від 30 до 45 кг	70 мг
Від 45 кг	100 мг

^а Таблетка не рекомендована пацієнтам з маеою тіла менше 10 кг: для цих пацієнтів елід використовувати порошок для пероральної суспензії.

Тривалість лікування

Під час проведення клінічних досліджень лікування дазатинібом дорослих із Ph+ХМЛ у хронічній фазі, фазі акселерації або бластній фазі, Ph+ГЛЛ та дітей з Ph+ХМЛ у хронічній фазі тривало до моменту прогресування хвороби або непереносимості пацієнтом. Ефект припинення лікування довготривалого захворювання після досягнення цитогенетичної або молекулярної відповіді [у тому числі повної цитогенетичної відповіді (ПЦВ), великої молекулярної відповіді (ВМВ) та молекулярної відповіді MR.4.5] не досліджувався.

Під час проведення клінічних досліджень лікування дітей із Ph + ГЛЛ дазатиніб протягом максимум 2 років безперервно додавали до базової хіміотерапії. Пацієнтам, яким буде застосована подальша трансплантація стовбурових клітин, дазатиніб можна застосовувати протягом додаткового року після трансплантації.

Необхідна доза формується комбінацією з таблеток, вкритих плівковою оболонкою, по 20 мг, 50 мг, 70 мг та 140 мг. Рекомендується збільшити або зменшити дозу відповідно до реакції або переносимості пацієнта.

Збільшення дози

Під час проведення клінічних досліджень дорослих пацієнтів із ХМЛ та Ph+ ГЛЛ, підвищувати дозу до 140 мг 1 раз на добу (при хронічній фазі ХМЛ) або 180 мг 1 раз на добу (при прогресуючій фазі ХМЛ або Ph+ ГЛЛ) дозволялося для тих пацієнтів, які не мали гематологічної або цитогенетичної відповіді при рекомендованій початковій дозі. Рекомендації щодо підвищення доз дітям з Ph+ХМЛ у хронічній фазі, які не досягли гематологічної, цитогенетичної та молекулярної відповіді при рекомендованій початковій дозі, і які переносять лікування, представлені у Таблиці 2.

Таблиця 2. Підвищення дози дітям з Ph+ХМЛ у хронічній фазі

Доза (максимальна доза на добу)
Початкова доза	Підвищена доза
40 мг	50 мг
60 мг	70 мг
70 мг	90 мг
100 мг	120 мг

Підвищення дози не рекомендується дітям з Ph+ ГЛЛ, оскільки дазатиніб застосовується в комбінації з хіміотерапією у цих пацієнтів.

Коригування дози у випадку виникнення побічних реакцій

Мієлосупресія

Під час проведення клінічних досліджень мієлосупресія долалася шляхом тимчасового припинення лікування, зменшення дози або припинення лікування. У разі необхідності використовували переливання тромбоцитів та еритроцитів. Гемопоетичний фактор використовували у пацієнтів зі стійкою мієлосупресією .

Рекомендації щодо модифікації доз дорослим представлені у Таблиці 3.

Таблиця 3. Дозування залежно від рівня нейтропенії та тромбоцитопенії у дорослих

Клінічна форма та початкова доза

Критично граничний рівень нейтропенії та тромбоцитопенії

Алгоритм дій
(по пунктах)

ХМЛ хронічна фаза, початкова доза –

100 мг 1 раз на добу

АКН <0,5 x10⁹/л та/або тромбоцити <50 x10⁹/л

1) Припинити лікування, поки не досягнуть рівня:

АКН ≥ 1 x10⁹/л;
тромбоцити ≥ 50 x10⁹/л.

2) Відновити лікування початковою дозою.

3) Якщо рівень тромбоцитів < 25x10⁹/л та/або рівень АКН знову зменшився до < 0,5x10⁹/л протягом не менше 7 діб, в такому випадку повернутися до дій, зазначених у пункті 1, після чого продовжити лікування з дози 80 мг 1 раз на добу для другого епізоду, для третього епізоду зменшити дозу до 50 мг 1 раз на добу (для нововиявлених пацієнтів) або припинити (при резистентності або непереносимості попередньої терапії, включаючи іматиніб)

ХМЛ акселерація, бластний криз та Ph⁺ГЛЛ, початкова доза — 140 мг 1 раз на добу

АКН < 0,5 x10⁹/л та/або тромбоцити < 50 x10⁹/л

1) З’ясувати, чи не спричинена цитопенія лейкозом (пункція або біопсія кісткового мозку).

2) Якщо цитопенія не пов’язана з лейкозом, припинити лікування, доки рівень не досягне:

АКН ≥ 1 x10⁹/л;
тромбоцитів ≥ 20 x10⁹/л, після чого продовжити лікування початковою дозою.

3) Якщо цитопенія з’явилася знову, повторити дії пункту 1 та подовжити лікування з меншої дози — 100 мг 1 раз на добу (другий епізод), та 80 мг 1 раз на добу (третій епізод).

4) Якщо цитопенія пов’язана з лейкозом, слід підвищити дозу до 180 мг 1 раз на добу.

АКН — абсолютна кількість нейтрофілів.

Таблиця 4. Дозування залежно від рівня нейтропенії та тромбоцитопенії у дітей з Ph+XMЛ у хронічній фазі

1. Якщо цитопенія зберігається більше 3-х тижнів, з'ясувати, чи не спричинена цитопенія лейкозом (пункція або біопсія кісткового мозку). 2. Якщо цитопенія не пов’язана з лейкозом, припинити лікування, поки рівень не досягне: АКН ≥1,0 х10⁹/л і тромбоцити ≥75 х 10⁹/л, після чого продовжити лікування початковою дозою або зменшеною дозою. 3. Якщо цитопенія з’явилася знову, повторно з’ясувати, чи не спричинена цитопенія лейкозом (пункція або біопсія кісткового мозку) і відновити лікування зменшеною дозою.		Доза (максимальна доза на добу)
		Вихідна початкова доза	Однорівневе зниження дози	Дворівневе зниження дози
	Таблетки	40 мг	20 мг	*
		60 мг	40 мг	20 мг
		70 мг	60 мг	50 мг
		100 мг	80 мг	70 мг

АКН — абсолютна кількість нейтрофілів

* менша доза таблетки недоступна

При появі нейтропенії або тромбоцитопенії ступеня ≥ 3 при лікуванні дітей з Ph+XMJI у хронічній фазі, яка повторюється під час повної гематологічної відповіді, застосування дазатинібом повинно бути припинено, і згодом може бути відновлено з меншої дози. Тимчасове зниження дози для проміжних ступенів цитопенії слід здійснювати у разі необхідності.

Дітям із Ph+ ГЛЛ модифікація дози не рекомендується у випадках гематологічної токсичності від 1 до 4 ступеня. Якщо нейтропенія та/або тромбоцитопенія призводять до затримки наступного етапу лікування більш ніж на 14 днів, застосування дазатинібу слід перервати і відновити на тому ж рівні дози, як тільки розпочнеться наступний етап лікування. Якщо нейтропенія та/або тромбоцитопенія зберігаються, а наступний етап лікування затримується ще на 7 днів, для оцінки клітинності та відсотка бластів необхідно виконати оцінку кісткового мозку. Якщо клітинність кісткового мозку становить <10%, лікування дазатинібом слід припинити до АКН >500/мкл (0.5 х 10⁹/л), після чого лікування може бути відновлено на повну дозу. Якщо клітинність кісткового мозку становить >10%. може бути розглянуто поновлення лікування дазатинібом.

Негематологічні побічні реакції

У випадку виникнення помірної негематологічної побічної реакції 2 ступеня під час застосування дазатинібу лікування необхідно призупинити до моменту усунення побічної реакції або до повернення до початкового стану. Якщо побічна реакція виникла вперше, дозу необхідно відновити, але, якщо побічна реакція повторюється, то дозу необхідно зменшити. У випадку виникнення тяжкої негематологічної побічної реакції 3 або 4 ступеня під час застосування дазатинібу лікування необхідно виключити до моменту усунення побічної реакції. Потім лікування можна відновити, у разі необхідності, зменшивши дозу залежно від початкового ступеня тяжкості побічної реакції. Для пацієнтів із ХМЛ у хронічній фазі, які отримували 100 мг препарату 1 раз на добу, рекомендується зменшити дозу до 80 мг 1 раз на добу з наступним зменшенням з 80 мг до 50 мг 1 раз на добу у разі необхідності. Для пацієнтів із ХМЛ або Ph-позитивним ГЛЛ у прогресуючій фазі, які отримували 140 мг препарату 1 раз на добу, рекомендується зменшити дозу до 100 мг 1 раз на добу з наступним зменшенням з 100 мг до 50 мг 1 раз на добу у разі необхідності. Для дітей із ХМЛ у хронічній фазі з негематологічними побічними реакціями слід дотримуватися рекомендацій щодо зменшення дози дазатинібу як для гематологічних побічних реакцій, описаних вище. Для дітей із Ph+ ГЛЛ з негематологічними побічними реакціями, у разі необхідності, слід дотримуватися одного рівня зниження дози відповідно до рекомендацій щодо зменшення дози для описаних вище гематологічних побічних реакцій.

Плевральний випіт

У випадку діагностування плеврального випоту застосування дазатинібу необхідно призупинити до зникнення симптомів або повернення пацієнта до початкового стану. Якщо криз не минає протягом близько одного тижня, необхідно розглянути необхідність проходження курсу застосування діуретинів або кортикостероїдів або одночасно обох (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»). Після проходження першого кризу необхідно розглянути можливість поновлення застосування дазатинібу у тому самому дозуванні. Після проходження наступного кризу необхідно розглянути можливість поновлення застосування дазатинібу, зменшивши дозування на один рівень. Після проходження тяжкого кризу (3 або 4 ступеня) лікування можна поновити у разі необхідності, зменшивши дозу залежно від початкової тяжкості побічної реакції.

Зменшення дози для одночасного застосування сильних інгібіторів CYP3A4

Слід уникати одночасного застосування сильних інгібіторів CYP3A4 і грейпфрутового соку з Дазатиніб Зентіва (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Якщо можливо, слід обрати альтернативний супутній препарат без потенціалу або з мінімальним інгібуванням ферменту. Якщо Дазатиніб Зентіва необхідно вводити з сильним інгібітором CYP3A4, необхідно розглянути зменшення дози до:

40 мг на добу для пацієнтів, які приймають дозу дазатинібу 140 мг щодня;
20 мг на добу для пацієнтів, які приймають дозу дазатинібу 100 мг щодня;
20 мг на добу для пацієнтів, які приймають дозу дазатинібу 70 мг щодня.

Для пацієнтів, які приймають Дазатиніб Зентіва 60 мг або 40 мг на добу, необхідно розглянути припинення застосування Дазатиніб Зентіва до закінчення прийому інгібітора CYP3A4 або переходу на більш низьку дозу. Починати застосовувати Дазатиніб-Вісту повторно слід через 1 тиждень після закінчення прийому інгібітора CYP3A4.

Ці знижені дози дазатинібу передбачають коригування площі під кривою (AUC) до діапазону, що спостерігалася без застосування інгібіторів CYP3A4; однак клінічні дані з цих коригувань дози у пацієнтів, які отримують сильні інгібітори CYP3A4. недоступні. Якщо дазатиніб погано переноситься після зменшення дози, необхідно або відмінити застосування сильного інгібітора CYP3A4, або припинити застосування Дазатиніб-Вісти до закінчення прийому інгібітора. Збільшувати дозу Дазатинібу-Вісти слід через 1 тиждень після закінчення прийому інгібітора CYP3A4.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Для цих пацієнтів не спостерігаються клінічно важливі фармакокінетичні відмінності, пов’язані з віком. Немає необхідності в рекомендації особливого дозування для пацієнтів літнього віку.

Печінкова недостатність

Пацієнти з печінковою недостатністю легкого, помірного або тяжкого ступеня можуть отримувати рекомендовану початкову дозу. Проте, таким пацієнтам необхідно вживати дазатиніб з обережністю (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»).

Порушення функції нирок

Не проводили клінічних досліджень щодо застосування дазатинібу пацієнтам зі зниженою функцією нирок (дослідження пацієнтів з уперше діагностованим ХМЛ у хронічній фазі виключало пацієнтів із концентрацією креатиніну сироватки крові більш ніж у 3 рази максимуму нормального діапазону значень, та дослідження пацієнтів із ХМЛ у хронічній фазі з резистивністю або непереносимістю попереднього лікування, що включало іматиніб, виключало пацієнтів із концентрацією креатиніну сироватки крові > ніж у 1,5 раза максимуму нормального діапазону значень). У зв’язку з тим, що нирковий кліренс дазатинібу та його метаболіт становить < 4%, зниження загального кліренсу не очікується у пацієнтів із нирковою недостатністю.

Спосіб застосування та дози

Дазатиніб Зентіва застосовувати перорально.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, не можна подрібнювати, розрізати або розжовувати, щоб підтримувати однорідність дозування та мінімізувати ризик впливу на шкіру; їх необхідно ковтати цілком. Таблетки, вкриті оболонкою, не слід диспергувати, оскільки експозиція у пацієнтів, які приймають дисперговані таблетки, нижча, ніж у пацієнтів, які ковтають цілу таблетку. Порошок дазатинібу для пероральної суспензії також доступний для пацієнтів з Ph+ CML-CP і Ph+ ALL, а також для дорослих пацієнтів з CML-CP, які не можуть ковтати таблетки.

Дазатиніб Зентіва не слід приймати разом з грейпфрутом або грейпфрутовим соком (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

4.3 Протипоказання

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин, наведених у розділі 6.1.

4.4 Особливі застереження та запобіжні заходи щодо використання

Клінічно значущі взаємодії

Дазатиніб є субстратом та інгібітором цитохрому Р450 (CYP) ЗА4. Тому існує потенційна можливість взаємодії з іншими лікарськими засобами, які застосовують одночасно з даним препаратом, які головним чином метаболізуються або знижують активність CYP3A4 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування дазатинібу з лікарськими засобами або речовинами, які сильно пригнічують CYP3A4 (наприклад, кетоконазол, ітраконазол, еритроміцин, кларитроміцин, ритонавір, телітроміцин, грейпфрутовий сік), може підвищити концентрацію дазатинібу у плазмі крові. Тому пацієнтам, які приймають дазатиніб, одночасне застосування потужного інгібітора CYP3A4 не рекомендовано (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування дазатинібу з лікарськими засобами, які стимулюють CYP3A4 (наприклад, дексаметазон, дифенін, карбамазепін, рифампіцин, фенобарбітал або рослинні засоби, які містять звіробій звичайний), може значно зменшити концентрацію дазатинібу у плазмі крові, потенційно підвищуючи ризик неефективності лікування. Тому пацієнтам, які приймають дазатиніб, необхідно обирати одночасне застосування альтернативних лікарських засобів меншого впливу на стимулювання CYP3A4 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування дазатинібу та субстрату CYP3A4 може підвищити дію субстрату CYP3A4. Тому необхідно звертати увагу на те, коли дазатиніб застосовується одночасно з субстратами CYP3A4 вузького терапевтичного діапазону, такими як астемізол, терфенадин, цизаприд, пімозид, хінідин, бепридил або ергоапкалоїди (ерготамін, дігідроерготамін) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування дазатинібу та блокаторів Н₂-рецепторів (наприклад, фамотидіну), інгібітору протонного насоса (наприклад, омепразол) або Алмагелю може зменшити дію дазатинібу. Тому блокатори Н2-рецепторів та інгібітори протонного насоса не рекомендуються, а Алмагель необхідно застосовувати за 2 години до або через 2 години після застосування дазатинібу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Особливі групи пацієнтів

Виходячи з результатів фармакокінетичного дослідження окремої дози, пацієнти з печінковою недостатністю легкого, помірного або тяжкого ступеня можуть отримувати рекомендовану початкову дозу (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»). Зважаючи на обмеження даного клінічного дослідження, пацієнтам з печінковою недостатністю рекомендується з обережністю застосовувати дазатиніб (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Важливі побічні реакції

Мієлосупресія

Лікування дазатинібом може спричинити появу анемії, нейтропенії та тромбоцитопенії. Такі реакції найперше та найчастіше виникають у пацієнтів із ХМЛ або Ph-позитивним ГЛЛ у прогресуючій фазі, ніж у пацієнтів із ХМЛ у хронічній фазі. Пацієнти з ХМЛ або Ph- позитивним ГЛЛ у прогресуючій фазі повинні здавати клінічний аналіз крові 1 раз на тиждень перші 2 місяці, а потім 1 раз на місяць, або відповідно до клінічних показників. Пацієнтам з ХМЛ у хронічній фазі слід здавати клінічний аналіз крові кожні 2 тижні протягом 12 тижнів, потім кожні 3 місяці, або відповідно до клінічних показників. Мієлосупресія в цілому є оборотною і зазвичай долається шляхом тимчасового припинення застосування дазатинібу або шляхом зменшення дозування (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»).

Кровотеча

Серед пацієнтів із ХМЛ у хронічній фазі (п=548), 5 пацієнтів (1%), які приймали дазатиніб, мали кровотечі 3 або 4 ступеня. Під час проведення клінічних досліджень у пацієнтів із ХМЛ у прогресуючій фазі, які приймали рекомендовану дозу препарату дазатиніб (n=304), важкий крововилив у центральну нервову систему (ЦНС) тяжкого ступеня виникав в 1% пацієнтів. Один випадок був летальним, пов’язаний із тромбоцитопенією 4 ступеня за загальними критеріями токсичності (ЗКТ). Кровотеча зі шлунково-кишкового тракту 3 або 4 ступеня виникла у 6% пацієнтів із ХМЛ у прогресуючій фазі, гцо загалом потребувало призупинення лікування та переливання крові. Інші кровотечі 3 або 4 ступеня виникли у 2% пацієнтів із ХМЛ у прогресуючій фазі. Більшість побічних реакцій у вигляді кровотеч у цих пацієнтів в основному були пов’язані з тромбоцитопенією 3 або 4 ступеня (див. розділ «Побічні реакції»). Окрім того, аналіз тромбоцитів в умовах in vitro та in vivo свідчить, що лікування дазатинібом оборотно діє на активацію тромбоцитів.

Необхідно бути обережними, якщо пацієнти повинні застосовувати лікарські засоби, які знижують функцію тромбоцитів, або антикоагулянти.

Затримка рідини

Дазатиніб здатний спричиняти затримку рідини. На III етапі клінічних досліджень пацієнтів з уперше діагностованим ХМЛ у хронічній фазі у 13 пацієнтів (5%) групи, яка лікувалася дазатинібом, було виявлено затримку рідини 3 або 4 ступеня, а також у 2 пацієнтів (1%) групи, яка лікувалася іматинібом, через якнайменше 60 місяців контролю у динаміці (див. розділ «Побічні реакції»). Серед усіх пацієнтів, які лікувалися дазатинібом та мали ХМЛ у хронічній фазі, затримка рідини тяжкого ступеня виникла у 32 пацієнтів (6%), які приймали дазатиніб у рекомендованій дозі (n=548). Під час проведення клінічних досліджень пацієнтів із ХМЛ у прогресуючій фазі, які приймали дазатиніб у рекомендованій дозі (n=304), затримка рідини З або 4 ступеня спостерігалася у 8% пацієнтів, у тому числі плевральний та перикардіальний випіт 3 або 4 ступеня у 7% та 1% пацієнтів, відповідно. Серед цих пацієнтів було виявлено набряк легенів та легеневу гіпертензію 3 або 4 ступеня по 1%, відповідно.

Пацієнтам із симптомами, схожими на плевральний випіт, такими як задишка або сухий кашель, необхідно зробити рентген грудної клітини. Плевральний випіт 3 або 4 ступеня може потребувати взяття плевральної пункції та проведення кисневої терапії. Побічні реакції у вигляді затримки рідини зазвичай долаються додатковими лікувальними засобами, до яких відносяться діуретики та короткострокові курси застосування стероїдів (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»). У пацієнтів літнього віку (від 65 років) частіше ніж у молодших пацієнтів, може виникнути плевральний випіт. задишка, кашель, перикардіальний випіт та хронічна серцева недостатність, тому вони потребують особливого спостереження.

Легенева артеріальна гіпертензія (ЛАГ)

ЛАГ (легенева артеріальна гіпертензія, підтверджена зондуванням правих відділів серця) може виникнути під час лікування дазатинібом (див. розділ «Побічні реакції»), У цих випадках ЛАГ виникала після початку лікування дазатинібом, у тому числі після більше 1 року лікування. Пацієнтів необхідно перевірити на ознаки та симптоми відповідного захворювання серця та легенів до початку лікування дазатинібом. Ехокардіографію необхідно зробити на початку лікування кожного пацієнта з симптомами захворювання серця та враховувати це для пацієнтів з факторами ризику виникнення захворювання серця та легенів. Пацієнтів, які мають задишку та відчувають втому після початку лікування, необхідно перевірити на загальні причини захворювання, у тому числі плевральний випіт, набряк легенів, анемію або інфільтрацію легенів. Відповідно до рекомендацій з усунення негематологічних побічних реакцій (див. розділ «Спосіб застосування та дози»), під час такої перевірки необхідно зменшити дозу дазатинібу або призупинити лікування. Якщо не буде знайдено пояснення, або якщо після зменшення дози чи призупинення лікування не настає покращення, необхідно розглянути можливість діагностування ЛАГ. Діагностичний підхід повинен відповідати стандартним практичним методикам. Якщо підтверджується ЛАГ, то застосування дазатинібу необхідно припинити. Наступні дії повинні відповідати стандартним практичним методикам. Покращення гемодинаміки та клінічних показників спостерігалися у пацієнтів з ЛАГ, які лікувалися дазатинібом, після припинення лікування даним препаратом.

Подовження інтервалу QT

Результати дослідження в умовах in vitro стверджують, що дазатиніб може продовжувати кардиальну вентрикулярну реполяризацію (інтервал QT). Серед 258 пацієнтів, які лікувалися дазатинібом, та 258 пацієнтів, які лікувалися іматинібом, через якнайменше 60 місяців контролю у динаміці на III етапі дослідження вперше діагностованого ХМЛ у хронічній фазі, 1 пацієнт (< 1%) у кожній групі мав продовжений інтервал QT як побічну реакцію. Зміни медіани в інтервалі QT з коригуванням за формулою Фредеріка відносно базового значення становили 3,0 мсек у пацієнтів, які лікувалися дазатинібом, на відміну від 8,2 мсек у пацієнтів, які лікувалися іматинібом. В одного пацієнта (< 1%) у кожній групі був інтервал QT з коригуванням за формулою Фредеріка > 500 мсек. Серед 865 пацієнтів із лейкемією, які лікувалися дазатинібом, на II етапі клінічних досліджень, середні зміни відносно базового значення інтервалу коригованого QT за методом Фредеріка (QTcF) становили 4–6 мсек; найвищий 95% довірчий діапазон усіх середніх змін відносно базового значення становив < 7 мсек (див. розділ «Побічні реакції»).

Із 2182 пацієнтів із резистентністю або непереносимістю попереднього лікування, що включало іматиніб, які отримували дазатиніб під час клінічних досліджень, 15 (1%) мали подовження коригованого інтервалу QT як побічну реакцію. 21 пацієнт (1%) мав QTcF > 500 мсек.

Дазатиніб необхідно застосовувати з обережністю пацієнтам, які мають або можуть мати продовження коригованого інтервалу QT. До таких пацієнтів відносяться пацієнти з гіпокаліємією або гіпомагніємією, пацієнти з вродженим синдромом подовженого інтервалу QT, пацієнти, які приймають антиаритмічні лікарські засоби або інші лікарські засоби які сприяють подовженню інтервалу QT, а також отримують кумулятивну антрациклінову терапію у високих дозах. Необхідно усунути гіпокаліємію або гіпомагніємію до застосування дазатинібу.

Побічні реакції з боку серця

Дазатиніб вивчали у рандомізованому клінічному дослідженні 519 пацієнтів з уперше діагностованим ХМЛ у хронічній фазі, включаючи пацієнтів, які раніше мали серцеві захворювання. Серцеві побічні реакції у вигляді хронічної серцевої недостатності/порушеннями функції серця, перикардіального випоту, аритмії, відчуття прискореного серцебиття, подовження інтервалу QT та інфаркту міокарда (у тому числі летального) були виявлені серед пацієнтів, які застосовували дазатиніб. Кардіальні побічні реакції найчастіше виникали у пацієнтів з факторами ризику або наявністю в анамнезі серцевих захворювань. Необхідно уважно спостерігати за пацієнтами з факторами ризику (наприклад, підвищений артеріальний тиск, гіперліпідемія, діабет) або з наявністю в анамнезі серцевих захворювань (наприклад, раніше було черезшкірне коронарне втручання, зафіксована ішемічна хвороба серця) на наявність клінічних ознак або симптомів, які вказують на дисфункцію серця, таких як біль у грудях, задишка та підвищене потовиділення.

Якщо з’являються ці клінічні ознаки або симптоми, лікарям слід призупинити застосування дазатинібу та розглянути необхідність альтернативного лікування ХМЛ. Після усунення проблеми, необхідно зробити функціональний аналіз, перш ніж відновити лікування дазатинібом. Дазатиніб можна продовжити приймати у початковій дозі при побічних реакціях легкого/середнього ступеня (≤ 2 ступеня) та зі зменшеною дозою при побічних реакціях тяжкого ступеня (≥ 3 ступеня) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Необхідно періодично спостерігати за пацієнтами, які продовжують лікування.

Пацієнти з неконтрольованими або серйозними серцево-судинними захворюваннями у клінічних дослідженнях участі не приймали.

Тромботична мікроангіопатія (ТМА)

Інгібітори тирозинкінази BCR-ABL були пов’язані з тромботичною мікроангіопатією (ТМА) (див. розділ «Побічні реакції»). Якщо у пацієнта, який застосовує Дазатиніб-Віста, з’являються лабораторні або клінічні дані, пов’язані з ТМА, лікування Дазатиніб Зентіва слід припинити, і необхідно зробити ретельну оцінку ТМА, включаючи активність ADAMTS13 і визначення анти-ADAMTS13-антитіл. Якщо анти-ADAMTS13-антитіло підвищується у поєднанні з низькою активністю ADAMTS13, лікування S Дазатиніб Зентіва не слід продовжувати.

Реактивація гепатиту В

Реактивація гепатиту В у пацієнтів, які є хронічними носіями цього вірусу, виникла після отримання ними інгібіторів тирозинкінази BCR-ABL. Деякі випадки призводили до гострої печінкової недостатності або фульмінантного гепатиту, що призвело до пересадки печінки або летального наслідку.

Пацієнти повинні пройти перевірку на HBV-інфекцію до початку лікування дазатинібом. Пацієнтам, які мають позитивні результати серологічних досліджень гепатиту В (включаючи тих, що мають захворювання в активній формі), а також пацієнтам, які отримали позитивний результат перевірки на HBV-інфекцію під час лікування, необхідно проконсультуватися у спеціаліста до початку лікування. Необхідно ретельно спостерігати за носіями гепатиту B, які потребують лікування дазатинібом, на наявність у них ознак та симптомів активної HBV-інфекції протягом лікування та декількох місяців після його завершення (див. розділ «Побічні реакції»).

Вплив на ріст і розвиток у дітей

Під час проведення клінічних досліджень у період лікування дітей з Ph + ХМЛ у хронічній фазі з резистентністю або непереносимостю попереднього лікування, що включало іматинібу мезилат, та у період лікування дітей з Ph + ХМЛ у хронічній фазі після принаймні 2 років лікування, було отримано інформацію про побічні явища, пов'язані з ростом і розвитком кісток у 6 (4,6%) пацієнтів, один з випадків відноситься до тяжкої інтенсивності (клас 3 затримки росту). Ці 6 випадків включали випадки епіфізів із затримкою злиття, остеопенії, затримки росту і гінекомастії. Ці явища важко зв’язати з хронічними захворюваннями, такими як ХМЛ, вони вимагають тривалого спостереження.

Під час проведення клінічних досліджень дазатинібу у поєднанні з хіміотерапією у дітей з нововиявленим Ph+ ГЛЛ після максимум 2 років лікування побічні ефекти, пов’язані з ростом і розвитком кісток, були зареєстровані у 1 (0,6%) пацієнта. Цей випадок був остеопенією 1 ступеня.

Допоміжні речовини

Цей лікарський засіб містить моногідрат лактози. Пацієнтам із рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, загальною лактазною недостатністю або порушенням всмоктування лактози-галактози не можна приймати цей лікарський засіб.

Кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію, тобто практично «без натрію».

4.5 Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії

Діючі речовини, які можуть збільнптш концентрацію дазатинібу у плазмі крові

Результати досліджень in vitro показали, що дазатиніб є субстратом CYP3A4. Одночасне застосування дазатинібу з лікарськими засобами або речовинами, які сильно пригнічують CYP3A4 (наприклад, кетоконазол, ітраконазол, еритроміцин, кларитроміцин, ритонавір, телітроміцин, грейпфрутовий сік), може підвищити концентрацію дазатинібу у плазмі крові. Тому пацієнтам, які приймають дазатиніб, не рекомендовано систематично приймати лікарські засоби, які є потужними інгібіторами CYP3A4.

При клінічно значущих концентраціях зв’язок дазатинібу з білками плазми крові становить близько 96% за результатами експериментів in vitro. Дослідженнь взаємодії дазатинібу з іншими лікарськими засобами, які зв’язуються з білками крові, не проводили. Можливість переміщення та його клінічне значення невідомі.

Діючі речовини, які можуть зменшити концентрацію дазатинібу у плазмі крові

Коли дазатиніб застосовували після 8 щоденних вечірніх прийомів 600 мг рифампіцину, потужного індуктору CYP3A4, площа під фармакокінетичною кривою дазатинібу змщцнилася на 82%. Інші лікарські засоби, які індукують дію CYP3A4 (наприклад, дексаметазон, дифенін, карбамазепін, фенобарбітал або рослинні засоби, які містять звіробій звичайний), можуть також збільшити метаболізм та зменшити концентрацію дазатинібу у плазмі крові. Тому одночасне застосування потужних індукторів CYP3A4 з дазатинібом не рекомендоване. Пацієнтам, яким показаний рифампіцин або інші індуктори CYP3A4, потрібно застосовувати альтернативні лікарські засоби з меншою ферментативною дією. Допускається одночасне застосування дексаметазону, слабкого індуктора CYP3A4, з дазатинібом; Прогнозується, що AUC дазатинібу зменшиться приблизно на 25% при одночасному застосуванні дексаметазону, що, імовірно, не буде клінічно значущим.

Блокатори H₂-рецепторів та інгібітори протонного насоса

Довготривале пригнічення секреції соляної кислоти блокаторами Н₂-рецепторів або інгібіторами протонного насоса (наприклад, фамотидином та омепразолом) може зменшувати концентрацію дазатинібу. Під час проведення дослідження 1 дози на здорових добровольцях застосування фамотидину за 10 годин до прийому 1 дози дазатинібу зменшило дію дазатинібу на 61%. Необхідно розглянути можливість застосування антацидних засобів замість блокаторів Н₂-рецепторів або інгібіторів протонного насоса для пацієнтів, які проходять лікування препаратом Дазатиніб Зентіва (див. розділ «Особливості застосування»),

Антацидні засоби

Неклінічні дані показують, що розчинність дазатинібу залежить від кислотності. У здорових пацієнтів, одночасне застосування антацидних засобів у вигляді Алмагелю з дазатинібом зменшило площу під фармакокінетичною кривою однієї дози дазатинібу на 55%, а максимальну його концентрацію у плазмі крові на 58%. Проте, коли антацидні засоби приймали за 2 години до однієї дози дазатинібу, важливих змін у концентрації дазатинібу або його дії не спостерігалося. Таким чином, антацидні засоби можна приймати до 2 годин до або через 2 години після застосування дазатинібу (див. розділ «Особливості застосування»).

Діючі речовини, концентрацію вмісту яких у плазмі крові може змінювати дазатиніб

Одночасне застосування дазатинібу та субстрату CYP3A4 може збільшити дію субстрату CYP3A4. Під час проведення дослідження здорових добровольців, одна 100 мг доза дазатинібу збільшила площу під фармакокінетичною кривою та максимальну концентрацію симвастатину, відомого субстрата CYP3A4, на 20% та 37% відповідно. Не можна виключати того, що буде спостерігатися більший ефект після декількох доз дазатинібу. Тому субстрати CYP3A4, які мають вузьку ширину терапевтичної дії (наприклад, астемізол, терфенадин, цисаприд, пімозид, хінідин, бепридил або ергоалкалоїди [ерготамін, дигідроерготамін]) необхідно застосовувати з обережністю пацієнтам, які отримують дазатиніб (див. розділ «Особливості застосування»).

Результати досліджень in vitro свідчать про існування потенційного ризику взаємодії з субстратами CYP2C8, такими як глітазони.

Діти

Дослідження взаємодії дазатинібу з іншими лікарськими засобами проводили тільки у дорослих.

4.6 Фертильність, вагітність та лактація

Жінки, які можуть завагітніти/контрацепція жінок та чоловіків

Жінкам та чоловікам репродуктивного віку слід вживати ефективні заходи для запобігання вагітності протягом лікування.

Вагітність

Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність дазатинібу. Було виявлено, що дазатиніб викликає уроджені вади, включаючи дефекти нервової трубки, і шкідливі фармакологічні ефекти на плід при застосуванні у період вагітності.

Дазатиніб Зентіва не слід використовувати у період вагітності.

У період вагітності дазатиніб можна застосовувати тільки тоді, коли очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода. Якщо дазатиніб використовувати у період вагітності, пацієнтка повинна бути поінформована про потенційний ризик для плода.

Період годування груддю.

Інформація про проникнення дазатинібу у грудне молоко людини або тварин недостатня. Наявні фізико-хімічні і фармакодинамічні/токсикологічні дані про дазатиніб вказують на проникнення у грудне молоко, і ризик для немовляти не може бути виключений.

У період застосування дазатинібу годування груддю слід припинити.

Фертильність

Дослідження на щурах жіночої та чоловічої статі показали, що дазатиніб не впливає на їх фертильність.

Чоловікам рекомендується проконсультуватися у спеціаліста про можливість консервації сперми до початку терапії у зв’язку з можливим впливом дазатинібу на фертильність.

4.7 Вплив на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами

Дазатиніб Зентіва має незначний вплив на здатність керувати автомобілем та роботу з потенційно небезпечними механізмами. Пацієнтів слід попередити, що вони можуть відчувати побічні реакції, такі як запаморочення або помутніння зору під час лікування дазатінібом. Тому слід дотримуватися обережності при керуванні автомобілем або роботі з потенційно небезпечними механізмами.

4.8 Побічні реакції

Результати досліджень з безпеки.

Нижче надані результати свідчать про дію дазатинібу у 2900 пацієнтів, які приймали участь у клінічних дослідженнях, серед яких 324 пацієнти з уперше діагностованим ХМЛ у хронічній фазі та 2388 пацієнтів із ХМЛ або Ph-позитивним ГЛЛ у хронічній або прогресуючій фазі з резистентністю або непереносимістю іматинібу. Медіана тривалості лікування 2712 пацієнтів дазатинібом становила 19,2 місяця (діапазон 0–93,2 місяця).

На III етапі дослідження пацієнтів з уперше діагностованим ХМЛ у хронічній фазі з динамікою як мінімум 5 років, медіана тривалості лікування становила близько 60 місяців для дазатинібу (діапазон 0,03–72,7 місяця) та для іматинібу (діапазон 0,3–74,6 місяця). Медіана тривалості лікування 1618 пацієнтів з ХМЛ у хронічній фазі становила 29 місяців (діапазон 0–92,9 місяця). Для 1094 пацієнтів з ХМЛ або Ph-позитивним ГЛЛ, медіана тривалості лікування становила 6,2 місяці (діапазон 0–9,32 місяця).

Із 2712 пацієнтів, які лікувалися, 18% були віком від 65 років, а 5% були віком від 75 років. Більшість пацієнтів, які лікувалися дазатинібом, у певний момент мали побічні реакції. Серед 2712 пацієнтів, які лікувалися дазатинібом, 520 (19%) мали побічні реакції, які потребували припинення лікування. Більшість реакцій були легкого або середнього ступеня.

На III етапі дослідження пацієнтів з уперше діагностованим ХМЛ у хронічній фазі, лікування припинялося через побічні реакції у 5% пацієнтів, які лікувалися дазатинібом, та у 4% пацієнтів, які лікувалися іматинібом, з контролем у динаміці як мінімум 12 років. Через як мінімум 60 місяців кумулятивні значення припинення лікування становили 14% та 7%, відповідно. Серед 1618 пацієнтів, які лікувалися дазатинібом, з ХМЛ у хронічній фазі, побічні реакції, які потребували припинення лікування, виникли у 329 (20,3%) пацієнтів, а серед 1094 пацієнтів, які лікувалися дазатинібом, із захворюванням у прогресуючій фазі, побічні реакції, які потребували припинення лікування, виникли у 191 (17,5%) пацієнта.

Більшість пацієнтів, які мали непереносимість іматинібу, з ХМЛ у хронічній фазі, могли переносити лікування дазатинібом. За результатами клінічних досліджень ХМЛ у хронічній фазі з динамікою у 24 місяці, 10 з 215 пацієнтів з непереносимістю іматинібу мали таку ж негематологічну токсичність 3 або 4 ступеня під час застосування дазатинібу, що і під час лікування іматинібом; 8 з 10 пацієнтів після зменшення дози могли продовжувати лікування дазатинібом.

За результатами даних контролю у динаміці, що становила як мінімум 12 місяців, найчастішими побічними реакціями, які виникали у пацієнтів з уперше діагностованим ХМЛ у хронічній фазі, були; затримка рідини (у тому числі плевральний випіт) (19%), діарея (17%), головний біль (12%), висипання (11%), біль у кістках та м’язах (11%), нудота (8%), стомленість (8%), міальгія (6%), блювання (5%) та запалення м’язів (4%). Через 60 місяців контролю у динаміці, кумулятивні показники висипання (14%), болі у кістках та м’язах (14%), головного болю (13%), стомленості (11%), нудоти (10%), міальгії (7%), блювання (5%) та запалення м’язів або спазмів (5%) збільшилися на ≤ 3%. Кумулятивні показники затримки рідини та діареї становили 39% та 22%, відповідно. Найчастішими побічними реакціями, що виникали у пацієнтів при резистентності або непереносимості попереднього лікування іматинібом, які лікувалися дазатинібом, були: затримка рідини (у тому числі плевральний випіт), діарея, головний біль, нудота, висипання на шкірі, задишка, кровотеча, втомлюваність, біль у кістках та м’язах, інфекції, блювання, кашель, біль у животі та висока температура. Фебрильна нейропенія, пов’язана з застосуванням препарату, виникла у 5% пацієнтів, які лікувалися дазатинібом, при резистентності або непереносимості попереднього лікування іматинібом.

За результатами клінічних досліджень пацієнтів при резистентності або непереносимості попереднього лікування іматинібом, рекомендовано припинити лікування іматинібом хоча б за 7 днів до початку лікування дазатинібом.

Загальний профіль безпеки дазатинібу при застосуванні у дітей з Ph + ХМЛ у хронічній фазі був схожий з профілем у дорослих, за винятком відутності даних по перикардіальному випоту, плевральному випоту, набряку легенів або легеневої гіпертензії у дітей. Зі 130 дітей із ХМЛ у хронічній фазі які отримували дазатиніб, 2 (1,5%) відчували побічні реакції, що призвели до припинення лікування.

Під час проведення клінічних досліджень та післяреєстраційних досліджень, у пацієнтів, які застосовували дазатиніб, були виявлені наступні побічні реакції, крім відхилень лабораторних показників від норми (Таблиця 5). Ці реакції представлені за класом системи органів та за частотою проявів. Частота виникнення побічних реакцій класифікована наступним чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (≥ 1/10000 до < 1/1000) та дуже рідко (< 1/10000). У межах кожної групи частоти побічні реакції наведені у порядку зменшення їх тяжкості.

Таблиця 5

Інфекції та інвазії
Дуже часто	інфекція (у тому числі бактеріальна, вірусна, грибкова, неуточнена)
Часто	пневмонія (у тому числі бактеріальна, вірусна і грибкова), інфекція/запалення верхніх дихальних шляхів, герпесвірусна інфекція (включаючи цитомегаловірус (ЦМВ), ентероколітна інфекція, сепсис (у тому числі незвичні випадки з летальним наслідком)
Частота невідома	реактивація гепатиту В
З боку крові та лімфатичної системи
Дуже часто	мієлосупресія (включаючи анемію, нейтропенію, тромбоцитопенію)
Часто	фебрильна нейтропенія
Нечасто	лімфаденопатія, лімфопенія
Рідко	справжня еритроцитарна аплазія
З боку імунної системи
Нечасто	гіперчутливість (у тому числі вузликова еритема)
Рідко	анафілактичний шок
З боку ендокринної системи
Нечасто	гіпотиреоз
Рідко	гіпертиреоз, тиреоїдит
З боку обміну речовин та харчування
Часто	порушення апетиту^а, гіперурикемія
Нечасто	синдром лізису пухлини, дегідратація, гіпоальбумінемія, гіперхолестеринемія
Рідко	цукровий діабет
Порушення психіки
Часто	депресія, безсоння
Рідко	тривожність, сплутаність свідомості, вплив на лабільність, сниження лібідо
З боку нервової системи
Дуже часто	головний біль
Часто	невропатія (у тому числі периферична невропатія), запаморочення, дисгевзія, сонливість
Нечасто	ЦНС крововиливи*^b, синкопе, тремор, амнезія, порушення рівноваги
Рідко	порушення мозкового кровообігу, транзиторна ішемічна атака, судоми, неврит зорового нерва, параліч лицьового нерва, деменція, атаксія
З боку органів зору
Часто	порушення зору (у тому числі візуальні порушення, погіршення зору і зниження гостроти зору), сухість очей
Нечасто	вади зору, кон’юнктивіт, світлобоязнь, сльозотеча
З боку органів слуху та рівноваги
Часто	шум у вухах
Нечасто	втрата слуху, запаморочення
З боку серця
Часто	застійна серцева недостатність/серцева дисфункція^с, перикардіальний випіт, аритмія (включаючи тахікардію), відчуття серцебиття
Нечасто	інфаркт міокарда (включаючи летальний), подовження інтервалу QT на електрокардіограмі, перикардит, шлуночкова аритмія (у тому числі шлуночкова тахікардія), стенокардія, кардіомегалія, аномалія Т-хвилі електрокардіограми
Рідко	легеневе серце, міокардит, гострий коронарний синдром, зупинка серця, PR-пролонгація на електрокардіограмі, ішемічна хвороба серця, плевроперикардит
Частота невідома	фібриляція передсердь/тріпотіння передсердь
З боку судинної системи
Дуже часто	кровотеча* ^d
Часто	артеріальна гіпертензія, припливи
Нечасто	артеріальна гіпотензія, тромбофлебіт, тромбоз
Рідко	тромбоз глибоких вен, емболія, сітчасте ліведо
З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння
Дуже часто	плевральний випіт*, задишка
Часто	набряк легенів, легенева гіпертензія, легенева інфільтрація, пневмоніт, кашель
Нечасто	легенева артеріальна гіпертензія, бронхоспазм, астма
Рідко	легенева емболія, гострий респіраторний дистрес-синдром
Частота невідома	інтерстиціальна хвороба легень
З боку шлунково-кишкового тракту
Дуже часто	нудота, діарея, блювання, диспепсія, біль у животі
Часто	шлунково-кишкові кровотечі*, коліт (включаючи нейтропенічний коліт), гастрит, запалення слизової оболонки (включаючи мукозит/стоматит), диспепсія, здуття живота, запори, утворення виразок у порожнині рота
Нечасто	панкреатит (включаючи гострий панкреатит), виразка верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, езофагіт, асцит*, анальна тріщина, дисфагія, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба
Рідко	протеіногенна гастроентеропатія, кишкова непрохідність, анальний свищ
Частота невідома	летальна шлунково-кишкова кровотеча*
З боку печінки та жовчовивідних шляхів
Нечасто	гепатит, холецистит, холестаз
З боку шкіри та підшкірної клітковини
Дуже часто	шкірні висипання^е
Часто	алопеція, дерматит (у тому числі екзема), свербіж, акне, сухість шкіри, кропив’янка, гіпергідроз
Нечасто	нейтрофільний дерматоз, фоточутливість, розлад пігментації, панікуліт, шкірна виразка, бульозні висипання, ламкість нігтів, синдром пальмарно-плантарної еритродизестезії, погіршення стану волосся
Рідко	лейкоцитокластний васкуліт, фіброз кожи
Частота невідома	синдром Стівенса–Джонсона^f
З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини
Дуже часто	м’язово-скелетний біль^g
Часто	артралгія, міалгія, м’язова слабкість, м’язово-скелетна ригідність, м’язовий спазм
Нечасто	рабдоміоліз, остеонекроз, запалення м’язів, тендиніт, артрит
Рідко	затримка злиття епіфізів^h,затримка росту^h
З боку нирок та сечовивідних шляхів
Нечасто	порушення функції нирок (у тому числі ниркова недостатність), підвищення частоти сечовипускання, протеїнурія
Вагітність, післяпологовий період і перинатальні стани
Рідко	аборт
З боку репродуктивної системи та молочних залоз
Нечасто	гінекомастія, порушення менструального циклу
Загальні порушення та реакції у місці введення препарату
Дуже часто	периферичні набрякиⁱ, втомлюваність, підвищення температури тіла, набряк обличчя^j
Часто	астенія, біль, біль у грудях, генералізований набряк*^k, озноб
Нечасто	нездужання, інші поверхневі набряки^l
Рідко	порушення ходи
Відхилення від норми, виявлені в результаті обстеження
Часто	Зменшення маси тіла, збільшення маси тіла
Нечасто	підвищення креатинфосфокінази крові, збільшення гамма-глутамілтрансферази
Травми, отруєння та процедурні ускладнення
Часто	забій

^a Включає знижений апетит, почуття швидкого насичення, підвищений апетит.

^bВключає геморагію центральної нервової системи, черепно-мозкову гематому, внутрішньомозковий крововилив, екстрадуральну гематому, внутрішньочерепний крововилив, геморагічний інсульт, субарахноїдальний крововилив, субдуральну гематому та субдуральний крововилив.

^cВключає підвищення натрійуретичного пептиду головного мозку, дисфункцію шлуночка, дисфункцію лівого шлуночка, дисфункцію правого шлуночка, серцеву недостатність, гостру серцеву недостатність, хронічну серцеву недостатність, застійну серцеву недостатність, кардіоміопатію, застійну кардіоміопатію, діастолічну дисфункцію, знижену фракцію викиду та шлуночкову недостатність, лівошлуночкову недостатність, правошлуночкову недостатність та шлуночковий гіпокінез.

^dВиключає шлунково-кишкові кровотечі та кровотечі ЦНС; ці побічні реакції належать до системно-органного класу порушень з боку шлунково-кишкового тракту та системно-органного класу порушень з боку ЦНС відповідно.

^eВключає дерматит, спричинений дією лікарського засобу, почервоніння шкіри, поліморфну еритему, еритродермію, ексфоліативне висипання, генералізовану еритему, генітальне висипання, червону пітницю, білі вугри, пітницю, гнійниковий псоріаз, висипання, еритематозне висипання, везикульозне висипання, генералізоване висипання, макульозне висипання, макуло-папульозне висипання, папульозне висипання, свербіжне висипання, пустульозне висипання, везикулярне висипання, лущення шкіри, шкірний свербіж, токсикодермію, везикульозну кропив’янку та васкулітне висипання.

^fУ дослідженнях були зафіксовані окремі випадки синдрому Стівенса–Джонсона. Не можна визначити прямого зв’язку цих побічних реакцій із дазатинібом або лікарським засобом, що застосовували одночасно з ним.

^gМускульно-скелетний біль, зафіксований під час або після припинення лікування.

^hЧастота повідомляється як поширена у педіатричних дослідженнях.

ⁱГравітаційний набряк, локалізований набряк, периферичний набряк.

^jНабряк кон’юктиви, набряк очей, припухлість очей, набряк повік, набряк обличчя, набряк губ, макулярний набряк, набряк порожнини рота, орбітальний набряк, періорбітальний набряк, припухлість обличчя.

^kГіперволемія, затримка рідини, шлунково-кишковий набряк, генералізований набряк, набряк, набряк через захворювання серця, перинефричний випіт, післяпроцедурний набряк, вісцеральний набряк.

^l Набряк статевих органів, набряк місця розрізу, генітальний набряк, набряк статевого члена, скротальний набряк, набрякання шкіри, набряк яєчок, вульвовагінальний набряк.

^*Для отримання додаткової інформації див. розділ «Опис окремих побічних реакцій».

Опис окремих побічних реакцій

Мієлосупресія

Кровотеча

Побічні реакції у вигляді кровотеч спричинені застосуванням препарату, починаючи з петехіальної кровотечі та носової кровотечі та завершуючись кровотечами зі шлунково- кишкового тракту та кровотечами ЦНС 3 або 4 ступеня, були виявлені у пацієнтів, які приймали дазатиніб (див. розділ «Особливості застосування»).

Затримка рідини

Різні побічні реакції, такі як плевральний випіт, асцит, набряк легенів та перикардіальний випіт з або без поверхневого набряку, можна разом описати як «затримка рідини». Під час дослідження вперше діагностованого ХМЛ у хронічній фазі через як мінімум 60 місяців контролю у динаміці побічні реакції у вигляді затримки рідини, пов’язані з застосуванням дазатинібу, включали плевральний випіт (28%), поверхневий набряк (14%), легеневу гіпертензію (5%), генералізований набряк (4%) та перикардіальний випіт (4%). Застійна серцева недостатність/дисфункція серця та набряк легенів були виявлені у < 2% пацієнтів. Загальний коефіцієнт виникнення плеврального випоту (усіх ступенів) у зв’язку з застосуванням дазатинібу з часом становило 10% через 12 місяців, 14% через 24 місяці, 19% через 36 місяців, 24% через 48 місяців та 28% через 60 місяців. 46 пацієнтів, які лікувалися дазатинібом, мали повторні плевральні випоти. Сімнадцять пацієнтів мали дві окремі побічні реакції, шестеро мали три побічні реакції, 18 мали від 4 до 8 побічних реакцій, та 5 мали > 8 випадків плевральних випотів.

Медіана часу до першого плеврального випоту 1 або 2 ступеня у зв’язку з застосуванням дазатинібу становила 114 тижнів (діапазон: 4–299 тижнів). Менше 10% пацієнтів з плевральним випотом мали плевральні випоти, тяжкого ступеня (3 або 4 ступеня) пов’язані з застосуванням дазатинібу. Медіана часу до першого виникнення плеврального випоту, пов’язаного з застосуванням дазатинібу, ≥ 3 ступеня склала 175 тижнів (діапазон: 114–274 тижні). Медіана тривалості плеврального випоту (усіх ступенів), пов’язаного з застосуванням дазатинібу, склала 283 дні (~40 тижнів).

Плевральний випіт зазвичай був оборотним та вирішувався шляхом призупинення лікування дазатинібом і застосування діуретиків та інших відповідних додаткових засобів (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»). Серед пацієнтів, які лікувалися дазатинібом та мали через це плевральний випіт (n=73), 45 (62%) було призупинено дозування та 30 (41%) було зменшено дозу. Окрім того, 34 (47%) отримували діуретики, 23 (32%) приймали кортикостероїди, та 20 (27%) застосовували кортикостероїди та діуретики. 9 (12%) пацієнтів пройшли терапевтичний плеврацентез.

Шість відсотків пацієнтів, які лікувалися дазатинібом, припинили лікування у зв’язку з виникненням плеврального випоту через препарат.

Плевральний випіт не вплинув на здатність пацієнтів отримувати відповідь. Серед пацієнтів, які лікувалися дазатинібом та мали плевральний випіт, 96% отримали підтверлжену повну цитогенетичну відповідь, 82% отримали велику молекулярну відповідь, та 50% отримали молекулярну відповідь MR4.5, незважаючи на припинення дозування або коригування доз.

Див. розділ «Особливості застою вання» для отримання додаткової інформації щодо пацієнтів з ХМЛ у хронічній фазі та ХМЛ або Ph-позитивним ГЛЛ у прогресуючій фазі.

Легенева артеріальна гіпертензія (ЛАГ)

ЛАГ (передкапілярна легенева артеріальна гіпертензія, підтверджена зондуванням правих відділів серця) може виникнути під час лікування дазатинібом. У цих випадках ЛАГ виникала після початку лікування дазатинібом, у тому числі після більше року лікування. Пацієнти, у яких виникла ЛАГ під час лікування дазатинібом, часто приймали одночасно лікарські засоби або мали супутні патології на додаток до основної пухлини. Покращення гемодинаміки та клінічних показників спостерігалися у пацієнтів з ЛАГ після припинення лікування дазатинібом.

Подовження інтервалу QT

На III етапі дослідження пацієнтів з вперше діагностованим ХМЛ у хронічній фазі 1 пацієнт (< 1%) з загальної кількості пацієнтів, які лікувалися дазатинібом, мав інтервал QT з коригуванням за формулою Фредеріка > 500 мсек через як мінімум 12 місяців контролю у динаміці (див. розділ «Особливості застосування»). Більше пацієнтів з інтервалом QT з коригуванням за формулою Фредеріка > 500 мсек через як мінімум 60 місяців контрою у динаміці виявлено не було.

Під час 5 клінічних досліджень на II етапі у пацієнтів із резистивністю або непереносимістю попереднього лікування, що включало іматиніб, були отримані повторні базові та лікувальні ЕКГ на попередньо визначених часових точках та прочитані централізовано для 865 пацієнтів, які отримували дазатиніб у дозі 70 мг двічі на добу. Інтервал QT коригувався для серцевого ритму за допомогою методу Фредеріка. На усіх часових точках після отримання дози препарату на 8-й день середні зміни відносно базового значення інтервалу, коригованого за формулою Фредеріка (QTcF), становили 4–6 мсек; найвищий 95% довірчий діапазон становив < 7 мсек. Із 2182 пацієнтів із резистентністю або непереносимістю попереднього лікування, що включало іматиніб, які отримували дазатиніб під час клінічних досліджень, 15 (1%) мали подовження коригованого інтервалу QT як побічну реакцію. 21 пацієнт (1%) мав QTcF > 500 мсек (див. розділ «Особливості застосування»).

Серцеві побічні реакції

Необхідно уважно спостерігати за пацієнтами з факторами ризику або з наявністю в анамнезі серцевих захворювань на прояви клінічних ознак або симптомів, які вказують на дисфункцію серця. їх необхідно перевірити та лікувати відповідним чином (див. розділ «Особливості застосування»),

Реактивація гепатиту В

Реактивація гепатиту В пов’язана з інгібіторами тирозинкінази BCR-ABL. Деякі випадки призводили до гострої печінкової недостатності або фульмінантного гепатиту, що призвело до пересадки печінки або летального наслідку (див. розділ «Особливості застосування»).

На III етапі дослідження оптимізації дозування у пацієнтів із ХМЛ у хронічній фазі при резистентності або непереносимості попереднього лікування, що включало іматиніб (медіана тривалості лікування — 30 місяців), рівень появи плеврального випоту та застійної серцевої недостатності/дисфункції серця був нижчим, ніж у пацієнтів, які лікувалися дазатинібом, приймаючи дозу 100 мг 1 раз на добу порівняно з пацієнтами, які лікувалися дазатинібом приймаючи 70 мг препарату двічі на добу. Мієлосупресія також виникала рідше у групи яка приймала 100 мг препарату 1 раз на добу (див. «Відхилення від норми за результатами лабораторного аналізу» нижче). Медіана тривалості лікування групи, яка приймала препарату дозі 100 мг 1 раз на добу, становила 37 місяців (діапазон — 1–91 місяців). Сумарні коефіцієнти обраних побічних реакцій після застосування 100 мг препарату 1 раз на добу як рекомендованої початкової дози представлені у Таблиці 6^а.

Таблиця 6^а.

Окремі побічні реакції, відзначені у дослідженні з оптимізації дози 3 фази (непереносимість іматінібу або резістентна хронічна фаза ХМЛ)^a
	Мінімум 2 роки спостереження		Мінімум 5 років спостереження	Мінімум 7 років спостереження
	Усі випадки	3–4 ступеня	Усі випадки	3–4 ступеня	Усі випадки	3–4 ступеня
Переважний прояв	Процент (%) пацієнтів
Діарея	27	2	28	2	28	2
Затримка рідини	34	4	42	6	48	7
Поверхневий набряк	18	0	21	0	22	0
Плевральний випіт	18	2	24	4	28	5
Генералізова-ний набряк	3	0	4	0	4	0
Перикарді-альний випіт	2	1	2	1	3	1
Легенева гіпертензія	0	0	0	0	2	1
Кровотеча	11	1	11	1	12	1
Шлунково-кишкові кровотечі	2	1	2	1	2	1

^а- Дослідження оптимізації дози 3 фази представлені у рекомендованій початковій дозі 100 мг 1 раз на добу (п = 165) популяції.

На III етапі дослідження оптимізації дозування у пацієнтів з ХМЛ та Ph-позитивним ГЛЛ у прогресуючій фазі медіана тривалості лікування становила 14 місяців для ХМЛ у фазі акселерації, 3 місяці для мієлоїдного бластного ХМЛ, 4 місяці для лімфатичного бластного ХМЛ та 3 місяці для Ph-позитивного ГЛЛ. Обрані побічні реакції, які виникли під час застосування рекомендованої початкової дози у 140 мг 1 раз на добу, представлені у таблиці 6^б. Курс лікування при застосуванні 70 мг препарату двічі на добу також досліджувався. Курс лікування при застосуванні 140 мг препарату 1 раз на добу показав профіль ефективності порівняно з застосуванням 70 мг препарату двічі на добу, а також прийнятніші показники безпеки.

Таблиця 6^б

Окремі побічні реакції, відзначені у дослідженні по оптимізації дози 3 фази: прогресуюча фаза ХМЛ и Ph + ГЛЛ ^a
	140 мг 1 раз на добу n = 304
	Усі випадки	3–4 ступеня
Переважний прояв	Процент (%) пацієнтів
Діарея	28	3
Затримка рідини	33	7
Поверхневий набряк	15	<1
Плевральний випіт	20	6
Генералізований набряк	2	0
Застійна серцева недостатність/серцева дисфункція ^b	1	0
Перикардіальний випіт	2	1
Набряк легенів	1	1
Кровотеча	23	8
Шлунково-кишкові кровотечі	8	6

^а Результати 3 етапу дослідження оптимізації дозування, проведеного з рекомендованою початковою дозою 140 мг 1 раз на добу серед (п=304) пацієнтів під час дворічного дослідження у динаміці.

^ь Включає дисфункцію шлуночка, серцеву недостатність, застійну серцеву недостатність, кардіоміопатію, застійну кардіоміопатію, діастоличну дисфункцію, знижену фракцію викиду та шлуночкову недостатність.

Крім того, було проведено два дослідження у дітей у загальній кількості 161 пацієнт з Ph + ГЛЛ, у яких дазатиніб застосовували у комбінації з хіміотерапією. В основному дослідженні 106 дітей отримували дазатиніб у поєднанні з хіміотерапією з безперервним режимом дозування. У допоміжному дослідженні з 55 дітей 35 отримували дазатиніб у поєднанні з хіміотерапією з перерваним режимом дозування (2 тижні після лікування, потім від одного до 2 тижнів) і 20 отримували дазатиніб у поєднанні з хіміотерапією на постійній схемі дозування. У 126 дітей, які отримували дазатиніб у режимі безперервного дозування, середня тривалість терапії становила 23,6 місяця (від 1,4 до 33 місяця).

Із 126 дітей, які отримували дазатиніб у режимі безперервного дозування 2 (1,6%) отримали побічні реакції, що призвели до припинення лікування. Побічні реакції, про які повідомляли у цих двох педіатричних дослідженнях, із частотою ≥ 10% у пацієнтів, які отримували режим безперервного дозування, наведені в Таблиці 7. Плевральний випіт був зареєстрований у 7 (5,6%) пацієнтів цієї групи, і тому не включені в таблицю.

Побічні реакції відзначені в ≥10% дітей з Ph + ГЛЛ які застосовували дазатиніб у безперервному режимі дозування у поєднанні з хіміотерапією (N = 126).

Таблиця 7

	Відсоток (%) пацієнтів
Побічна реакція	Усі випадки	3–4 ступеня
Фебрильна нейтропенія	27,0	26,2
Нудота	20,6	5,6
Блювання	20,6	4,8
Біль у животі	14,3	3,2
Діарея	12,7	4,8
Пірексія	12,7	5,6
Головний біль	11,1	4,8
Зменшився апетит	10,3	4,8
Втома	10,3	0

Відхилення від норми за результатами лабораторного аналізу

Гематологія

Під час III етапу дослідження вперше діагностованого ХМЛ у хронічній фазі, було виявлено наступні лабораторні відхилення від норми 3 або 4 ступеня у пацієнтів, які приймали дазатиніб, через як мінімум 12 місяців контролю у динаміці: нейропенія (21%), тромбоцитопенія (19%) та анемія (10%). Через як мінімум 60 місяців контролю у динаміці, сумарні коефіцієнти нейропенії, тромбоцитопенії та анемії становили 29%, 22% та 13%, відповідно.

Серед пацієнтів, які лікувалися дазатинібом, з уперше діагностованим ХМЛ у хронічній фазі, які мали мієлосупресію 3 або 4 ступеня, одужання в цілому наставало після призупинення приймання препарату та/або після зменшення дозування та припинення лікування у 1,6% пацієнтів через як мінімум 12 місяців контролю у динаміці. Через як мінімум 60 місяців контролю у динаміці сумарний коефіцієнт припинення лікування через мієлосупресію 3 або 4 ступеня становив 2,3%.

У пацієнтів із ХМЛ при резистентності або непереносимості попереднього лікування, що включало іматиніб, відповідною виявленою патологією була цитопенія (тромбоцитопенія, нейропенія та анемія). Проте, поява цитопенії також залежала від стадії захворювання. Частота виникнення гематологічних відхилень 3 та 4 ступеня представлена у таблиці 8.

Таблиця 8.

Частота виникнення гематологічних відхилень 3 та 4 ступеня у клінічних дослідженнях у пацієнтів з резистентністю або непереносимістю до попередньої іматиніб-терапії^a
	Хронічна фаза (n = 165)^б	Фаза акселерації (n = 157)^с	Мієлоїдна бластна фаза (n = 74)^с	Лімфоїдна бластна фаза Ph + ГЛЛ (n = 168)^с
	Процент (%) пацієнтів
Гематологічні показники
Нейтропенія	36	58	77	76
Тромбоцитопенія	23	63	78	74
Анемія	13	47	74	44

^a- Дослідження оптимізації дози 3 фази представлені у дворічному спостереженні.

^ь- Результати дослідження СА180–034 в рекомендованій початковій дозі 100 мг 1 раз на добу.

^с- Результати дослідження СА180–035 в рекомендованій початковій дозі 140 мг 1 раз надень.

Гематологічні відхилення: нейтропенія (3 ступеня ≥ 0,5—<1,0 х 10⁹/л, 4ступеня <0,5 х 10⁹/ л); тромбоцитопенія (3 ступеня ≥ 25 — <50 х 10⁹/л, 4 ступеня <25 х 10⁹/л); анемія (рівень гемоглобіну 3 ≥ 65 — <80 г / л, 4 ступеня <65 г/л).

Сумарна цитопенія 3 або 4 ступеня серед пацієнтів, які лікувалися препаратом у дозуванні 100 мг 1 раз на добу була подібна в періодах 2 та 5 років, включаючи: нейропенію (35% порівняно з 36%), тромбоцитопенію (23% порівняно з 24%) та анемію (13% порівняно з 13%).

Серед пацієнтів з мієлосупресією 3 або 4 ступеня одужання в цілому наставало після призупинення приймання препарату та/або після зменшення дозування та припинення лікування у 5% пацієнтів. Більшість пацієнтів продовжувало лікування, але мієлосупресія вже не виникала.

Біохімія

Під час проведення дослідження вперше діагностованого ХМЛ у хронічній фазі, було виявлено гіпофосфатемію 3 або 4 ступеня у 4% пацієнтів, які лікувалися дазатинібом, а також підвищення трансамінази, креатиніну та білірубіну 3 або 4 ступеня у ≤1% пацієнтів через як мінімум 12 місяців контролю у динаміці. Через як мінімум 60 місяців контролю у динаміці сумарний коефіцієнт гіпофосфатемії 3 або 4 ступеня становив 7%, підвищення креатиніну та білірубіну 3 або 4 ступеня — 1%, а коефіцієнт підвищення трансамінази 3 або 4 ступеня залишився 1%. Лікування дазатинібом не припинялося через наявність представлених біохімічних лабораторних показників.

2 роки контролю у динаміці

Підвищення трансамінази або білірубіну 3 або 4 ступеня було виявлено у 1% пацієнтів з ХМЛ у хронічній фазі (при резистентності або непереносимості іматинібу), але такі показники виявилися в 1–7% пацієнтів із ХМЛ та Ph-позитивним ГЛЛ у прогресуючій фазі. Зазвичай вони контролювалися шляхом зменшення дозування або припинення застосування препарату. На III етапі дослідження оптимізації дозування при лікуванні ХМЛ у хронічній фазі підвищення трансамінази або білірубіну 3 або 4 ступеня було виявлено в ≤ 1% пацієнтів з подібним захворюванням серед чотирьох груп, які проходили лікування. На III етапі дослідження оптимізації дозування при лікуванні ХМЛ або Ph-позитивного ГЛЛ у прогресуючій фазі, підвищення трансамінази або білірубіну 3 або 4 ступеня було виявлено в 1–5% пацієнтів серед груп, які проходили лікування.

У близько 5% пацієнтів, які лікувалися дазатинібом та мали нормальний рівень показників, в деякий момент виникла перехідна гіпокальцемія 3 або 4 ступеня під час дослідження. Загалом зв’язку між зменшенням кальцію та клінічними симптомами не було. Пацієнти з гіпокальцемією 3 або 4 ступеня часто одужували від цього захворювання шляхом перорального застосування кальцію.

Гіпокальціємія. гіпокаліємія та гіпофосфатемія 3 або 4 ступеня виявилися у пацієнтів із ХМЛ усіх фаз, але найчастіше — у пацієнтів з мієлоїдним або лимфоїдним бластним ХМЛ та Ph-позитивним ГЛЛ. Підвищення коеатинину 3 або 4 ступеня виникло в < 1% пацієнтів з ХМЛ у хронічній фазі та частіше в 1–4% пацієнтів із ХМЛ у прогресуючій фазі.

Діти

Профіль безпеки при застосуванні дазатинібу у вигляді монотерапії у дітей з Ph + ХМЛ у хронічній фазі був порівнянний з профілем безпеки у дорослих. Профіль безпеки при застосуванні дазатинібу у поєднанні з хіміотерапією у дітей з Ph+ ГЛЛ відповідав відомому профілю безпеки дазатинібу у дорослих та очікуваним ефектам хіміотерапії, за винятком більш низького показника плеврального випоту у дітей порівняно з дорослими.

У педіатричних дослідженнях терапії ХМЛ показники лабораторних відхилень були аналогічними з відомим профілем лабораторних показників у дорослих.

Особливі групи населення

Хоча результати дослідження безпеки дазатинібу для пацієнтів літнього віку подібні до результатів груп з меншим віком, є більша вірогідність того, що у пацієнтів віком від 65 років виникнуть побічні реакції, які відзначаються, зазвичай такі як стомленість, плевральний випіт, задишка, кашель, кровотеча з нижнього відділу шлунково-кишкового тракту та порушення апетиту, а також є більша вірогідність виникнення менш частих побічних реакцій, таких як здуття живота, запаморочення, перикардіальний випіт, застійна серцева недостатність та зниження маси тіла. Тому пацієнтів літнього віку необхідно ретельно контролювати (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливим. Це дозволяє продовжити моніторинг співвідношення користь/ризик лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему звітності, наведену в Додатку V.

4.9 Передозування

Досвід передозування дазатинібу у клінічних дослідженнях обмежений одиничними випадками. Максимальна доза при передозуванні — 280 мг на добу протягом 1 тижня — була відзначена у двох пацієнтів, і в обох розвинулося значне зниження кількості тромбоцитів. Оскільки дазатиніб пов’язаний з мієлосупресією 3 або 4 ступеня (див. розділ «Особливості застосування»), стан пацієнтів, які приймають дозу, що перевищує рекомендовану, слід ретельно контролювати на предмет мієлосупресії і отримувати відповідну підтримуючу терапію.

5. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ

5.1 Фармакодинамічні властивості

Фармакотерапевтична група

протипухлинні засоби, інгібітори протеїнкінази, код АТС: L01EA02.

Фармакодинаміка.

Дазатиніб знижує дію BCR-ABL кінази та кіназ сімейства SRC разом з іншими відібраними онкогенними кіназами, включаючи рецепторні тирозинкінази, ефрін (ЕРН) рецепторні кінази та рецептор PDGFβ. Дазатиніб є сильнодіючим, субнаномолярним інгібітором BCR-ABL кінази, впливаючи при концентрації 0,6–0,8 ммоль. Він пов’язується активними констеляціями BCR-ABL ензиму.

Механізм дії

В умовах in vitro дазатиніб проявляв активність у лейкозних кліткових лініях як чутливих, так і резистентних до іматинібу. Ці доклінічні дослідження показують, що дазатиніб може подолати резистивність до іматинібу. виходячи з гіперекспресії BCR-ABL, мутацій домену кінази BCR-ABL, активації альтернативних сигнальних шляхів з участю кіназ сімейства SRC (LYN, НСК). а також гіперекспресії гену множинної лікарської резистентності. Окрім того, дазатиніб знижує дію кіназ сімейства SRC при субнаномолярних концентраціях.

В умовах in vivo в окремих експериментах з використанням дослідних мишей із ХМЛ дазатиніб запобігав розвиткові хронічного ХМЛ до бластної фази і продовжував виживання мишей з лініями клітин ХМЛ, взятих у пацієнтів, вирощених у різних місцях, включаючи центральну нервову систему (ЦНС).

Клінічна ефективність і безпека

На І етапі дослідження гематологічні та цитогенетичні відповіді спостерігалися в усіх фазах ХМЛ та Ph-позитивного ГЛЛ у перших 84 пацієнтів, які лікувалися, та тривали до 27 місяців. Відповіді були стійкими на усіх фазах ХМЛ та Ph-позитивного ГЛЛ.

Було проведено чотири простих неконтрольованих та відкритих клінічних дослідження II етапу для визначення безпеки та ефективності дазатинібу для пацієнтів із ХМЛ у хронічній фазі, фазі акселерації або мієлоїдній бластній фазі, які мали резистентність або непереносимість іматинібу. Було проведено одне вибіркове непорівняльне дослідження пацієнтів із хронічною фазою захворювання, які не змогли вилікуватися, приймаючи 400 або 600 мг іматинібу. Початкова доза дазатинібу становила 70 мг двічі на добу. Можна було змінювати дозування для покращення дії або контролювання токсичності.

Було проведено два вибіркових відкритих дослідження III етапу для оцінки ефективності дазатинібу при застосуванні 1 раз на добу порівняно з застосуванням препарату двічі на добу. Окрім того, було проведено одне відкрите вибіркове порівняльне дослідження III етапу серед дорослих пацієнтів уперше діагностованим ХМЛ у хронічній фазі.

Ефективність дазатинібу базується на показниках гематологічної та цитогенетичної відповіді. Стійкість відповіді та розраховані коефіцієнти виживання додатково підтверджують клінічні переваги дазатинібу.

Під час проведення клінічних досліджень було задіяно 2 712 пацієнтів, серед яких 23% були віком ≥ 65 років, а 5% віком — ≥ 75 років.

ХМЛ хронічної фази — вперше діагностований

Міжнародне відкрите багатоцентрове рандомізоване порівняльне дослідження III фази було проведено за участю дорослих пацієнтів із вперше діагностованою хронічною фазою ХМЛ. Пацієнти були рандомізовані на прийом дазатинібу 100 мг один раз на добу або іматинібу 400 мг один раз на добу. Первинною кінцевою точкою була швидкість підтвердженої повної цитогенетичної відповіді (cCCyR) протягом 12 місяців. Вторинні кінцеві точки включали час у cCCyR (міра тривалості реакції), час до cCCyR, швидкість основної молекулярної відповіді (MMR), час до MMR, виживання без прогресування (PFS) та загальне виживання (OS). Інші відповідні результати ефективності включали показники CCyR і повної молекулярної відповіді (CMR). Дослідження триває.

Загалом 519 пацієнтів були рандомізовані в групу лікування: 259 — до дазатинібу та 260 — до іматинібу. Вихідні характеристики були добре збалансовані між двома групами лікування щодо віку (середній вік становив 46 років для групи дазатинібу та 49 років для групи іматинібу з 10% та 11% пацієнтів у віці 65 років і старше відповідно), статі (жінки 44% і 37% відповідно) і раси (кавказькі 51% і 55%;

азіати 42% і 37% відповідно). На початковому етапі розподіл оцінки Хасфорда був подібним у групах лікування дазатинібом та іматинібом (низький ризик 33% і 34%; проміжний ризик 48% і 47%; високий ризик: 19% і 19% відповідно).

За мінімум 12 місяців спостереження 85% пацієнтів, рандомізованих до групи дазатинібу і 81% пацієнтів, рандомізованих до групи іматинібу, все ще отримували лікування першої лінії.

Припинення протягом 12 місяців через прогресування захворювання відбулося у 3% пацієнтів, які отримували дазатиніб, і 5% пацієнтів, які отримували іматиніб.

За умови спостереження не менше 60 місяців 60% пацієнтів, рандомізованих до групи дазитинібу, і 63% пацієнтів, рандомізованих до групи іматинібу. все ще отримували лікування першої лінії. Припинення протягом 60 місяців через прогресування захворювання відбулося у 11% пацієнтів, які отримували дазитиніб, і 14% пацієнтів, які отримували іматиніб.

Результати ефективності представлені в таблиці 9. Статистично значно більша частка пацієнтів у групі дазатинібу досягла cCCyR порівняно з пацієнтами в групі іматинібу протягом перших 12 місяців лікування. Ефективність дазатинібу послідовно демонструвалася в різних підгрупах, включаючи вік, стать та базову оцінку Хасфорда.

Таблиця 9: Результати ефективності дослідження фази 3 у вперше діагностованих пацієнтів з хронічною фазою ХМЛ

		Дазатиніб n = 259	Іматиніб n = 260		p-value
		Відповідь (95% СІ)
Цитогенетична відповідь
Протягом 12 місяців
cCCyR^a		76.8% (71.2-81.8)	66.2% (60.1-71.9)		р< 0.007*
CCyR^b		85.3% (80.4 - 89.4)	73.5% (67.7-78.7)		-
Протягом 24 місяця
cCCyR^a		80.3%	74.2%		-
CCyR^b		87.3%	82.3%		-
Протягом 36 місяців
cCCyR^a		82.6%	77.3%		-
CCyR^b		88.0%	83.5%		-
Протягом 48 місяців
cCCyR^a		82.6%	78.5%		-
CCyR^b		87.6%	83.8%		-
Протягом 60 місяців
cCCyR^a		83.0%	78.5%		-
CCyR^b		88.0%	83.8%		-
Основна молекулярна реакція^с
12 місяців		52.1% (45.9-58.3)	33.8% (28.1-39.9)		р < 0.00003*
24 місяця		64.5% (58.3-70.3)	50% (43.8-56.2)		-
36 місяців		69.1% (63.1-74.7)	56.2% (49.9-62.3)		-
48 місяців		75.7% (70.0-80.8)	62.7% (56.5-68.6)		-
60 місяців		76.4% (70.8-81.5)	64.2% (58.1-70.1)		р=0.0021
		Коефіцієнт небезпеки (HR)
		Протягом 12 місяців (99.99% СІ)
Час до cCCyR		1.55 (1.0-2.3)			р<0.0001*
Час до MMR		2.01 (1.2-3.4)			р<0.0001*
Довготривалість cCCyR		0.7 (0.4- 1.4)			р<0.035*
	Протягом 24 місяця (95% СІ)
Час до cCCyR	1.49(1.22- 1.82)			-
Час до MMR	1.69(1.34-2.12)			-
Довготривалість cCCyR	0.77 (0.55- 1.10)			-
	Протягом 36 місяців (95% СІ)
Час до cCCyR	1.48 (1.22- 1.80)			-
Час до MMR	1.59(1.28- 1.99)			-
Довготривалість cCCyR	0.77 (0.53- 1.11)			-
	Протягом 48 місяців (95% СІ)
Час до cCCyR	1.45 (1.20- 1.77)			-
Час до MMR	1.55 (1.26- 1.91)			-
Довготривалість cCCyR	0.81 (0.56-1.17)			-
	Протягом 60 місяців (95% СІ)
Час до cCCyR	1.46(1.20- 1.77)			р = 0.0001
Час до MMR	1.54(1.25- 1.89)			р< 0.0001
Довготривалість cCCyR	0.79 (0.55- 1.13)			р = 0.1983

^а Підтверджена повна цитогенетична відповідь (cCCyR) визначається як відповідь, відзначена два рази поспіль (принаймні з інтервалом у 28 днів).

^b Повна цитогенетична відповідь (CCyR) заснована на одній цитогенетичній оцінці кісткового мозку.

^с Основна молекулярна відповідь (у будь-який час) визначалася як співвідношення BCR-ABL ≤ 0,1% за допомогою RQ-PCR у зразках периферичної крові, стандартизованих за міжнародною шкалою. Це кумулятивні ставки, що представляють мінімальне спостереження за вказаний період часу.

* 3 поправкою на оцінку Хасфорда та вказано статистичну значущість на попередньо визначеному номінальному рівні значущості. СІ = довірчий інтервал

Після 60 місяців спостереження медіана часу до cCCyR становила 3,1 місяця в групі дазатинібу і 5,8 місяця в групі іматинібу у пацієнтів з підтвердженим CCyR. Медіана часу до MMR після 60 місяців спостереження становила 9,3 місяця у групі дазатинібу та 15,0 місяців у групі іматинібу у пацієнтів із MMR. Ці результати узгоджуються з результатами через 12, 24 та 36 місяців.

Час до MMR відображено графічно на малюнку 1. Час до MMR був постійно коротшим у пацієнтів, які отримували дазатиніб, порівняно з пацієнтами, які отримували іматиніб.

Малюнок 1: Оцінка Каплана-Майєра часу до основної молекулярної реакції (MMR)

ГРУПА_______ # ВІДПОВІДІ / # РАНДОМІЗОВАНО Коефіцієнт небезпеки (95% СІ)

Дазатиніб 198/259

Іматиніб 167/260

Дазатиніб порівняно з іматинібом 1.54 (1.25 — 1.89)

Показники cCCyR у групах лікування дазатинібом і іматинібом відповідно протягом З місяців (54% і 30%), 6 місяців (70% і 56%), 9 місяців (75% і 63%), 24 місяців (80%) і 74%),

36 місяців (83% і 77%), 48 місяців (83% і 79%) і 60 місяців (83% і 79%) відповідали первинній кінцевій точці. Показники MMR в групах лікування дазатинібом і іматинібом відповідно протягом 3 місяців (8% і 0,4%), 6 місяців (27% і 8%), 9 місяців (39% і 18%),

12 місяців (46% і 28%), 24 місяці (64% і 46%), 36 місяців (67% і 55%), 48 місяців (73% і 60%) і 60 місяців (76% і 64%) були також узгоджується з первинною кінцевою точкою.

Показники MMR за конкретним моментом часу відображені графічно на малюнку 2. Показники MMR були стабільно вищими у пацієнтів, які отримували дазатиніб, порівняно з пацієнтами, які отримували іматиніб.

Частка пацієнтів, які досягли співвідношення BCR-ABL ≤0,01% (зниження на 4 log) у будь-який час, була вищою в групі дазатинібу порівняно з групою іматинібу (54,1% проти 45%). Частка пацієнтів, які досягни співвідношення BCR-ABL ≤0,0032% (зниження на 4,5 log) у будь- який час, була вищою в групі дазатинібу порівняно з групою іматинібу (44% проти 34%).

Показники MR4,5 з плином часу відображаються графічно на малюнку 3. Показники MR4,5 з часом були стабільно вищими у пацієнтів, які отримували дазатиніб, порівняно з пацієнтами, які отримували іматиніб.

Рівень MMR. у будь-який час у кожній групі ризику, визначений за шкалою Хасфорда, був вищим у групі дазатинібу порівняно з групою іматинібу (низький ризик: 90% і 69%; проміжний ризик: 71% і 65%; високий ризик: 67% і 54% відповідно).

У додатковому аналізі більше пацієнтів, які отримували дазатиніб (84%), досягли ранньої молекулярної відповіді (визначеної як рівень BCR-ABL ≤ 10% через 3 місяці) порівняно з пацієнтами, які отримували іматиніб (64%). Пацієнти, які досягли ранньої молекулярної відповіді, мали нижчий ризик трансформації, більш високий рівень виживання без прогресування (ПБП) і вищий рівень загального виживання (ОС), як показано в таблиці 10.

Таблиця 10: Пацієнти з дазатинібом з BCR-ABL ≤ 10% і > 10% через 3 місяці

Дазатиніб n = 235	Пацієнти з BCR-ABL ≤10% через 3 місяці	Пацієнти з BCR-ABL >10% через 3 місяці
Кількість хворих (%)	198 (84.3)	37(15.7)
Трансформація за 60 місяців, n/N (%)	6/198(3.0)	5/37(13.5)
Показник ПФС за 60 місяців (95% СІ)	92.0% (89.6–95.2)	73.8% (52.0–86.8)
Показник ОС за 60 місяців (95% СІ)	93.8% (89.3–96.4)	80.6% (63.5–90.2)

Частота ОС за конкретним моментом часу відображена графічно на малюнку 4. Частота ОС була стабільно вищою у пацієнтів, які отримували дазатиніб, які досягли рівня BCR-ABL ≤ 10% через 3 місяці, ніж у тих, хто цього не досяг.

Прогресування захворювання визначали як збільшення лейкоцитів, незважаючи на відповідне терапевтичне лікування, втрату CHR, часткового CyR або CCyR, прогресування до фази прискореної або бластної фази або смерті. Розрахункова частота 60-місячної ВБП становила 88,9% (ДІ: 84% — 92,4%) для груп лікування дазатинібом і іматинібом. Через 60 місяців трансформація до фази акселерації або бластної фази відбулася у меншої кількості пацієнтів, які отримували дазатиніб (n=8; 3%) порівняно з пацієнтами, які отримували іматиніб (n=15; 5,8%). Розрахункова 60-місячна виживаність пацієнтів, які отримували дазатиніб і іматиніб, становила 90,9% (ДІ: 86,6% — 93,8%) і 89,6% (ДІ: 85,2% — 92,8%) відповідно. Між дазатинібом та іматинібом не було різниці в ОС (HR 1,01, 95% ДІ: 0,58–1,73, р=0,9800) і ВБП (HR 1,00, 95% ДІ: 0,58–1,72, р=0,9998).

У пацієнтів, які повідомляють про прогресування захворювання або припиняють терапію дазатинібом або іматинібом, секвенування BCR-ABL проводили на зразках крові пацієнтів, де вони доступні. Подібні показники мутації спостерігалися в обох групах лікування. Серед пацієнтів, які отримували дазатиніб, були виявлені мутації ТЗ151, F317I/L та V299L. У групі лікування іматинібом було виявлено інший спектр мутацій. Згідно з даними in vitro, дазатініб не є активним проти мутації Т315І.

ХМЛ хронічної фази — резистентність або непереносимість попередньої терапії іматинібом

Два клінічних дослідження були проведені за участю пацієнтів, резистентних або непереносимих до іматинібу; первинною кінцевою точкою ефективності в цих дослідженнях була велика цитогенетична відповідь (MCyR).

Дослідження I

Відкрите рандомізоване непорівняльне багатоцентрове дослідження було проведено за участю пацієнтів, у яких початкове лікування 400 або 600 мг іматинібу не вдалося. Вони були рандомізовані (2:1) на дазатиніб (70 мг двічі на добу) або іматиніб (400 мг двічі на добу). Перехід до групи альтернативного лікування дозволявся, якщо у пацієнтів були виявлені ознаки прогресування захворювання або непереносимості, які не можна було подолати шляхом зміни дози. Первинною кінцевою точкою був MCyR на 12 тижні. Результати доступні для 150 пацієнтів: 101 був рандомізований на дазатиніб, а 49 — на іматиніб (усі резистентні до іматинібу). Середній час від встановлення діагнозу до рандомізації становив 64 місяці в групі дазатинібу та 52 місяці в групі іматинібу.

Усі пацієнти пройшли комплексне попереднє лікування. Попередня повна гематологічна відповідь (CHR) на іматиніб була досягнута у 93% загальної популяції пацієнтів. Попередній MCyR до іматинібу був досягнутий у 28% та 29% пацієнтів у групі дазатинібу та іматинібу відповідно.

Середня тривалість лікування становила 23 місяці для дазатинібу (44% пацієнтів отримували лікування більше 24 місяців до теперішнього часу) і 3 місяці для іматинібу (10% пацієнтів отримували лікування більше 24 місяців на сьогоднішній день). Дев’яносто три відсотки пацієнтів у групі дазатинібу та 82% пацієнтів у групі іматинібу досягли CHR до перехресного переходу.

Через 3 місяці MCyR зустрічався частіше в групі дазатинібу (36%), ніж у групі, яка отримувала іматиніб (29%). Примітно, що 22% пацієнтів повідомили про повну цитогенетичну відповідь (CCyR) у групі дазатинібу, тоді як лише 8% досягли CCyR у групі іматинібу. При більш тривалому лікуванні та спостереженні (медіана 24 місяці) MCyR був досягнутий у 53% пацієнтів, які отримували дазатиніб (CCyR у 44%) і 33% пацієнтів, які отримували іматиніб (CCyR у 18%) до перехресного переходу. Серед пацієнтів, які отримували іматиніб у дозі 400 мг до початку дослідження, MCyR був досягнутий у 61% пацієнтів у групі дазатинібу та у 50% у групі іматинібу.

На основі оцінок Каплана-Маєра частка пацієнтів, які підтримували MCyR протягом 1 року, становила 92% (95% ДІ: [85%-100%)] для дазатинібу (CCyR 97%, 95% ДІ: [92%-100%]) і 74% (95% ДІ: [49%-100%)] для іматинібу (CCyR 100%). Частка пацієнтів, які підтримували MCyR протягом 18 місяців, становила 90% (95% ДІ: [82%-98%)] для дазатинібу (CCyR 94%, 95% ДІ: [87%-100%]) і 74% (95% ДІ: [49%-100%]) для іматинібу (CCyR 100%).

На основі оцінок Каплана-Майєра частка пацієнтів, які мали виживання без прогресування (ПБП) протягом 1 року, становила 91% (95% ДІ: [85%-97%]) для дазатинібу і 73% (95% ДІ: [54%-91%]) для іматинібу. Частка пацієнтів, які мали ВБП протягом 2 років, становила 86% (95% ДІ: [78%-93%]) для дазатинібу і 65% (95% ДІ: [43%-87%]) для іматинібу.

Загалом у 43% пацієнтів у групі дазатинібу та у 82% у групі, яка отримувала іматиніб, лікування було неефективно, що визначається як прогресування захворювання або перехід на інше лікування (відсутність відповіді, непереносимість досліджуваного препарату тощо).

Швидкість основної молекулярної відповіді (визначена як BCR-ABL/контрольний транскрипт ≤ 0,1% за допомогою RQ-PCR у зразках периферичної крові) до перехрестного переходу становила 29% для дазатинібу та 12% для іматинібу.

Дослідження 2

Відкрите багатоцентрове дослідження з однією групою досліджень було проведено за участю пацієнтів, резистентних або непереносимих іматинібу (тобто пацієнтів, які відчували значну токсичність під час лікування іматинібом, що виключало подальше лікування).

Загалом 387 пацієнтів отримували дазатиніб по 70 мг двічі на добу (288 резистентних і 99 непереносимих). Середній час від встановлення діагнозу до початку лікування становив 61 місяць. Більшість пацієнтів (53%) отримували попереднє лікування іматинібом більше 3 років. Більшість резистентних пацієнтів (72%) отримували > 600 мг іматинібу. Крім іматинібу, 35% пацієнтів отримували попередню цитотоксичну хіміотерапію, 65% раніше отримували інтерферон, а 10% отримували попередню трансплантацію стовбурових клітин. Тридцять вісім відсотків пацієнтів мали вихідні мутації, які, як відомо, створюють резистентність до іматинібу. Середня тривалість лікування дазатинібом становила 24 місяці, при цьому 51% пацієнтів отримували лікування більше 24 місяців на сьогоднішній день. Результати ефективності наведені в таблиці 11. MCyR був досягнутий у 55% пацієнтів з резистентністю до іматинібу та 82% пацієнтів з непереносимістю іматинібу. За мінімум 24-місячного спостереження у 21 з 240 пацієнтів, які досягли MCyR, прогресували, а середня тривалість MCyR не була досягнута.

Згідно з оцінками Каплана-Майєра, 95% (95% ДІ: [92%–98%]) пацієнтів підтримували MCyR протягом 1 року і 88% (95% ДІ: [83%–93%]) підтримували MCyR протягом 1 року. 2 роки. Частка пацієнтів, які підтримували CCyR протягом 1 року, становила 97% (95% ДІ: [94%–99%]) і протягом 2 років становила 90% (95% ДІ: [86%–95%]). Сорок два відсотки резистентних до іматинібу пацієнтів, у яких раніше не було MCyR до іматинібу (n=188), досягли MCyR з дазатинібом.

Було 45 різних мутацій BCR-ABL у 38% пацієнтів, залучених до цього дослідження. Повна гематологічна відповідь або MCyR була досягнута у пацієнтів із різноманітними мутаціями BCR-ABL, пов’язаними з резистентністю до іматинібу, за винятком ТЗ151. Показники MCyR через 2 роки були однаковими, незалежно від того, чи була у пацієнтів вихідна мутація BCR- ABL, мутація P-петлі чи відсутність мутації (63%, 61% та 62% відповідно).

Серед пацієнтів, резистентних до іматинібу, оцінений рівень ВБП становив 88% (95% ДІ: [84%- 92%]) через 1 рік і 75% (95% ДІ: [69%–81%]) через 2 роки. Серед пацієнтів з непереносимістю іматинібу оцінений рівень ВБП становив 98% (95% ДІ: [95%–100%)] через 1 рік і 94% (95% ДІ: [88%–99%]) через 2 роки.

Швидкість основної молекулярної відповіді через 24 місяці становила 45% (35% для пацієнтів з резистентністю до іматинібу і 74% для пацієнтів з непереносимістю іматинібу).

Прискорена фаза ХМЛ

Було проведено відкрите багатоцентрове дослідження з однією групою у пацієнтів з непереносимістю або резистентністю до іматинібу. Загалом 174 пацієнти отримували дазатиніб по 70 мг двічі на добу (161 резистентний і 13 непереносимий іматиніб). Середиій час від встановлення діагнозу до початку лікування становив 82 мієяці. Середня тривалість лікування дазатинібом становила 14 місяців, при цьому 31% пацієнтів отримував лікування більше 24 місяців. Швидкість основної молекулярної відповіді (оцінена у 41 пацієнта з CCyR) становила 46% через 24 місяці. Подальші результати ефективності наведені в таблиці 11.

ХМЛ мієлоїдної бластної фази

Було проведено відкрите багатоцентрове дослідження з однією групою у пацієнтів з непереносимістю або резистентністю до іматинібу. Загалом 109 пацієнтів отримували дазатиніб по 70 мг двічі на добу (99 резистентних і 10 непереносимих іматинібу). Середній час від встановлення діагнозу до початку лікування становив 48 місяців. Середня тривалість лікування дазатинібом становила 3,5 місяці, при цьому 12% пацієнтів отримували лікування більше 24 місяців на сьогоднішній день. Швидкість основної молекулярної відповіді (оцінена у 19 пацієнтів із CCyR) становила 68% через 24 місяці. Подальші результати ефективності наведені в таблиці 11.

Лімфоїдна бластна фаза ХМЛ і Ph+ ALL

Відкрите багатоцентрове дослідження з однією групою досліджень було проведено у пацієнтів із ХМЛ лімфоїдної бластної фази або Ph+ ОЛЛ, які були резистентними або непереносимими до попередньої терапії іматинібом. Загалом 48 пацієнтів з ХМЛ лімфоїдного бласту отримували дазатиніб у дозі 70 мг двічі на добу (42 резистентні та 6 з непереносимістю іматинібу). Середній час від встановлення діагнозу до початку лікування становив 28 місяців. Середня тривалість лікування дазатинібом становила 3 місяці, 2% отримували лікування протягом > 24 місяців до теперішнього часу. Швидкість основної молекулярної відповіді (усі 22 пацієнтів, які отримували лікування CCyR) становила 50% через 24 місяці. Крім того, 46 пацієнтів з Ph+ ОЛЛ отримували дазатиніб у дозі 70 мг двічі на добу (44 резистентні та 2 з непереносимістю іматинібу). Середній час від встановлення діагнозу до початку лікування становив 18 місяців. Середня тривалість лікування дазатинібом становила 3 місяці, при цьому 7% пацієнтів отримували лікування більше 24 місяців на сьогоднішній день. Швидкість основної молекулярної відповіді (усі 25 пацієнтів, які отримували лікування з CCyR) становила 52% через 24 місяці. Подальші результати ефективності представлені в таблиці 11. Слід зазначити, що основні гематологічні реакції (MaHR) були досягнуті швидко (більшість протягом 35 днів після першого введення дазатинібу для пацієнтів з ХМЛ лімфоїдного бласту та протягом 55 днів для пацієнтів з Ph+ ОЛЛ).

Таблиця 11: Ефективність клінічних досліджень дазатинібу П фази в одній групі^a

	Chronic (n=387)	Accelerated (n=174)	Myeloid blast (n=109)	Lymphoid blast (n=48)	Ph+ALL (n=46)
Haematologic response rate^b (%)
MaHR (95% CI)	n/a	64% (57–72)	33% (24–43)	35% (22–51)	41% (27–57)
CHR (95% CI)	91% (88–94)	50% (42–58)	26% (18–35)	29% (17–44)	35% (21–50)
NEL (95% CI)	n/a	14% (10–21)	7% (3–14)	6% (1–17)	7% (1–18)
Duration of MaHR (%; Kaplan-Meier estimates)
1 year	n/a	79% (71–87)	71% (55–87)	29% (3–56)	32% (8–56)
2 year	n/a	60% (50–70)	41% (21–60)	10% (0–28)	24% (2–47)
Cytogenetic response^c (%)
MCyR (95% CI)	62% (57–67)	40% (33–48)	34% (25–44)	52% (37–67)	57% (41–71)
CCyR (95% CI)	54% (48–59)	33% (26–41)	27% (19–36)	46% (31–61)	54% (39–69
Survival (%; Карlan-Meier estimates)
Progression-Free

1 year	91% (88–94)	64% (57–72)	35% (25–45)	14% (3–25)	21% (9–34)
2 year	80% (75–84)	46% (38–54)	20% (11–29)	5% (0–13)	12% (2–23)
Overall
1 year	97% (95–99)	83% (77–89)	48% (38–59)	30% (14–47)	35% (20–51)
2 year	94% (91–97)	72% (64–79)	38% (27–50)	26% (10–42)	31% (16–47)

Дані, наведені в цій таблиці, отримані з досліджень із застосуванням початкової дози 70 мг двічі на добу. Рекомендовану початкову дозу див. у розділі 4.2.

^а Цифри, виділені жирним шрифтом, є результатами первинних кінцевих точок.

^b Критерії гематологічної відповіді (усі відповіді підтверджені через 4 тижні): Велика гематологічна відповідь (MaHR) = повна гематологічна відповідь (CHR) + відсутність ознак лейкемії (NEL).

CHR (хронічний ХМЛ): лейкоцити ≤ ВМН, тромбоцити < 450 000/мм³, немає бластів або промієлоцитів в периферичній крові, < 5% мієлоцитів плюс метамієлоцити в периферичній крові, базофіли в периферичній крові < 20% і без екстрамеду.

CHR (розширений XMJI/Ph+ ALL): лейкоцити ≤ інституційна ВМН, ANC ≥ 1000/мм³, тромбоцити ≥ 100000/мм³, немає бластів або промієлоцитів у периферичній крові, бласти кісткового мозку ≤ 5% мілоцитів плюс 5% периферичних клітин крові, базофілів у периферичній крові < 20%, екстрамедулярного ураження немає.

NEL: ті ж критерії, що й для CHR, але ANC ≥ 500/мм³ і < 1000/мм³, або тромбоцити ≥ 20 000/мм³ і ≤100000/мм³.

^с Критерії цитогенетичної відповіді: повна (0% Ph+ метафаз) або часткова (> 0%–35%). MCyR (0% 35%) поєднує як повні, так і часткові відповіді.

n/a = не застосовується; CI = довірчий інтервал; ВМН = верхня межа норми.

Результати пацієнтів із трансплантацією кісткового мозку після лікування дазатинібом не були повністю оцінені.

Клінічні дослідження фази III за участю пацієнтів із ХМЛ у хронічній, прискореній або мієлоїдній фазі бласту та Ph+ ОЛЛ, які були резистентними або непереносимими іматинібу

Було проведено два рандомізовані відкриті дослідження для оцінки ефективності дазатинібу, який призначали один раз на добу, порівняно з дазатинібом, який вводили двічі на день. Результати, описані нижче, засновані на спостереженні не менше 2 років і 7 років після початку терапії дазатинібом.

Дослідження I

У дослідженні хронічної фази ХМЛ первинною кінцевою точкою був MCyR у пацієнтів, резистентних до іматинібу. Основною вторинною кінцевою точкою був MCyR за рівнем загальної добової дози у пацієнтів, резистентних до іматинібу. Інші вторинні кінцеві точки включали тривалість MCyR, PFS та загальну виживаність. Загалом 670 пацієнтів, з яких 497 були резистентними до іматинібу, були рандомізовані до групи дазатинібу 100 мг 1 раз на добу, 140 мг 1 раз на добу, 50 мг 2 рази на добу або 70 мг 2 рази на добу. Середня тривалість лікування для всіх пацієнтів, які все ще отримують терапію, з як мінімум 5-річним спостереженням (n=205) становила 59 місяців (діапазон 28–66 місяців). Середня тривалість лікування для всіх пацієнтів за 7 років спостереження становила 29,8 місяця (діапазон < 1–92,9 місяців).

Ефективність була досягнута в усіх групах лікування дазатинібом. при цьому схема прийому один раз на добу демонструє порівнянну ефективність (не поступається) порівняно з схемою прийому два рази на добу щодо первинної кінцевої точки ефективності (різниця в MCyR 1.9%; 95% довірчий інтервал [-6,8% -10,6%]); однак 100 мг один раз на добу режим продемонстрував покращену безпеку та переносимість. Результати ефективності представлені в таблицях 12 і 13.

Таблиця 12: Ефективність дазатинібу у дослідженні фази Ш оптимізації дози: стійка до іматинібу або непереносимість хронічної фази ХМЛ (2-річні результати) ^а

All patients	n= 167
Imatinib-resistant patients	n= 124
Haematologic response rate^b (%) (95% CI)
CHR	92% (86–95)
Cytogenetic response^c (%) (95% CI)
MCyR
All patients	63% (56–71)
Imatinib-resistant patients	59% (50-68)
CCyR
All patients	50% (42–58)
Imatinib-resistant patients	44% (35–53)
Major molecular response in patients achieving CCyRd (%) (95% CI)
All patients	69% (58–79)
Imatinib-resistant patients	72% (58–83)

^а Результати, зазначені у рекомендованій початковій дозі 100 мг один раз на добу.

^ь Критерії гематологічної відповіді (всі відповіді підтверджені через 4 тижні): Повна гематологічна відповідь (ХМЛ) (хронічний ХМЛ): лейкоцити ≤ встановлена ВМН, тромбоцити <450 000/мм³, немає бластів або промієлоцитів у периферичній крові, <5% мієлоцитів плюс метамієлоцити периферична кров, базофіли в периферичній крові <20%, екстрамедулярні ураження відсутні.

^с Критерії цитогенетичної відповіді: повна (0% Ph+ метафаз) або часткова (>0%-35%). MCyR (0% 35%) поєднує як повні, так і часткові відповіді.

^d Основні критерії молекулярної відповіді: визначаються як BCR-ABL/контрольний транскрипт ≤0,1% за допомогою RQ-PCR у зразках периферичної крові.

Таблиця 13: Довгострокова ефективність дазатинібу в дослідженні оптимізації дози 3 фази: пацієнти з хронічною фазою ХМЛ, резистентні до іматинібу або непереносимі^a

	Minimum follow-up period
	1 year	2 years	5 years	7 years
Major molecular response
All patients	n/a	37% (57/154)	44% (71/160)	46% (73/160)
Imatinib-resistant patients	n/a	35% (41/117)	42% (50/120)	43% (51/120)
Imatinib-intolerant patients	n/a	43% (16/37)	53% (21/40)	55% (22/40)
Progression-free survival^b
All patients	90% (86–95)	80% (73–87)	51% (41–60)	42% (33–51)
Imatinib-resistant patients	88% (82–94)	77% (68–85)	49% (39–59)	39% (29–49)
Imatinib-intolerant patients	97% (92–100)	87% (76–99)	56% (37–76)	51% (32–67)
Overall survival
All patients	96% (93–99)	91% (86–96)	78% (72–85)	65% (56–72)
Imatinib-resistant patients	94% (90–98)	89% (84–95)	77% (69–85)	63% (53–71)
Imatinib-intolerant patients	00% (100–100)	5% (88–100)	82% (70–94)	70% (52–82)

^а Результати, зазначені у рекомендованій початковій дозі 100 мг один раз на добу.

^ь Прогресування визначали як збільшення кількості лейкоцитів, втрату CHR або MCyR, збільшення Ph+ метафаз на >30%, підтверджене захворювання АТ/АТ або смерть. PFS аналізували за принципом «намір лікувати», і пацієнти спостерігали за подіями, включаючи подальшу терапію.

За оцінками Каплана-Майєра, частка пацієнтів, які отримували дазатиніб 100 мг 1 раз на добу, які підтримували MCyR протягом 18 місяців, становила 93% (95% ДІ: [88%-98%]).

Ефективність також оцінювалася у пацієнтів з непереносимістю іматинібу. У цій популяції пацієнтів, які отримували 100 мг один раз на добу, MCyR був досягнутий у 77% і CCyR у 67%.

Дослідження 2

У дослідженні у розвинутій фазі ХМЛ та Ph+ ОЛЛ первинною кінцевою точкою був MaHR. Загалом 611 пацієнтів були рандомізовані в групу, яка приймала дазатиніб 140 мг 1 раз на добу або 70 мг 2 рази на добу. Середня тривалість лікування становила приблизно 6 місяців (діапазон 0,03–31 місяць).

Схема прийому препарату один раз на добу продемонструвала порівнянну ефективність (не поступається) зі схемою прийому препарату двічі на добу щодо первинної кінцевої точки ефективності (різниця в MaHR 0,8%; 95% довірчий інтервал [-7,1% — 8,7%]); проте схема прийому 140 мг один раз на добу продемонструвала покращену безпеку та переносимість. Показники відповідей представлені в таблиці 14.

Таблиця 14: Ефективність дазатинібу в дослідженні фази Ш оптимізації дози: розширена фаза ХМЛ і Ph+ ALL (результати 2 роки)^а

	Accelerated (n= 158)	Myeloid blast (n=75)	Lymphoid blast (n= 33)	Ph+ALL (n= 40)
MaHR^b	66%	28%	42%	38%
(95% CI)	(59–74)	(18–40)	(26–61)	(23–54)
CHR^b	47%	17%	21%	33%
(95% CI)	(40–56)	(10–28)	(9–39)	(19–49)
NEL^b	19%	11%	21%	5%
(95% CI)	(13–26)	(5–20)	(9–39)	(1–17)
MCyR^c	39%	28%	52%	70%
(95% CI)	(31–47)	(18–40)	(34–69)	(54–83)
CCyR	32%	17%	39%	50% (34
(95% CI)	(25–40)	(10–28)	(23–58)	(34–66)

^a Результати, зазначені у рекомендованій початковій дозі 140 мг І раз на добу

^ь Критерії гематологічної відповіді (усі відповіді підтверджені через 4 тижні): Велика гематологічна відповідь (MaHR) = повна гематологічна відповідь (CHR) + відсутність ознак лейкемії (NEL).

CHR: WBC≤ULN, ANC≥1000/мм^З, тромбоцити ≥ 100000/мм^З, немає бластів або промієлоцитів у периферичній крові, бласти кісткового мозку <5%, <5% мієлоцити плюс метафелоцити в крові <5% мієлоцити плюс периферомієлоцити 20%, без екстрамедулярного ураження.

NEL: ті ж критерії, що й для CHR, але ANC≥500/мм^З і <1000/мм^З, або тромбоцити ≥20 000/мм^З і ≤100000/мм^З.

^с MCyR поєднує як повну (0% Ph+ метафаз), так і часткову (> 0%–35%) відповіді.

СІ = довірчий інтервал; ВМН = верхня межа норми.

У пацієнтів із прискореною фазою ХМЛ, які отримували схему лікування 140 мг один раз на добу, медіана тривалості MaHR та медіана загальної виживаності не були досягнуті, а медіана PFS становила 25 місяців.

У пацієнтів із ХМЛ мієлоїдної бластної фази, які отримували 140 мг один раз на добу, медіана тривалості MaHR становила 8 місяців, медіана PFS становила 4 місяці, а середня загальна виживаність становила 8 місяців. У пацієнтів із ХМЛ лімфоїдної бластної фази, які отримували 140 мг один раз на добу, медіана тривалості MaHR становила 5 місяців, медіана PFS становила 5 місяців, а середня загальна виживаність становила 11 місяців.

У пацієнтів з Ph+ ОЛЛ, які отримували схему лікування 140 мг один раз на добу, середня тривалість MaHR становила 5 місяців, медіана PFS становила 4 місяці, а середня загальна виживаність становила 7 місяців.

Педіатричне населення

Хворі дитячого віку з ХМЛ

Серед 130 пацієнтів із хронічною фазою ХМЛ (ХМЛ-ХП), які проходили лікування у двох педіатричних дослідженнях, фазі І, відкритому, нерандомізованому дослідженні та фазі II, відкритому нерандомізованому дослідженні, 84 пацієнти (виключно з фази II дослідженні) були вперше діагностовані ХМЛ-ХП, і 46 пацієнтів (17 у дослідженні фази І та 29 у дослідженні фази II) були резистентними або непереносимими до попереднього лікування іматинібом. Дев’яносто сім із 130 педіатричних пацієнтів із ХМЛ-ХП отримували дазатиніб у дозі 60 мг/м2 1 раз на добу (максимальна доза 100 мг 1 раз на добу для пацієнтів із високим вмістом БСА). Пацієнти отримували лікування до прогресування захворювання або неприйнятної токсичності.

Ключовими кінцевими точками ефективності були: повна цитогенетична відповідь (CCyR), основна цитогенетична відповідь (MCyR) та основна молекулярна відповідь (MMR). Результати наведені в таблиці 15.

Таблиця 15: Ефективність дазатинібу у педіатричних пацієнтів із ХМЛ-ХП Сукупна реакція протягом тривалого часу за мінімальним періодом спостереження

3 місяця

6 місяців

12 місяців

24 місяця

^а Пацієнти з педіатричного дослідження фази II з вперше діагностованим ХМЛ-ХП, які отримували пероральну форму таблеток

^ь Пацієнти фази І та фази II педіатричних досліджень резистентності до іматинібу або непереносимості ХМЛ-ХП, які отримували таблетки для перорального прийому

У педіатричному дослідженні І фази після мінімум 7 років спостереження серед 17 пацієнтів із резистентним до іматинібу або непереносимістю ХМЛ-ХП середня тривалість ВБП становила 53,6 місяця, а частота ОС становила 82,4%.

У педіатричному дослідженні II фази у пацієнтів, які отримували таблетовану форму, оцінена частота 24-місячної ПБС серед 51 пацієнта з вперше діагностованим ХМЛ-ХП становила 94,0% (82,6, 98,0) і 81,7% (61,4, 92,0) серед 29 пацієнтів. пацієнти з

резистентним/непереносимим ХМЛ-ХП до іматинібу. Після 24 місяців спостереження ОС у вперше діагностованих пацієнтів становила 100% і 96,6% у пацієнтів з резистентністю до іматинібу або з непереносимістю.

У педіатричному дослідженні II фази у 1 вперше діагностованого пацієнта та у 2 пацієнтів з резистентністю до іматинібу або з непереносимістю іматинібу прогресувала ХМЛ бластної фази.

Було 33 вперше діагностованих педіатричних пацієнта з ХМЛ-ХП, які отримували порошок дазатинібу для пероральної суспензії в дозі 72 мг/м2. Ця доза становить на 30% нижчу експозицію порівняно з рекомендованою дозою. У цих пацієнтів CCyR і MMR становили CCyR: 87,9% [95% ДІ: (71,8–96,6)] і MMR: 45,5% [95% ДІ: (28,1–63,6)] через 12 місяців.

Серед педіатричних пацієнтів з ХМЛ-ХП, які отримували дазатиніб, які раніше отримували іматиніб, наприкінці лікування були виявлені мутації: Т315А, Е255К та F317L. Однак до лікування також були виявлені Е255К і F317L. У вперше діагностованих пацієнтів з ХМЛ-ХП наприкінці лікування не було виявлено мутацій.

Пацієнти дитячого віку з ОЛЛ

Ефективність дазатинібу в комбінації з хіміотерапією була оцінена в ключовому дослідженні за участю педіатричних пацієнтів віком від одного року з вперше діагностованим Ph+ ОЛЛ.

У цьому багатоцентровому, історично контрольованому дослідженні фази II дазатинібу, доданого до стандартної хіміотерапії, 106 педіатричних пацієнтів із вперше діагностованим Ph+ ALL, з яких 104 пацієнти підтвердили Ph+ ALL, отримували дазатиніб у добовій дозі 60 мг/м2 при безперервному прийомі, режим лікування до 24 місяців у поєднанні з хіміотерапією. Вісімдесят два пацієнти отримували виключно таблетки дазатинібу, а 24 пацієнти отримували порошок дазатинібу для пероральної суспензії принаймні один раз, 8 з яких отримували виключно порошок дазатинібу для пероральної суспензії. Основна схема хіміотерапії була такою ж, як і в дослідженні AIEOP-BFM ALL 2000 (стандартний хіміотерапевтичний протокол хіміотерапії з багатьма препаратами). Основною кінцевою точкою ефективності була 3-річна виживаність без подій (EFS), яка становила 65,5% (55,5, 73,7).

Мінімальний рівень негативності залишкової хвороби (MRD), оцінений за допомогою перегрупування Ig/TCR, становив 71,7% до кінця консолідації у всіх пацієнтів, які отримували лікування. Коли цей показник був заснований на 85 пацієнтів з оцінками Ig/TCR, оцінка становила 89,4%. Показники негативності MRD наприкінці індукції та консолідації, виміряні за допомогою проточної цитометрії, становили 66,0% та 84,0% відповідно.

5.2 Фармакокінетичні властивості

Фармакокінетика дазатинібу була оцінена на 229 дорослих здорових суб’єктах та 84 пацієнтах.

Всмоктування

Дазатиніб швидко абсорбується у пацієнтів після перорального введення, причому пікові концентрації становлять через 0,5–3 години.

Після перорального введення збільшення середньої експозиції (AUC) приблизно пропорційно збільшенню дози в дозах від 25 мг до 120 мг двічі на добу. Загальний середній термін напіввиведення дазатинібу становить приблизно 5–6 годин.

Дані, отримані після введення здоровим добровольцям одноразової дози дазатинібу 100 мг через ЗО хвилин після їжі з високим вмістом жиру, вказували на 14% збільшення середньої AUC дазатинібу. Вживання низькокалорійної їжі за ЗО хвилин до прийому дазатинібу призвело до збільшення середньої AUC дазатинібу на 21%. Спостережувані харчові ефекти не представляють клінічно значущих змін експозиції.

Розподіл

У пацієнтів дазатиніб має великий видимий об’єм розподілу (2,505 л), що свідчить про широке поширення лікарського засобу у позасудинному просторі. При клінічно значущих концентраціях дазатинібу зв’язування з білками плазми крові становило приблизно 96% на основі експериментів in vitro..

Метаболізм

Ізофермент CYP3A4 є головним ферментом, відповідальним за метаболізм дазатинібу. У здорових добровольців, яким вводили 100 мг [14С] -маркованого дазатинібу незмінений дазатиніб становив 29% циркулюючої радіоактивності у плазмі крові. Концентрація плазми крові і виміряна in vitro активність свідчать про те, що метаболіти дазатинібу малоймовірно відіграватимуть головну роль у фармакологічній дії препарату.

Виведення

Препарат виділяється головним чином з калом. Після одноразового прийому внутрішньо [14С]-дазатинібу приблизно 4% і 85% радіоактивності виводиться із сечею та калом відповідно за 10 днів. Незмінений дазатиніб становить 0,1% і 19% дози, що виводиться з сечею і калом відповідно, а решта частини дози представлена метаболітами.

Порушення функції печінки та нирок

Фармакокінетику дазатинібу вивчали у 8 пацієнтів з помірними порушеннями функцій печінки після одноразового прийому препарату в дозі 50 мг і у 5 пацієнтів з важкими порушеннями функції печінки після одноразового прийому 20 мг порівняно з фармакокінетичною активністю після прийому препарату в дозі 70 мг. Значення Стах і AUC для дазатинібу були нижчими на 47% і 8% відповідно при помірному порушенні печінки порівняно зі значенями Стах і AUC у здорових добровольців. У пацієнтів із тяжким порушенням функцій печінки знижене значення Стах і AUC для дозування досягається 43% і 28% відповідно.

У пацієнтів з порушеннями функції нирок фармакокінетика дазатинібу не змінюється.

Діти

Фармакокінетику дазатинібу оцінювали у 104 педіатричних пацієнтів хворих на лейкемію або солідні пухлини (72, які отримали препарат таблетки і 32, які отримали порошок для пероральної суспензії).

У педіатричному фармакокінетичному дослідженні експозиція дазатинібу (С avg, С min і С max), що нормалізувалася дозою, є схожою між 21 пацієнтом з ХМЛ у хронічній фазі та 16 пацієнтами з Ph+ ГЛЛ.

Фармакокінетику дазатинібу у вигляді таблеток оцінювали у 72 дітей з рецидивом або рефрактерним лейкозом або солідними пухлинами при пероральних дозах від 60 до 120 мг/м² 1 раз на добу і від 50 до 110 мг/м² двічі на добу. Дані були об’єднані у двох дослідженнях і показали, що дазатиніб швидко абсорбується. Середній Т max спостерігався між 0,5 і 6 годинами, а середній період напіввиведення — від 2 до 5 годин у всіх рівнях доз і вікових групах.

5.3 Доклінічні дані щодо безпеки

Доклінічний профіль безпеки дазатинібу оцінювався в батареї досліджень in vitro та in vivo на мишах, щурах, мавпах і кроликах.

Первинна токсичність виникла в шлунково-кишковій, кровотворній та лімфоїдній системах. Шлунково-кишкова токсичність обмежувала дозу у щурів і мавп, оскільки кишечник був постійним органом-мішенню. У щурів мінімальне або помірне зниження параметрів еритроцитів супроводжувалося змінами кісткового мозку; подібні зміни відбулися у мавп при меншій захворюваності. Лімфоїдна токсичність у щурів полягала у лімфоїдному виснаженні лімфатичних вузлів, селезінки та тимусу та зниженні маси лімфоїдних органів. Зміни з боку шлунково-кишкової, кровотворної та лімфоїдної систем були оборотними після припинення лікування.

Зміни нирок у мавп, які отримували лікування протягом 9 місяців, обмежувалися збільшенням фонової мінералізації нирок. Шкірні кровотечі спостерігалися під час гострого перорального дослідження одноразової дози на мавпах, але не спостерігалися у дослідженнях повторних доз ні на мавпах, ні на щурах. У щурів дазатиніб інгібував агрегацію тромбоцитів in vitro та подовжував час кровотечі з кутикули in vivo, але не викликав спонтанну кровотечу.

Активність дазатинібу in vitro в hERG і аналізах волокна Пуркіньє дозволила припустити можливість подовження реполяризації серцевих шлуночків (інтервал QT). Однак у дослідженні in vivo із застосуванням одноразової дози на телеметрованих мавпах у свідомості не було змін інтервалу QT або форми хвилі ЕКГ.

Дазатиніб не був мутагенним у аналізах бактеріальних клітин in vitro (тест Еймса) і не був генотоксичним у дослідженні мікроядер in vivo на щурах. Дазатиніб був кластогенним in vitro для клітин яєчника китайського хом'яка, що діляться (СНО).

У традиційному дослідженні фертильності та раннього ембріонального розвитку дазатиніб не впливав на фертильність самців або самок, але викликав ембріолетальність при рівнях доз, що наближаються до клінічних впливів на людину. У дослідженнях ембріофетального розвитку дазатиніб також викликав ембріолетальність із пов’язаним зменшенням розміру посліду у щурів, а також зміни скелета плода як у щурів, так і у кроликів. Ці ефекти відбулося при дозах, які не викликали токсичності для матері, що вказує на те, що дазатиніб є селективним репродуктивним токсикантом від імплантації до завершення органогенезу.

У мишей дазатиніб викликав імуносупресію, яка була залежною від дози та ефективно керувалася зниженням дози та/або зміною режиму дозування. Дазатиніб мав фототоксичний потенціал у аналізі фототоксичності нейтрального поглинання червоного in vitro у фібробластах миші. Вважалося, що дазатиніб не є фототоксичним in vivo після одноразового перорального введення самкам безшерстих мишей при експозиції, що в 3 рази перевищує експозицію людини після введення рекомендованої терапевтичної дози (на основі AUC).

У дворічному дослідженні канцерогенності щурам вводили пероральні дози дазатинібу по 0,3, 1 і 3 мг/кг/добу. Найвища доза призводила до рівня експозиції в плазмі (AUC), загалом еквівалентної експозиції на людину при рекомендованому діапазоні початкових доз від 100 мг до 140 мг на добу. Відзначено статистично значуще збільшення комбінованої захворюваності плоскоклітинним раком і папіломами в матці та шийці матки у жінок із високими дозами та аденоми простати у чоловіків із низькими дозами. Актуальність результатів дослідження канцерогенності на щурах для людей невідома.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНІ ДАНІ

6.1 Перелік допоміжних речовин

Ядро таблетки

Лактоза, моногідрат (200)

Целюлоза мікрокристалічна (101 і 102)

Натрію кроскармелоза

Гідроксипропілцелюлоза (MW 80 000)

Магнію стеарат (Ph.Eur.)

Плівкова оболонка

Лактоза, моногідрат

Гіпромелоза

Титану діоксид (Е171)

Триацетин

6.2 Несумісність

Не застосовується,

6.3 Термін придатності

З роки.

6.4 Особливі умови зберігання

Цей лікарський засіб не вимагає особливих умов зберігання.

6.5 Упаковка

oPA/Al/PVC/Al блістери.

Пляшки HDPE із кришкою з поліпропілену (РР) із захистом від дітей.

Дазатиніб Зентіва 50 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 70 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою, випускається в упаковках по 60 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у блістерах або по 60 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у блістерах для дозування разових доз. Крім того, вони також випускаються у флаконах, що містять 60 таблеток, вкритих плівковою оболонкою.

6.6 Особливі заходи безпеки при утилізації

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, складаються з ядра таблетки, оточеної плівковою оболонкою для запобігання впливу діючої речовини на медичних працівників. Рекомендується використовувати латексні або нітрилові рукавички для належної утилізації під час роботи з таблетками, які ненавмисно подрібнені або розбиті, щоб мінімізувати ризик шкірного впливу.

Будь-який невикористаний лікарський засіб або відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

7. ВЛАСНИК РЕЄСТРАЦІЙНОГО ПОСВІДЧЕННЯ

Зентіва Фарма ГмбХ

65927 Франкфурт-на-Майні

Телефон: 0800 53 53 010

Телефакс: 0800 53 53 011

УМОВИ ПРОДАЖУ

Тільки за рецептом

Переклад Листку-вкладишу що вкладається в картонну коробку

Листок-вкладиш: Інформація для пацієнта

Дазатиніб® Зентіва 50 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою

Дазатиніб® Зентіва 70 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою

Дазатиніб

Уважно прочитайте листок-вкладиш до початку прийому лікарського засобу, оскільки він містить важливу для вас інформацію.

Збережіть цей листок-вкладиш. Можливо, вам необхідно буде прочитати його ще раз.
Якщо у вас виникли запитання, зверніться до лікаря чи фармацевта.
Цей лікарський засіб призначається тільки вам. Не передавайте його іншим особам. Це може їм зашкодити, навіть якщо у них такі ж симптоми, як у вас.
Якщо ви відчуваєте побічні дії, зверніться до лікаря чи фармацевта. Це також стосується побічних дій, що не зазначені у цьому листку-вкладиші. Див. Розділ 4.

Інформація, зазначена у цьому листку-вкладиші

1. Що таке Дазатиніб Зентіва і для чого він застосовується

2. Що необхідно знати перед початком прийому Дазатиніб Зентіва

3. Як приймати Дазатиніб Зентіва

4. Можливі побічні дії

5. Як зберігати Дазатиніб Зентіва

6. Вміст упаковки та інша інформація

1 Що таке Дазатиніб Зентіва і для чого він застосовується?

Дазатиніб Зентіва містить діючу речовину дазатиніб.

Дазатиніб Зентіва використовується для лікування хронічного мієлоїдного лейкозу (ХМЛ) у дорослих, підлітків та дітей віком від 1 року. Лейкемія — це рак лейкоцитів. Лейкоцити зазвичай допомагають організму боротися з інфекцією. У людей з ХМЛ лейкоцити, які називаються гранулоцитами, починають рости неконтрольовано. Дазатиніб Зентіва пригнічує ріст цих клітин.

Дазатиніб Зентіва використовується для лікування гострого лімфобласного лейкозу (ГЛЛ) із наявністю позитивної філадельфійської хромосоми (Ph+) у дорослих, підлітків і дітей віком не менше 1 року, а також лімфатичного бластного ХМЛ при резистентності або непереносимості попереднього лікування. У людей з ГЛЛ лейкоцити, які називаються лімфоцитами, розмножуються занадто швидко і живуть занадто довго. Дазатиніб Зентіва пригнічує ріст цих клітин.

Якщо у вас виникли питання стосовно принципу дії Дазатиніб Зентіва або причин, з вам було призначено, зверніться за консультацією до лікаря.

2Що необхідно знати перед початком прийому Дазатиніб Зентіва?

Не приймайте Дазатиніб Зентіва:

якщо у вас алергія (гіперчутливість) на дазатиніб чи будь-який інший компонент, що зазначений у розділі 6.

Якщо у вас є алергія, зверніться до лікаря за консультацією.

Застереження та заходи безпеки

Перед початком застосування Дазатиніб Зентіва проконсультуйтесь у особистого лікаря, якщо:

Ви приймаєте ліки для розрідження крові або запобігання утворенню тромбів (див.

«Інші лікарські засоби та Дазатиніб Зентіва»).

У вас є або були в минулому проблеми з печінкою чи серцем.
Під час прийому Дазатиніб Зентіва починають виникати труднощі з диханням, біль у грудях або кашель: це може бути ознакою затримки рідини в легенях або грудній клітці (що частіше зустрічається у пацієнтів у віці 65 років і старше), або через зміни в кровоносних судинах, що живлять легені.
Ви раніше хворіли на інфекцію гепатиту В або існує підозра про наявність цієї інфекції зараз. Дазатиніб Зентіва може призвести до того, що гепатит В знову перейде в активну фазу, що в деяких випадках може бути летальним. Пацієнти мають пройти ретельне обстеження на наявність ознак цієї інфекції перед початком лікування.
Якщо під час прийому Дазатиніб Зентіва з’являються синці, кровотечі, лихоманка, втома та сплутаність свідомості, зверніться до лікаря. Це може бути ознакою пошкодження кровоносних судин, відомого як тромботична мікроангіопатія (ТМА).

Ваш лікар буде регулярно контролювати ваш стан, щоб переконатися, що Дазатиніб Зентіва дає бажаний ефект. Ви також будете регулярно здавати аналізи крові під час прийому Дазатиніб Зентіва.

Діти та підлітки

Не давайте цей препарат дітям молодше одного року. Існує обмежений досвід використання Дазатиніб Зентіва у цій віковій групі. У дітей, які приймають Дазатиніб Зентіва, необхідно ретельно спостерігати за ростом і розвитком кісток.

Інші лікарські засоби та Дазатиніб Зентіва

Якщо ви приймаєте чи нещодавно приймали інші лікарські засоби, повідомне про це лікарю.

Дазатиніб Зентіва в основному метаболізується в печінці. Деякі лікарські засоби можуть вплинути надію Дазатиніб Зентіва, якщо вони застосовуються одночасно.

Ці лікарські засоби не можна використовувати разом з Дазатиніб Зентіва:

Кетоконазол, ітраконазол — це протигрибкові препарати.
Еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин — це антибіотики.
Ритонавір — це противірусний препарат.
Фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал — це засоби для лікування епілепсії.
Рифампіцпн — це засіб для лікування туберкульозу.
Фамотндин, омепразол — це ліки, що блокують кислотність шлунка.
Звіробій — рослинний препарат, який відпускається без рецепта і використовується для лікування депресії та інших станів (також відомий як Hypericum perforatum}.

Не приймайте лікарські засоби, які нейтралізують кислотність шлунка (антацидп, такі як гідроксид алюмінію або гідроксид магнію) за 2 години до або через 2 години після прийому Дазатиніб Зентіва.

Повідомте лікаря, якщо ви приймаєте ліки для розрідження крові або запобігання утворенню тромбів.

Дазатиніб Зентіва та продукти харчування чи напої

Не приймайте Дазатиніб Зентіва одночасно з грейпфрутом або грейпфрутовим соком.

Вагітність та період годування груддю

Якщо ви вагітні або підозрюєте вагітність, повідомте про це лікарю. Не слід застосовувати Дазатиніб Зентіва в період вагітності, окрім випадків очевидної необхідності. Ваш лікар обговорить з вами потенційний ризик прийому Дазатиніб Зентіва під час вагітності.

Під час прийому Дазатиніб Зентіва як жінкам, так і чоловікам буде рекомендовано використовувати ефективну контрацепцію.

Якщо ви годуєте груддю, повідомте про це лікарю. Під час прийому Дазатиніб Зентіва слід припинити годування груддю.

Керування автотранспортом та іншими механізмами

Будьте особливо обережні під час керування автотранспортом або роботи з механізмами, якщо у вас виникли побічні ефекти, такі як запаморочення та порушення зору.

Дазатиніб Зентіва містить лактозу та натрій

Якщо лікар вам повідомив, що у вас непереносимість деяких цукрів, зверніться до лікаря перед прийомом цього лікарського засобу.

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг)/таблетка натрію, тобто практично є безнатрієвим.

3 Як приймати Дазатиніб Зентіва?

Лише лікар з досвідом лікування лейкемії може призначити вам Дазатиніб Зентіва. Завжди приймайте лікарський засіб за призначенням лікаря. Якщо ви в чомусь сумніваєтесь, зверніться до лікаря чи фармацевта. Дазатиніб Зентіва призначають дорослим і дітям віком від 1 року.

Рекомендована початкова доза для дорослих пацієнтів із хронічною фазою ХМЛ становить 100 мг 1 раз на добу.

Рекомендована початкова доза для дорослих пацієнтів із ХМЛ або Ph+ ГЛЛ у фазі акселерації або бластній фазі становить 140 мг 1 раз на добу.

Дозування для дітей з хронічною фазою ХМЛ або Ph+ ГЛЛ визначається на основі маси тіла. Дазатиніб Зентіва призначають перорально один раз на добу у формі таблеток дазатинібу або порошку дазатинібу для приготування пероральної суспензії. Таблетки дазатинібу не рекомендуються пацієнтам з масою тіла менше 10 кг. Порошок для приготування пероральної суспензії слід застосовувати пацієнтам з масою тіла менше 10 кг і пацієнтам, які не можуть ковтати таблетки. Зміна дози може відбутися при переході між препаратами (наприклад, таблетками та порошком для пероральної суспензії), тому не слід переходити з одного препарату на інший. Ваш лікар визначить правильну лікарську форму та дозу на основі вашої ваги, будь- яких побічних ефектів та реакції на лікування. Початкова доза Дазатиніб Зентіва для дітей розраховується за масою тіла, як показано нижче:

Маса тіла (кг^а)	Добова доза (мг)
Від 10 до 20 кг	40 мг
Від 20 до 30 кг	60 мг
Від 30 до 45 кг	70 мг
понад 45 кг	100 мг

^аТаблетки не рекомендовані пацієнтам з масою тіла менше 10 кг; таким пацієнтам слід застосовувати порошок для приготування пероральної суспензії.

Немає рекомендацій щодо дозування Дазатиніб Зентіва для дітей до 1 року.

Залежно від того, як ви реагуєте на лікування, ваш лікар може запропонувати вищу або нижчу дозу або навіть ненадовго припинити лікування. Для вищих або нижчих доз вам може знадобитися приймати комбінації таблеток різного дозування.

Як приймати Дазатиніб Зентіва?

Приймайте таблетки в один і той же час щодня. Таблетки слід ковтати цілими. Не подрібнюйте, не ріжте і не розжовуйте їх. Не приймайте подрібнені таблетки. Ви не можете бути впевнені, що отримаєте правильну дозу, якщо подрібнити, розрізати, розжувати або розкришити таблетки. Дазатиніб Зентіва можна приймати незалежно від прийому їжі.

Спеціальні вказівки щодо поводження з Дазатиніб Зентіва

Малоймовірно, що таблетки Дазатиніб Зентіва розкришаться. Але якщо так, то інші особи, крім пацієнта, повинні використовувати рукавички під час утилізації Дазатиніб Зентіва.

Як довго приймати Дазатиніб Зентіва

Приймайте Дазатиніб Зентіва щодня, поки лікар не скаже вам припинити. Обов’язково приймайте Дазатиніб Зентіва так довго, як це призначив лікар.

Якщо ви прийняли більше Дазатиніб Зентіва, ніж потрібно

Якщо ви випадково прийняли забагато таблеток, негайно зверніться до лікаря. Вам може знадобитися медична допомога.

Якщо ви забули прийняти Дазатиніб Зентіва

Не приймайте подвійну дозу, якщо ви забули прийняти лікарський засіб. Прийміть наступну заплановану дозу в звичайний час.

Якщо у вас виникли запитання щодо застосування цього лікарського засобу, зверніться до лікаря чи фармацевта.

4. Які побічні ефекти можливі?

Як і усі лікарські засоби, цей препарат може викликати побічні дії, проте вони проявляються не у всіх.

Вказані нижче симптоми можуть бути ознаками серйозних побічних ефектів:

Якщо у вас біль у грудях, утруднене дихання, кашель і непритомність.
Якщо у вас виникла несподівана кровотеча або синці без травм.
Якщо ви виявили крову блювоті, випорожненнях або сечі, або у вас чорний стілець.
Якщо ви маєте ознаки інфекційного захворювання, такі як лихоманка, сильний озноб.
Якщо у вас гарячка, біль у роті чи горлі, утворення пухирів або лущення шкіри та/або слизових оболонок.

Негайно зверніться до лікаря

якщо ви помітили що-небудь з перерахованого вище.

Дуже поширені побічні реакції (можуть проявлятися більше ніж у 1 із 10 пацієнтів):

Інфекції (у тому числі бактеріальні, вірусні та грибкові).
Серце та легені: задишка.
Проблеми з травленням: діарея, нудота (нудота, блювота).
Шкіра, волосся, очі, загальний стан: шкірний висип, лихоманка, набряк навколо обличчя, рук і ніг, головний біль, відчуття втоми або слабкості, кровотеча.
Біль: біль у м’язах (під час або після припинення лікування), біль у черевній порожнині.
Лабораторні показники: низький рівень тромбоцитів, низький рівень лейкоцитів (нейтропенія), анемію, рідину навколо легенів.

Поширені побічні реакції (трапляються у 1 із 10 пацієнтів):

Нечасті побічні реакції (трапляються у 1 із 100 пацієнтів):

Біль: запалення вен, яке може викликати почервоніння, болючість і набряк, запалення сухожилля.
Мозок: втрата пам’яті.
Лабораторні показники: порушення показників аналізів крові та, можливо, порушення функції нирок, спричинені тканинами відмираючої пухлини (синдром лізису пухлини), низький рівень альбуміну в крові, низький рівень лімфоцитів (типу лейкоцитів), високий рівень холестерину в крові, збільшення лімфатичних вузлів, мозкова кровотеча, порушення електричної активності серця, збільшення серця, запалення печінки, білок в сечі, підвищення креатинфосфокінази (фермент, що міститься в основному в серці, мозку і скелетних м’язах), підвищений рівень тропоніну (фермент, що міститься в основному в серці та скелетних м'язах), підвищений рівень гамма- глутамілтрансферази (фермент, що міститься в печінці).

Рідкісні побічні реакції (трапляються у 1 із 1 000 пацієнтів):

Інші побічні ефекти частота яких невідома (не можна оцынити за наявними даними)

Запалення легенів
Кровотеча шлунку або кишечнику, що може призвести до смерті
Рецидив інфекції гепатиту В, якщо у вас був гепатит В в минулому (інфекція печінки)
Реакція з підвищенням температури, висипами на шкірі та виразкою слизових оболонок.
Захворювання нирок із такими симптомами, як набряк і відхилення від нормальних результатів лабораторних досліджень, наприклад білок у сечі та низький рівень білка в крові.
Пошкодження кровоносних судин, відоме як тромботична мікроангіопатія (ТМА), включаючи зменшення кількості еритроцитів, зменшення кількості тромбоцитів та утворення тромбів.

Ваш лікар перевірить наявність деяких з цих побічних ефектів під час лікування.

Повідомлення про побічні реакції

Якщо ви помітили будь-які побічні ефекти, зверніться до лікаря або фармацевта. Це також стосується побічних дій, що не зазначені в цьому листку-вкладиші.

Ви також можете повідомити про побічні ефекти безпосередньо в Федеральний інститут лікарських засобів та медичних виробів Департамент фармаконагляду

Курт-Георг-Кізінгер-Алле З

D-53175 Бонн

Веб-сайт: www.bfarm.de

Повідомлення. Повідомляючи про побічні реакції, Ви можете допомогти надати більше інформації про безпеку цього лікарського засобу.

5 Як зберігати Дазатиніб Зентіва?

Препарат слід зберігати в недоступному для дітей місці.

Не приймайте цей препарат після завершення його терміну придатності, що вказаний наупаковці. Термін придатності передбачає останній день вказаного місяця.

Даний лікарський засіб не потребує особливих умов зберігання.

Не викидайте лікарський засіб до побутових відходів. Запитайте фармацевта як утилізувати лікарські засоби, які ви вже не використовуєте. Такі дії допоможуть захистити навколишнє середовище.

Вміст упаковки та інша інформація

Що входить до складу Дазатиніб Зентіва

Діюча речовина — це дазатиніб. Кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить дазатинібу 50 мг, 70 мг.
Інші речовини:

Ядро таблетки: лактози моногідрат; целюлоза, мікрокристалічна; кроскармелоза натрію; гідроксипропілцелюлоза; стеарат магнію.

Одолонка таблетки: лактози моногідрат; гіпромелоза; титану діоксид (Е171); триацетин.

Який вигляд має Дазатиніб Зентіва та вміст упаковки

Дазатиніб Зентіва 50 мг: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, від білого до майже білого кольору, двоопуклі, овальні, довжиною приблизно 11,0 мм і шириною приблизно 6,0 мм, з тисненням «D7SB» з одного боку та «50» з іншого.

Дазатиніб Зентіва 70 мг: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, від білого до майже білого кольору, двоопуклі, круглі, діаметром приблизно 9,1 мм, з тисненням «D7SB» з одного боку та «70» з іншого.

Дазатиніб Зентіва 50 мг 70 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою, випускаються в коробках, що містять 60 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у блістерах або містять 60х1 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у блістерах з разовою дозою. Вони також випускаються в контейнерах по 60 таблеток, вкритих плівковою оболонкою.

Не всі розміри упаковок підлягають продажу.

Власник реєстраційного посвідчення

Зентіва Фарма ГмбХ

65927 Франкфурт-на-Майні

Телефон: 0800*53 53 010

Телефакс: 0800 53 53 011

Виробник

СІНТОН ХІСПАНІЯ, С.Л.

Калле Кастелло, 1, Полігоно Лес Салінас,

Сант Боі де Ллобрегат, Барселона, 08830, Іспанія

чи

Сінтон БВ

Мікровег 22,

НЕЙМЕГЕН,

6545СМ, Нідерланди

Цей лікарський засіб зареєстрований у країнах-членах Європейської Економічної Зони під наступними назвами:

Німеччина

Дазатиніб Зентіва 50 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою Дазатиніб Зентіва 70 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою

Цей листок-вкладиш востаннє переглядався у травні 2022.

Дазатиніб Зентіва® 70 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою - Київ Лікарський препарат на мапі

Дазатиніб Зентіва^® 70 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою - Київ Лікарський препарат на мапі