Фармакодинаміка.

Механізм дії

Полатузумаб ведотин — це кон’югат антитіло-препарат, до складу якого входить антимітотичний засіб монометил ауристатин Е (MMAE), ковалентно приєднаний до моноклонального антитіла (рекомбінантний гуманізований імуноглобулін G1 [IgG1]), дія якого спрямована на CD79b. Моноклональні антитіла отримують за технологією рекомбінантної ДНК у клітинах яєчників китайського хом’яка. Моноклональне антитіло зв’язується з високою афінністю та селективністю із CD79b, компонентом клітинної поверхні рецептора В-клітин. Експресія CD79b обмежується нормальними клітинами В-клітинної лінії диференціювання (за винятком плазматичних клітин) і злоякісними В-клітинами. CD79b експресується в > 95% дифузних В-великоклітинних лімфом. Після зв’язування з CD79b полатузумаб ведотин швидко інтерналізується і лінкер розщеплюється лізосомальними протеазами, що забезпечує внутрішньоклітинну доставку MMAE. MMAE зв’язується з мікроканальцями та вбиває клітини, що діляться, шляхом пригнічення поділу клітин та індукції апоптозу.

Фармакодинамічні ефекти

Електрофізіологія серця

За даними електрокардіографії (ЕКГ), отриманими у двох відкритих дослідженнях у пацієнтів з раніше лікованими B-клітинними злоякісними новоутвореннями, полатузумаб ведотин у рекомендованій дозі клінічно значуще не подовжував середній інтервал QTc.

Клінічна ефективність та безпека

Раніше нелікована ДБВКЛ

Ефективність Полайві^® вивчалась у міжнародному, багатоцентровому, рандомізованому, подвійно сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні (POLARIX, GO39942) за участю 879 пацієнтів із раніше нелікованою ДБВКЛ.

Критеріям включення в дослідження відповідали пацієнти віком 18–80 років, у яких значення міжнародного прогностичного індексу (IPI) становило 2–5, а показник загального стану — 0–2 за шкалою Східної об’єднаної онкологічної групи (ECOG). Гістологічні типи пухлини включали ДБВКЛ (без додаткового уточнення (БДУ), з активованих B-клітин (ABC), з В-клітин гермінативного центру (GCB)), В-клітинну лімфому високого ступеня злоякісності (БДУ, double-hit, triple-hit) та інші підтипи B-великоклітинних лімфом (позитивні на вірус Епштейна — Барр, збагачені T-клітинами/гістіоцитами). Пацієнти не мали відомих лімфом ЦНС або периферичної нейропатії > 1 ступеня.

Пацієнти були рандомізовані у співвідношенні 1:1 для отримання препарату Полайві^® плюс R-CHP або R-CHOP протягом шести 21-денних циклів з подальшими двома додатковими циклами монотерапії ритуксимабом в обох групах. Пацієнти були стратифіковані за індексом IPI (2 проти 3–5), наявністю або відсутністю об’ємного захворювання (ураження ≥ 7,5 cм) та географічним регіоном.

Полайві^® вводили внутрішньовенно по 1,8 мг/кг у день 1 циклів 1–6. R-CHP або R-CHOP вводили з дня 1 циклів 1–6 із подальшою монотерапією ритуксимабом у день 1 циклів 7–8. Дозування в кожній групі лікування відбувалось відповідно до таких схем:

Група Полайві^® + R-CHP: Полайві^® 1,8 мг/кг, ритуксимаб 375 мг/м², циклофосфамід 750 мг/м², доксорубіцин 50 мг/м² і преднізон 100 мг/добу в дні 1–5 кожного циклу перорально.
Група R-CHOP: ритуксимаб 375 мг/м², циклофосфамід 750 мг/м², доксорубіцин 50 мг/м², вiнкристин 1,4 мг/м² і преднізон 100 мг/добу в дні 1–5 кожного циклу перорально.

Дві групи лікування загалом були збалансовані за вихідними демографічними характеристиками та характеристиками захворювання. Середній вік пацієнтів становив 65 років (діапазон від 19 дo 80 років), 53,6% пацієнтів були європеоїдної раси, 53,8% становили чоловіки, 43,8% мали об’ємне захворювання, у 38% індекс ІPI становив 2, у 62% індекс ІPI становив 3–5 і 88,7% мали 3 або 4 стадію захворювання. Більшість пацієнтів (84,2%) мали ДБВКЛ (включаючи БДУ, ABC та GCB). Для 211 пацієнтів не були повідомлені результати визначення клітини походження (COO). Серед популяції, що аналізувалась стосовно COO (n = 668), за профілем експресії генів 33,1% пацієнтів мали ДБВКЛ із ABC і 52,7% пацієнтів мали ДБВКЛ із GCB.

Первинною кінцевою точкою дослідження була виживаність без прогресування за оцінкою дослідника. Медіана тривалості періоду подальшого спостереження становила 28,2 місяця.

Taблиця 1

Резюме щодо ефективності у пацієнтів із раніше нелікованою ДБВКЛ в дослідженні GO39942 (POLARIX)

	Полайві^® + R-CHP N = 440	R-CHOP N = 439
Первинна кінцева точка
Виживаність без прогресування^1,*
Число (%) пацієнтів з подіями	107 (24,3%)	134 (30,5%)
ВР (95% ДI)	0,73 [0,57, 0,95]
показник p^3,**	0,0177
Показник 2-річної ВБП (%)	76,7	70,2
[95% ДI]	[72,65, 80,76]	[65,80, 74,61]
Ключові вторинні кінцеві точки
Виживаність без подій (EFS_eff)¹
Число (%) пацієнтів з подією	112 (25,5%)	138 (31,4%)
ВР [95% ДI]	0,75 [0,58, 0,96]
показник p^3,**	0,0244
Частота об’єктивної відповіді (ЧОВ) наприкінці лікування²
Пацієнти, які відповіли на лікування (%) (повна відповідь, часткова відповідь)	376 (85,5%)	368 (83,8%)
Різниця в частоті відповіді (%) [95% ДI]	1,63 [-3,32, 6,57]
Частота повної відповіді (%) (ПВ)^2,*
Пацієнти, які відповіли на лікування (%)	343 (78%)	325 (74%)
Різниця в частоті відповіді (%) [95% ДI]	3,92 [-1,89, 9,70]
Часткова відповідь (%) (ЧВ)	33 (7,5%)	43 (9,8%)
95% ДI методом Клоппера — Пірсона	[5,22, 10,37]	[7,18, 12,97]

ДI — довірчий інтервал; ВР — відношення ризиків; ВБП — виживаність без прогресування; EFS_eff — показник виживаності без подій внаслідок ефективності: використовується з метою відображення виживаності без подій, зумовленої ефективністю і визначеної як час від дати рандомізації до найбільш раннього виникнення будь-якої з перелічених подій: прогресування/рецидив захворювання, смерть з будь-якої причини, первинна причина ефективності, встановлена дослідником, інше, ніж прогресування/рецидив захворювання, що призвело до початку будь-якого не зазначеного в протоколі лікування лімфоми (NALT), якщо біопсія була отримана після завершення лікування і була позитивною щодо залишкового захворювання незалежно від того, розпочате лікування NALT чи ні; CMH : Кохран — Мантель — Хензель.

¹ За оцінкою дослідника.

² За оцінкою BICR (засліплений незалежний централізований аналіз).

³Логарифмічний ранговий критерій, стратифікований.

* За критеріями оцінки відповіді Лугано від 2014 року.

** Стратифіковано за IPI (2 проти 3–5), наявністю або відсутністю об’ємного захворювання, географічним регіоном.

Під час проведення проміжного аналізу ключова вторинна кінцева точка, загальна виживаність, була незрілою і не відрізнялась статистично [стратифіковане відношення ризиків 0,94 (95% ДI, 0,65, 1,37); p = 0,7524].

Ймовірність виживаності без прогресування (%)
	Час, місяці
Пацієнти з ризиком
R-CHOP	439	389	330	296	220	78	3	NE
Полайві^® + R-CHP	440	404	353	327	246	78	NE	NE

NE — неможливо визначити.

Групи лікування: R-CHOP (n = 439); Полайві^® + R-CHP;цензуровано.

Показник р (логранговий критерій) = 0,0177; відношення ризику (95% ДІ) = 0,73 (0,57 — 0,95).

Рис. 1. Крива Каплана — Мейєра виживаності без прогресування (ВБП) за оцінкою дослідника в дослідженні GO39942 (POLARIX).

Рецидивуюча або рефрактерна ДБВКЛ

Ефективність Полайві^® вивчалася в міжнародному багатоцентровому відкритому дослідженні (GO29365), що включало рандомізовану когорту 80 пацієнтів із раніше лікованою дифузною В-великоклітинною лімфомою (ДБВКЛ). Пацієнти були рандомізовані у співвідношенні 1:1 отримувати Полайві^® + бендамустин та ритуксимаб (БР) або тільки БР протягом шести 21-денних циклів. Пацієнти були стратифіковані за тривалістю відповіді на останнє попереднє лікування ≤ 12 місяців або > 12 місяців.

Пацієнти не були кандидатами для аутологічної трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин (HSCT) та мали рецидивуюче або рефрактерне захворювання після щонайменше одного попереднього режиму системної хіміотерапії. У це дослідження не були включені пацієнти з попередньою алогенною HSCT, лімфомою центральної нервової системи, трансформованою індолентною лімфомою, фолікулярною лімфомою стадії 3b, суттєвими серцево-судинним захворюванням або захворюванням легенів, активними інфекціями, рівнем аспартатамінотрансферази (AСT) або аланінамінотрансферази (AЛT) > 2,5 × верхньої межі норми (ВМН) або рівнем загального білірубіну ≥ 1,5 × ВМН, рівнем креатиніну > 1,5 × ВМН (або кліренсом креатиніну < 40 мл/хв), якщо тільки причиною такого підвищення не була лімфома, що досліджувалась.

Полайві^® вводили внутрішньовенно у дозі 1,8 мг/кг в день 2 циклу 1 і в день 1 циклів 2–6. Бендамустин вводили у дозі 90 мг/м²/добу внутрішньовенно в дні 2 і 3 циклу 1 і в дні 1 та 2 циклів 2–6. Ритуксимаб вводився у дозі 375 мг/м² в день 1 циклів 1–6.

Із 80 пацієнтів, рандомізованих отримувати Полайві^® + БР (n = 40) або тільки БР (n = 40), більшість були європеоїдної раси (71%) та чоловічої статі (66%). Середній вік становив 69 років (діапазон: 30–86 років). 64 із 80 пацієнтів (80%) мали показник загального стану 0–1 за шкалою Східної об’єднаної онкологічної групи (ECOG) і 14 із 80 пацієнтів (18%) мали показник загального стану 2 за шкалою ECOG. Більшість пацієнтів (98%) мали ДБВКЛ без додаткового уточнення. Загалом 48% пацієнтів мали ДБВКЛ з активованими В-клітинами та 40% мали ДБВКЛ з В-клітин гермінативного центру. Основними причинами того, що пацієнти не були кандидатами для проведення HSCT, були вік (40%), недостатня відповідь на резервну терапію (26%) та неефективність попередньої трансплантації (20%). Медіана кількості попередньо проведених терапій становила 2 (діапазон: 1–7), при цьому 29% (n = 23) отримали одну попередню терапію, 25% (n = 20) — 2 попередні терапії та 46% (n = 37) — 3 або більше попередні терапії. Усі пацієнти, за винятком одного у групі Полайві^® + БР рандомізованого дослідження ІІ фази, раніше не отримували лікування бендамустином. 80% пацієнтів мали рефрактерне захворювання. У пацієнтів, які отримували полатузумаб ведотин + БР і у яких було визначено число CD3+ лімфоцитів, абсолютне число CD3+ лімфоцитів становило > 200 клітин/мкл у 95%, 79% та 83% осіб, у яких визначення було виконано до початку лікування (n = 134), в кінці лікування (n = 72) та через 6 місяців після завершення лікування (n = 18) відповідно.

Первинною кінцевою точкою цього дослідження була частота повної відповіді (ПВ) у кінці лікування (6–8 тижнів після дня 1 циклу 6 або останньої дози досліджуваного лікування) за оцінкою незалежного наглядового комітету методом ПЕТ-КТ.

Таблиця 2

Резюме ефективності у пацієнтів з раніше лікованою ДБВКЛ (дослідження GO29365)

Показник	Полайві^® + бендамустин + ритуксимаб N = 40	Бендамустин + ритуксимаб N = 40
Показник	Медіана тривалості спостереження 22 місяці
Первинна кінцева точка
Частота повної відповіді* (за оцінкою незалежного наглядового комітету) в кінці лікування**
Пацієнти, які відповіли на лікування (%)	16 (40,0)	7 (17,5)
Різниця за частотою відповіді (%) [95% ДI]	22,5 [2,6, 40,2]
p-значення (критерій хі-квадрат, тест Кохрана — Мантеля — Хензеля***)	0,0261
Вторинні кінцеві точки та пошукові кінцеві точки
Тривалість відповіді (за оцінкою дослідника)
Кількість пацієнтів, включених в аналіз Кількість (%) пацієнтів із подією	28 17 (60,7)	13 11 (84,6)
Медіана тривалості відповіді (95% ДI), місяці ВР [95% ДI]	10,3 (5,6, ОВ)	4,1 (2,6, 12,7)
Медіана тривалості відповіді (95% ДI), місяці ВР [95% ДI]	0,44 [0,20, 0,95]
p-значення (логранговий критерій, стратифікований***)	0,0321
Частота загальної відповіді* (за оцінкою дослідника) в кінці лікування**
Пацієнти, які відповіли на лікування (%) (ПВ, ЧВ)	19 (47,5)	7 (17,5)
Різниця в частоті відповіді (%) [95% ДI]	30,0 [9,5, 47,4]
p-значення (критерій хі-квадрат, тест Кохрана — Мантеля — Хензеля***)	0,0036
Повна відповідь (%) (ПВ)	17 (42,5)	6 (15,0)
Різниця за частотою відповіді (%) [95% ДI]	27,5 [7,7, 44,7]
p-значення (критерій хі-квадрат, тест Кохрана — Мантеля — Хензеля***)	0,0061
Часткова відповідь (%) (ЧВ) 95% ДІ методом Клоппера — Пірсона	2 (5,0) [0,6, 16,9]	1 (2,5) [0,06, 13,2]
Частота найкращої загальної відповіді^*(за оцінкою дослідника)
Пацієнти, які відповіли на лікування (%) (ПВ, ЧВ)	28 (70,0)	13 (32,5)
Різниця за частотою відповіді (%) [95% ДI]	37,5 [15,6, 54,7]
Повна відповідь (%) (ПВ)	23 (57,5)	8 (20,0)
95% ДІ методом Клоппера — Пірсона	[40,9, 73,0]	[9,1, 35,7]
Часткова відповідь (%) (ЧВ) 95% ДІ методом Клоппера — Пірсона	5 (12,5) [4,2, 26,8]	5 (12,5) [4,2, 26,8]

ДI — довірчий інтервал; ВР — відношення ризику; ОВ — оцінка відсутня; ПВ — повна відповідь; ЧВ — часткова відповідь.

* За модифікованими критеріями Лугано 2014: потрібне підтвердження повної відповіді з боку кісткового мозку методом ПЕТ-КТ. ЧВ, підтверджена методом позитронно-емісійної комп’ютерної томографії (ПЕТ-КТ), має відповідати критеріям ПЕТ-КТ та комп’ютерної томографії (КТ).

** 6–8 тижнів після дня 1 циклу 6 або останньої дози досліджуваного лікування.

*** Стратифікація за тривалістю відповіді на попередню терапію (≤ 12 місяців проти > 12 місяців).

Загальна виживаність (ЗВ) була пошуковою кінцевою точкою, що не контролювалася за допомогою помилки 1 типу. Медіана ЗВ у групі Полайві^® + БР становила 12,4 місяця (95% ДI: 9,0, ОВ) проти 4,7 місяця (95% ДI: 3,7, 8,3) у контрольній групі. Невідкоригована оцінка ВР щодо ЗВ становила 0,42. При врахуванні впливу базових коваріат ВР для ЗВ було відкориговано до 0,59. Коваріати включали первинний статус рефрактерності, кількість попередніх ліній терапії, міжнародний прогностичний індекс та попередню трансплантацію стовбурових клітин.

Виживаність без прогресування (ВБП) за оцінкою дослідника була пошуковою кінцевою точкою, яка не контролювалася за допомогою помилки 1 типу. Медіана ВБП у групі Полайві^® + БР становила 7,6 місяця (95% ДI: 6,0, 17,0) проти 2,0 місяця (95% ДI: 1,5, 3,7) у контрольній групі. Невідкоригована оцінка ВР щодо ВБП становила 0,34.

Імуногенність

Як і всі білки, що володіють терапевтичним ефектом, полатузумаб ведотин має потенціал для імунної відповіді. У дослідженнях GO39442 (POLARIX) та GO29365 відповідно у 1,4% (6/427) та 5,2% (12/233) пацієнтів були виявлені антитіла до полатузумабу ведотину, з них у жодного не виявлено нейтралізуючі антитіла. Через обмежену кількість пацієнтів, у яких були виявлені антитіла до полатузумабу ведотину, неможливо зробити висновок щодо потенційного впливу імуногенності на ефективність чи безпеку.

Результати оцінки імуногенності суттєво залежать від декількох факторів, включаючи чутливість та специфічність методу аналізу, методологію аналізу, обробку зразків, час відбору зразків, супутнє лікування та основне захворювання. Із цих причин порівняння частоти виявлення антитіл до полатузумабу ведотину з частотою виявлення антитіл до інших лікарських засобів може призвести до невірного тлумачення даних.

Фармакокінетика.

Експозиція MMAE, кон’югованого з антитілом (acMMAE), у плазмі крові зростала пропорційно дозі в діапазоні доз полатузумабу ведотину від 0,1 до 2,4 мг/кг. Після введення першої дози полатузумабу ведотину 1,8 мг/кг середня максимальна концентрація (C_max) acMMAE становила 803 (± 233) нг/мл і площа під кривою «концентрація–час» від 0 до безкінечності (AUC_inf) становила 1860 (± 966) день•нг/мл. На основі популяційного фармакокінетичного аналізу AUC acMMAE у циклі 3 збільшилася приблизно на 30% при порівнянні з AUC у циклі 1 і досягла більше 90% AUC у циклі 6. Термінальний період напіввиведення acMMAE у циклі 6 становив близько 12 днів (95% ДI 8,1–19,5 дня). На основі популяційного фармакокінетичного аналізу прогнозована концентрація acMMAE в кінці циклу 6 становить близько 80% від теоретичного значення у рівноважному стані. Експозиція некон’югованого MMAE, цитотоксичного компонента полатузумабу ведотину, зростала пропорційно дозі у діапазоні доз полатузумабу ведотину від 0,1 до 2,4 мг/кг. Для концентрацій ММАЕ в плазмі була характерна кінетика, обмежена швидкістю його утворення ММАЕ.

Після введення першої дози полатузумабу ведотину 1,8 мг/кг C_max становила 6,82 (± 4,73) нг/мл, час до досягнення максимальної концентрації у плазмі крові становив близько 2,5 дня та термінальний період напіввиведення становив близько 4 днів. Експозиція некон’югованого MMAE у плазмі крові становить < 3% експозиції acMMAE. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу спостерігається зниження експозиції (AUC) некон’югованого MMAE у плазмі крові після повторного застосування кожні три тижні.

На основі моделювання популяційної фармакокінетики за результатами аналізу post-hoc прогнозована експозиція некон’югованого MMAE у пацієнтів із масою тіла понад 100 кг збільшиться не більше ніж на 55%.

Всмоктування

Полайві^® вводять шляхом внутрішньовенної інфузії. Дослідження з іншими шляхами введення не проводилися.

Розподіл

Оцінка центрального об’єму розподілу acMMAE в популяції становила 3,15 л, що приблизно дорівнює об’єму плазми крові. In vitro MMAE помірно зв’язується (71–77%) із білками плазми крові людини. MMAE суттєво не проникає в еритроцити людини in vitro; співвідношення вмісту в цільній крові та плазмі крові становить від 0,79 дo 0,98.

Дані іn vitro свідчать, що MMAE є субстратом P-gp, однак не інгібує P-gp у клінічно значимих концентраціях.

Біотрансформація

Очікується, що у пацієнтів полатузумаб ведотин піддається катаболізму, у результаті чого утворюються дрібні пептиди, амінокислоти, некон’югований MMAE та катаболіти, пов’язані з некон’югованим MMAE. Рівні метаболітів MMAE не визначалися у плазмі крові людини.

Дослідження іn vitro свідчать, що MMAE є субстратом CYP3A4/5, однак не стимулює основні ферменти CYP. MMAE є слабким, залежним від часу інгібітором CYP3A4/5, але конкурентно не інгібує CYP3A4/5 у клінічно значимих концентраціях.

MMAE не пригнічує CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 та CYP2D6.

Виведення

На основі даних популяційного фармакокінетичного аналізу кон’югат (acMMAE) переважно виводиться шляхом неспецифічного лінійного кліренсу на рівні 0,9 л/добу. Дослідження іn vivo на щурах, яким вводили полатузумаб ведотин (із радіоізотопною міткою на MMAE), продемонстрували, що більша частина радіоактивності виводиться з калом і меша частина — із сечею.

Особливі групи пацієнтів.

Аналоги Полайві®