Найбільш важливі серйозні побічні реакції (у тому числі з летальним наслідком), пов’язані із застосуванням сунітінібу — це ниркова недостатність, серцева недостатність, емболія легеневої артерії, перфорація кишкового тракту та крововиливи (наприклад, шлунково-кишкова кровотеча, крововиливи в дихальних шляхах, з пухлини, в сечовивідних шляхах або у мозок). До найпоширеніших побічних реакцій будь-якого ступеня (що відзначалися у процесі досліджень за участю пацієнтів із метастатичним нирковоклітинним раком, стромальними пухлинами травного тракту та прогресуючими НППЗ) належать зниження апетиту, зміни сприйняття смаку, артеріальна гіпертензія, стомлюваність, розлади з боку ШКТ (діарея, нудота, стоматит, диспепсія та блювання), знебарвлення шкіри та синдром долонно-підошовної еритродизестезії. Протягом подальшого лікування інтенсивність цих симптомів може знижуватись. Під час лікування може розвинутись гіпотиреоз. До поширених побічних реакцій на лікарський засіб належать розлади з боку системи крові (наприклад, нейтропенія, тромбоцитопенія та анемія).

До явищ з летальним наслідком, які були розцінені як можливо пов’язані із сунітінібом, належать поліорганна недостатність, дисеміноване внутрішньосудинне згортання, перитонеальна кровотеча, недостатність надниркових залоз, пневмоторакс, шок та раптова смерть.

Нижче наведено перелік побічних реакцій, про розвиток яких повідомляли у пацієнтів зі стромальними пухлинами травного тракту, метастатичними НКК та прогресуючими НППЗ. Інформацію про ці побічні реакції було взято з об’єднаних даних щодо 7115 пацієнтів. Побічні реакції подано за класами систем органів, частотою та ступенем тяжкості (згідно з критеріями NCI-CTCAE). Перелік також включає побічні реакції, які спостерігалися в рамках клінічних досліджень у післяреєстраційний період. У межах кожної групи частоти побічні реакції наведено у порядку зниження серйозності. Частота визначається як дуже часто (≥1/10), часто (від ³1/100 до <1/10), нечасто (від ³1/1000 до <1/100), рідко (від ³1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома (неможливо встановити за наявною інформацією).

Побічні реакції, зареєстровані в процесі досліджень:

Інфекції та інвазії.

Часто: вірусні інфекції^a, респіраторні інфекційні захворювання^b,*, абсцес^с,*, грибкові інфекції^d, інфекції сечовивідних шляхів, інфекції шкіри^e (у тому числі флегмона), сепсис^f,*. Нечасто: некротичний фасциїт*, бактеріальні інфекції^g.

З боку системи крові та лімфатичної системи.

Дуже часто: нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія, лейкопенія.

Часто: лімфопенія.

Нечасто: панцитопенія.

Рідко: тромботична мікроангіопатія^h,*.

З боку імунної системи.

Нечасто: підвищена чутливість.

Рідко: ангіоневротичний набряк.

З боку ендокринної системи.

Дуже часто: гіпотиреоз.

Нечасто: гіпертиреоз.

Рідко: тиреоїдит.

З боку метаболізму та травлення.

Дуже часто: зниження апетитуⁱ.

Часто: дегідратація, гіпоглікемія.

Рідко: синдром лізису пухлини^*.

З боку психіки.

Дуже часто: безсоння.

Часто: депресія.

З боку нервової системи.

Дуже часто: запаморочення, головний біль, порушення сприйняття смаку^j.

Часто: периферична нейропатія, парестезія, гіпестезія, гіперестезія.

Нечасто: внутрішньочерепний крововилив*, інсульт*, транзиторна ішемічна атака. Рідко: синдром зворотної задньої енцефалопатії*.

Невідомо: гіперамоніємічна енцефалопатія.

З боку органів зору.

Часто: періорбітальний набряк, набряк повік, посилена сльозотеча.

З боку серця.

Часто: ішемія міокарда^k,*, зниження фракції викиду^l.

Нечасто: застійна серцева недостатність, інфаркт міокарда^m,*, серцева недостатність*, кардіоміопатія*, перикардіальний випіт, подовження інтервалу QT на електрокардіограмі. Рідко: недостатність лівого шлуночка*, шлуночкова тахікардія типу «пірует».

З боку судинної системи.

Дуже часто: артеріальна гіпертензія.

Часто: тромбоз глибоких вен, припливи, гіперемія.

Нечасто: кровотеча з пухлини*.

Невідомо: аневризми та артеріальна дирекція*.

З боку органів грудної клітки та середостіння.

Дуже часто: задишка, носова кровотеча, кашель.

Часто: емболія легеневої артерії*, плевральний випіт*, гемоптизис, задишка при фізичному навантаженні, біль у роті та горліⁿ (а також у горлі та гортані), закладеність носа, сухість слизової носа.

Нечасто: легенева кровотеча*, дихальна недостатність*.

З боку травного тракту.

Дуже часто: ^oстоматит, біль у животі^p, блювання, діарея, диспепсія, нудота, запор. Часто: гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, дисфагія, шлунково-кишкова кровотеча*, езофагіт*, здуття живота, дискомфорт у животі, ректальна геморагія, кровотеча з ясен, виразки у роті, прокталгія, хейліт, геморой, глосодинія, біль у роті, сухість у роті, метеоризм, дискомфорт у роті, відрижка.

Нечасто: шлунково-кишкова (та кишкова) перфорація^q,*, панкреатит, анальна нориця, коліт**.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів.

Нечасто: печінкова недостатність*, холецистит^r,* порушення функції печінки.

Рідко: гепатит.

З боку шкіри та підшкірних тканин.

Дуже часто: зміна кольору шкіри^s, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, висипання^t, зміна кольору волосся, сухість шкіри.

Часто: лущення шкіри, шкірні реакції^u, екзема, пухирі, еритема, алопеція, акне, свербіж, гіперпігментація шкіри, ураження шкіри, гіперкератоз, дерматит, ураження нігтів^v. Рідко: мультиформна еритема*, синдром Стівенса–Джонсона*, гангренозна піодермія, токсичний епідермальний некроліз*.

З боку кістково-м’язової системи та сполучних тканин.

Дуже часто: біль у кінцівках, артралгія, біль у спині.

Часто: кістково-м’язовий біль, м’язові спазми, міалгія, слабкість у м’язах.

Нечасто: остеонекроз щелепи, нориця*.

Рідко: рабдоміоліз*, міопатія.

З боку нирок та сечовивідних шляхів.

Часто: ниркова недостатність*, гостра ниркова недостатність*, хроматурія, протеїнурія. Нечасто: кровотеча із сечовивідних шляхів.

Рідко: нефротичний синдром.

Загальні розлади та розлади у місці введення.

Дуже часто: запалення слизової оболонки, підвищена втомлюваність^w (та загальна слабкість), набряк^x (набряк обличчя, набряк та периферичний набряк), гарячка.

Часто: біль у грудній клітці, біль, грипоподібне захворювання, озноб.

Нечасто: порушення загоєння.

Лабораторні дослідження.

Часто: зниження маси тіла, зниження кількості лейкоцитів, підвищення рівня ліпази, зниження кількості тромбоцитів, зниження рівня гемоглобіну, підвищення рівня амілази^y, підвищення рівня АСТ, підвищення рівня АЛТ, підвищення рівня креатиніну в крові, підвищення артеріального тиску, підвищення рівня сечової кислоти у крові. Нечасто: підвищення рівня креатинфосфокінази у крові, підвищення рівня тиреотропного гормону в крові.

^*Включаючи летальні випадки.

Поєднано такі терміни:

^аНазофарингіт та герпес ротової порожнини.

^b Бронхіт, інфекції нижніх відділів дихальних шляхів, пневмонія та інфекції дихальних шляхів. ^c Абсцес, абсцес кінцівок, анальний абсцес, абсцес ясен, абсцес печінки, абсцес підшлункової залози, абсцес промежини, периректальний абсцес, ректальний абсцес, підшкірний абсцес та абсцес зуба. ^d Кандидоз ротової порожнини і стравоходу.

^е Целюліт та інфекції шкіри.

^f Сепсис і септичний шок.

^g Абсцес черевної порожнини, абдомінальний сепсис, дивертикуліт і остеомієліт.

^h Тромботична мікроангіопатія, тромботична тромбоцитопенічна пурпура та гемолітико-уремічний синдром.

ⁱ Зниження апетиту та анорексія.

^j Зміни відчуття смаку, втрата відчуття смаку та порушення відчуття смаку.

^kГострий коронарний синдром, стенокардія, нестабільна стенокардія, оклюзія коронарної артерії та ішемія міокарда.

^lЗменшення/відхилення від норми фракції викиду.

^m Гострий інфаркт міокарда, інфаркт міокарда та безсимптомний інфаркт міокарда.

ⁿ Біль у роті та горлі, біль у горлі та гортані.

^o Стоматит і афтозний стоматит.

^p Біль у животі, біль у нижніх та верхніх відділах живота.

^q Шлунково-кишкова та кишкова перфорація.

**Коліт та ішемічний коліт.

^r Холецистит та акалькульозний холецистит.

^s Жовтушність шкіри, зміна кольору шкіри та порушення пігментації.

^t Псоріазоподібний дерматит, ексфоліативні висипання, висипання, еритематозні висипання, фолікулярні висипання, генералізовані висипання, макулярні висипання, макулопапульозні висипання, папульозні висипання і висипання зі свербежем.

^u Шкірні реакції та захворювання шкіри.

^v Ураження нігтів і зміна кольору нігтів.

^w Втома та астенія.

^x Набряк обличчя, набряк та периферичний набряк.

^yПідвищення рівня амілази.

Опис окремих побічних реакцій.

Інфекції та інвазії. Були отримані повідомлення про випадки серйозних інфекцій (на тлі нейтропенії та без неї), у тому числі з летальним наслідком. Повідомляли про випадки некротичного фасциїту, у тому числі очеревини, які в окремих випадках призводили до летального наслідку (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку системи крові та лімфатичної системи. Про зниження абсолютного числа нейтрофілів 3 і 4 ступеня тяжкості повідомляли відповідно у 10% та 1,7% пацієнтів у дослідженні фази 3 ГІСП, у 16% та 1,6% пацієнтів у дослідженні фази 3 НКК та у 13% та 2,4% пацієнтів у дослідженні фази 3 НППЗ. Зниження числа тромбоцитів 3 і 4 ступеня тяжкості спостерігали відповідно у 3,7% та 0,4% пацієнтів у дослідженні фази 3 ГІСП, у 8,2% та 1,1% пацієнтів у фазі 3 мНКК та у 3,7% та 1,2% пацієнтів у дослідженні фази 3 НППЗ (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомляли про кровотечі у 18% пацієнтів, які отримували сунітініб у дослідженні фази 3 ГІСП, порівняно із 17% пацієнтів, які отримували плацебо. У 39% пацієнтів, які отримували сунітініб для лікування раніше не лікованої НКК, спостерігали кровотечі порівняно з 11% пацієнтів, які отримували інтерферон-α (ІФН-α). У 17 (4,5%) пацієнтів, які отримували сунітініб, порівняно з 5 (1,7%) пацієнтами, які отримували ІФН-α, спостерігали кровотечі 3 ступеня або вище. У 26% пацієнтів із тих, хто отримував сунітініб для лікування рефрактерної до цитокіну НКК, спостерігали кровотечі. Про кровотечі, за винятком епістаксису, повідомляли у 21,7% пацієнтів, які отримували сунітініб, у дослідженні фази 3 НППЗ, порівняно з 9,85% пацієнтів, які отримували плацебо (див. розділ «Особливості застосування»).

У клінічних дослідженнях приблизно у 2% пацієнтів із ГІСП спостерігали крововиливи з пухлини.

З боку імунної системи. Зафіксовано реакції підвищеної чутливості, у тому числі ангіоневротичний набряк (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку ендокринної системи. Повідомляли про побічну реакцію у вигляді гіпотиреозу у 7 пацієнтів (4%), які отримували сунітініб, у 2 дослідженнях рефрактерної до цитокіну НКК; у 61 пацієнта (16%), який отримував сунітініб, та у 3 пацієнтів (<1%) у групі ІФН-α у дослідженні раніше не лікованої НКК.

Крім того, підвищення показників тиреотропного гормону (ТТГ) зафіксовано у 4 пацієнтів із рефрактерною до цитокіну НКК (2%). У цілому, 7% пацієнтів з НКК мали або клінічні, або лабораторні дані про гіпотиреоз, що розвинувся під час лікування. Набутий гіпотиреоз спостерігався у 6,2% пацієнтів із ГІСП, які отримували сунітініб, порівняно з 1% у групі плацебо. У дослідженні фази 3 НППЗ гіпотиреоз був зареєстрований у 6 пацієнтів (7,2%), які отримували сунітініб, та в 1 пацієнта (1,2%), який отримував плацебо. У двох дослідженнях серед пацієнток із раком молочної залози проводили проспективний моніторинг функції щитовидної залози. Сунітініб не схвалений для лікування раку молочної залози. У 1 дослідженні гіпотиреоз було зареєстровано у 15 пацієнток (13,6%), які отримували сунітініб, та у 3 (2,9%) пацієнток, які отримували стандартне лікування. Збільшення рівня ТТГ в крові було зареєстровано у 1 (0,9%) пацієнтки, яка отримувала сунітініб, та не спостерігалося у пацієнток, які отримували стандартне лікування. Не повідомлялося про гіпертиреоз у пацієнток, які отримували сунітініб, і в 1 (1,0%) пацієнтки, яка отримувала стандартне лікування. В іншому дослідженні гіпотиреоз спостерігався у 31 (13%) пацієнтки, яка отримувала сунітініб, та у 2 (0,8%) пацієнток, які отримували капецитабін. Збільшення ТТГ в крові було зареєстровано у 12 (5%) пацієнток, які отримували сунітініб, та не спостерігалося у пацієнток, які отримували капецитабін. Гіпертиреоз спостерігався у 4 (1,7%) пацієнток, які отримували сунітініб, і не спостерігався у пацієнток, які отримували капецитабін. Зниження рівня ТТГ в крові спостерігалося у 3 (1,3%) пацієнток, які отримували сунітініб, і не спостерігалося у пацієнток групи капецитабіну. Підвищений рівень Т4 спостерігався у 2 (0,8%) пацієнток, які отримували сунітініб, та в 1 (0,4%) пацієнтки групи капецитабіну. Підвищений рівень Т3 спостерігався у 1 (0,8%) пацієнтки, яка отримувала сунітініб, і не спостерігався у пацієнток групи капецитабіну. Усі реакції з боку щитовидної залози були 1-2 ступеня тяжкості (див. розділ «Особливості застосування»). Розлади метаболізму та травлення. У пацієнтів із НППЗ спостерігалася вища частота виникнення гіпоглікемії порівняно з метастатичною НКК та стромальною пухлиною ШКТ. Проте більшість із цих побічних реакцій, які спостерігалися під час клінічних досліджень, вважалися не пов’язаними з досліджуваним лікуванням.

З боку нервової системи. У клінічних дослідженнях сунітінібу та в період післяреєстраційного застосування було отримано небагато повідомлень (<1%), деякі — з летальним наслідком, про пацієнтів зі судомними нападами та радіологічними даними про синдром зворотної задньої лейкоенцефалопатії. Судомні напади спостерігалися у пацієнтів за наявності або відсутності радіологічних даних про метастази головного мозку (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку серця. У клінічних дослідженнях повідомлялося про зменшення ФВЛШ на ≥20% і нижче нижньої межі норми приблизно у 2% пацієнтів із ГІСП, які отримували сунітініб, у 4% пацієнтів із рефрактерною до цитокіну НКК та у 2% пацієнтів із ГІСП, які отримували плацебо. Ці відхилення ФВЛШ не є прогресуючими і часто поліпшуються під час продовження лікування. У дослідженні раніше не лікованої НКК у 27% пацієнтів, які отримували сунітініб, та у 15% пацієнтів, які отримували ІФН-α, спостерігали зменшення рівня ФВЛШ нижче нижньої межі норми. У двох пацієнтів (<1%), які отримували сунітініб, було діагностовано ЗСН.

У пацієнтів з ГІСП зафіксовано серцеву недостатність, ЗСН або недостатність лівого шлуночка: у 1,2% — із групи застосування сунітінібу, у 1% — із групи плацебо. В основному дослідженні фази 3 ГІСП (N=312) порушення функції серця з летальним наслідком, пов’язані з лікарським засобом, спостерігали у 1% пацієнтів у кожній групі дослідження (у групах сунітінібу та плацебо). У дослідженні фази 2 серед пацієнтів із рефрактерним до цитокіну НКК у 0,9% хворих спостерігали летальний інфаркт міокарда, пов’язаний із лікарським засобом, а у дослідженні фази 3 у хворих з раніше не лікованою НКК 0,6% з групи ІФН-α та 0% із групи сунітінібу мали порушення функції серця з летальним наслідком. У дослідженні фази 3 НППЗ 1 (1%) пацієнт, який одержував сунітініб, мав летальну серцеву недостатність, пов’язану з лікарським засобом.

Судинні порушення.

Гіпертензія.

У клінічних дослідженнях дуже часто повідомлялося про гіпертензію. Дозу сунітінібу зменшували або застосування лікарського засобу тимчасово припиняли приблизно у 2,7% пацієнтів, у яких спостерігали гіпертензію. У жодного з цих пацієнтів застосування сунітінібу не було припинено остаточно. Серйозна гіпертензія (систолічний тиск >200 мм рт. ст. або діастолічний тиск 110 мм рт. ст.) спостерігалася у 4,7% пацієнтів зі солідними пухлинами. Гіпертензія спостерігалася приблизно у 33,9% пацієнтів, які отримували сунітініб для лікування раніше не лікованої НКК, порівняно з 3,6% пацієнтів, які отримували ІФН-α. Серйозну гіпертензію спостерігали у 12% пацієнтів, які раніше не отримували лікування, і у <1% пацієнтів, які отримували ІФН-α. Гіпертензію було зареєстровано у 26,5% пацієнтів, які отримували сунітініб, у дослідженні фази 3 НППЗ, порівняно з 4,9% пацієнтів, які отримували плацебо. Про серйозну гіпертензію повідомлялося у 10% пацієнтів з НППЗ, які отримували сунітініб, та у 3% пацієнтів із групи плацебо.

Венозна тромбоемболія.

У клінічних дослідженнях ГІСП та НКК повідомлялося про реакції у вигляді венозної тромбоемболії, пов’язані з лікарським засобом, приблизно у 1,0% пацієнтів зі солідними пухлинами, які отримували сунітініб.

У дослідженні фази 3 ГІСП випадки венозної тромбоемболії спостерігалися у 7 пацієнтів (3%), які отримували сунітініб, та не спостерігалися у жодного пацієнта з групи плацебо; 5 пацієнтів із 7 мали тромбоз глибоких вен (ТГВ) 3 ступеня та 2-1-го ступеня або 2 ступеня. 4 з цих 7 пацієнтів із ГІСП припинили лікування після першого випадку ТГВ. 13 пацієнтів (3%), які отримували сунітініб у дослідженні фази 3 раніше не лікованого НКК, та 4 пацієнти (2%) з 2 досліджень рефрактерної до цитокіну НКК повідомляли про венозну тромбоемболію. 9 із цих пацієнтів мали емболію легеневої артерії: 1 пацієнт — 2 ступеня і 8 пацієнтів — 4 ступеня. 8 із цих пацієнтів мали ТГВ: 1 пацієнт — 1 ступеня, 2 пацієнти — 2 ступеня, 4 пацієнти — 3 ступеня та 1 пацієнт — 4 ступеня. 1 пацієнт з емболією легеневої артерії в дослідженні рефрактерної до цитокіну НКК переривав терапію.

У пацієнтів з раніше не лікованим НКК, які отримували ІФН-α, було зареєстровано 6 (2%) випадків венозної тромбоемболії: у 1 пацієнта (<1%) спостерігався ТГВ 3 ступеня, а у 5 пацієнтів (1%) — емболія легеневої артерії 4 ступеня.

Повідомлялося про венозну тромбоемболію у 1 (1,2%) пацієнта групи сунітінібу та у 5 (6,1%) пацієнтів групи плацебо у дослідженні фази 3 НППЗ. 2 з пацієнтів групи плацебо мали ТГВ: 1 пацієнт — 2 ступеня і 1 пацієнт — 3 ступеня.

У реєстраційних дослідженнях ГІСП, НКК, НППЗ не повідомлялося про випадки з летальним наслідком. Випадки з летальним наслідком спостерігалися в період післяреєстраційного застосування.

Випадки тромбоемболії легеневої артерії спостерігали приблизно у 3,1% пацієнтів із ГІСП та приблизно у 1,2% пацієнтів з НКК, які отримували сунітініб у дослідженнях фази 3. У пацієнтів з НППЗ, які отримували сунітініб у дослідженні фази 3, не повідомлялося про емболію легеневої артерії. Рідкі випадки з летальним наслідком спостерігали в період післяреєстраційного застосування.

Пацієнти з емболією легеневої артерії протягом попередніх 12 місяців були виключені з клінічних досліджень сунітінібу.

У хворих, які отримували сунітініб у реєстраційних дослідженнях фази 3, порушення з боку легень (задишка, плевральний випіт, емболія легеневої артерії або набряк легень) були зареєстровані приблизно у 17,8% пацієнтів з ГІСП, приблизно у 26,7% пацієнтів із НКК і у 12% пацієнтів із НППЗ.

Приблизно у 22,2% пацієнтів із солідними пухлинами, включаючи ГІСП і НКК, які отримували сунітініб у клінічних дослідженнях, спостерігали порушення з боку легень. З боку шлунково-кишкового тракту. Панкреатит спостерігався нечасто (<1%) у пацієнтів, які отримували сунітініб для лікування ГІСП або НКК. У дослідженні фази 3 НППЗ не повідомлялося про панкреатит, пов’язаний із лікарським засобом (див. розділ «Особливості застосування»). Повідомлялося про шлунково-кишкові кровотечі з летальним наслідком у 0,98% пацієнтів, які отримували плацебо, у дослідженні фази 3 ГІСП.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів. Повідомляли про випадки порушення функції печінки, які можуть включати відхилення показників функціональних проб печінки, гепатит або печінкову недостатність (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку шкіри та підшкірної тканини. Зафіксовано випадки гангренозної піодермії, яка зазвичай була оборотною після припинення лікування сунітінібом (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку кістково-м’язової системи та сполучних тканин. Повідомляли про випадки міопатії та/або рабдоміолізу, деякі з них супроводжувались гострою нирковою недостатністю. Пацієнтам із симптомами м’язової токсичності слід надавати допомогу згідно з діючими стандартами медичної практики.

Повідомляли про випадки утворення нориць (фістул), іноді пов’язаних з некрозом та регресією пухлини, що у окремих випадках призводили до летального наслідку. У пацієнтів, які отримували лікування сунітінібом, були описані випадки розвитку ОНЩ, переважно у разі наявності факторів ризику розвитку ОНЩ (зокрема вплив внутрішньовенних бісфосфонатів та/або наявність в анамнезі захворювань зубів, що потребували інвазивного стоматологічного втручання) (див. розділ «Особливості застосування»).

Лабораторні дослідження. Дані, отримані з доклінічних досліджень (in vitro та in vivo) лікарського засобу у дозах, що перевищують рекомендовану дозу для людини, показали, що сунітініб може пригнічувати процес реполяризації потенціалу серцевої діяльності (наприклад, подовження інтервалу QT).

Збільшення інтервалу QTc до більш ніж 500 мсек спостерігали у 0,5%, а зміни відносно початкових значень більше ніж на 60 мсек спостерігали у 1,1% із 450 пацієнтів зі солідними пухлинами; обидва ці параметри визнано потенційно значними змінами. Сунітініб у концентраціях, приблизно вдвічі вищих за терапевтичні, подовжував інтервал QTcF (інтервал QT, коригований за формулою Фредеріка).

Подовження інтервалу QTc вивчали у дослідженні за участю 24 пацієнтів віком від 20 до 87 років зі злоякісними новоутвореннями на пізніх стадіях. Результати цього дослідження продемонстрували, що сунітініб впливав на інтервал QTc (визначається як середня зміна, скоригована за плацебо, >10 мсек з 90% ДI, верхня межа >15 мсек) при терапевтичній концентрації (день 3) з використанням методу поправки на нульовий рівень протягом доби і при концентрації, що перевищує терапевтичну (день 9), з використанням обох методів поправки на нульовий рівень. Жоден пацієнт не мав інтервалу QTc >500 мсек. Хоча вплив на інтервал QTcF спостерігався у день 3 через 24 години після отримання дози (тобто при терапевтичній концентрації у плазмі крові, очікуваній після рекомендованої початкової дози 50 мг) з використанням методу поправки на нульовий рівень протягом доби, клінічне значення цього висновку незрозуміле.

За результатами комплексної оцінки серійних ЕКГ у періоди, що відповідають терапевтичним або вищим за терапевтичні концентрації лікарського засобу, у жодного пацієнта у популяції, що підлягає оцінці, або у рандомізованих пацієнтів (ITT) не спостерігалося подовження інтервалу QTc, яке б вважалося тяжким (тобто ≥3 ступеня за Загальними термінологічними критеріями для побічних явищ [CTCAE], версія 3.0). При терапевтичних концентраціях у плазмі крові максимальна середня різниця відносно початкового значення інтервалу QTcF (коригованого за формулою Фредеріка) становила 9 мсек (90% ДІ: 15,1 мсек). При концентраціях, приблизно вдвічі вищих за терапевтичну, максимальна середня різниця відносно початкового значення інтервалу QTcF становила 15,4 мсек (90% ДI: 22,4 мсек). Моксифлоксацин (400 мг), який використовували як позитивний контроль, показав максимальну середню різницю відносно початкового значення інтервалу QTcF у 5,6 мсек. Жоден пацієнт не зазнав впливу на інтервал QTc більше ніж 2 ступеня (CTCAE, версія 3.0) (див. розділ «Особливості застосування»). Довгострокова безпека під час лікування НКК.

Довгострокову безпеку сунітінібу у пацієнтів з НКК аналізували у 9 завершених клінічних дослідженнях, проведених у режимах терапії першої лінії, рефрактерного до бевацизумабу та рефрактерного до цитокіну лікування у 5739 пацієнтів, з яких 807 (14%) отримували лікування від 2 до 6 років. У 807 пацієнтів, які отримували тривале лікування сунітінібом, більшість побічних явищ, пов’язаних із лікарським засобом, спочатку розвивалися у перші 6 місяців — 1 рік, а потім залишалися стабільними або їх частота зменшувалася з часом, за винятком гіпотиреозу, який поступово прогресував з часом, а нові випадки виникали протягом 6-річного періоду. Тривале лікування сунітінібом не було пов’язане з новими типами побічних явищ, пов’язаних із лікарським засобом.

Діти.

Було проведено фазу І дослідження щодо перорального застосування сунітінібу з підвищенням дози за участю 35 пацієнтів, 30 з яких — пацієнти дитячого віку (вік від 3 до 17 років) та 5 — молоді дорослі пацієнти (віком від 18 до 21 року), з рефрактерними солідними пухлинами, більшість із яких мали первинний діагноз пухлини головного мозку. У всіх учасників дослідження відзначали побічні реакції, а у пацієнтів, які попередньо застосовували антрацикліни або отримували опромінення ділянки серця, більшість реакцій були тяжкими (ступінь токсичності ≥3) та включали кардіотоксичність. Найбільш частими побічними реакціями були токсичні прояви з боку шлунково-кишкового тракту, нейтропенія, підвищена втомлюваність, підвищення рівня АЛТ. Ризик виникнення побічних реакцій на лікарський засіб з боку серця виявився вищим у дітей, які попередньо отримували опромінення ділянки серця та застосовували антрацикліни, порівняно з тими дітьми, які не отримували такого лікування. Для цієї групи пацієнтів не було встановлено максимальну переносиму дозу сунітінібу у зв’язку з токсичністю, яка обмежує дозу (див. розділ «Фармакодинаміка»). Для групи пацієнтів, яким попередньо не застосовували антрацикліни або які не отримували опромінення ділянки серця, було встановлено максимальну переносимо дозу.

Ад’ювантна терапія НКК.

Безпека застосування сунітінібу оцінювалась у S-TRAC, рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні, в якому пацієнти, які перенесли нефректомію при НКК, отримували сунітініб по 50 мг на добу (N=306) за графіком 4/2 або плацебо (N=304). Медіанна тривалість лікування становила 12,4 місяця (діапазон: 0,13-14,9) для сунітінібу і 12,4 місяця (діапазон: 0,03−13,7) для плацебо. Відміна лікарського засобу через побічну реакцію відбулася у 28% пацієнтів, які отримували сунітініб, та у 6% пацієнтів, які отримували плацебо. Побічні реакції, які призводять до відміни лікарського засобу у > 2% пацієнтів, включають долонно-підошовний синдром і втому/астенію. Переривання у застосуванні лікарського засобу спостерігались у 54%, а зменшення дози — у 46% пацієнтів, які отримували сунітініб.

У таблиці 7 узагальнено побічні реакції у ході у S-TRAC.

Таблиця 7

Побічні реакції, про які повідомляли у S-TRAC у ≥ 10% пацієнтів із НКК, які отримували сунітініб, і частіше, ніж у пацієнтів, які приймали плацебо* у S-TRAC.

* Загальні критерії термінології для побічних реакцій (CTCAE), версія 3.0.

Скорочення: ПР — побічні реакції; N — кількість пацієнтів; НКК — нирково-клітинна карцинома.

^a Включає локалізований набряк, набряк обличчя, повік, ділянки навколо очей, припухлість обличчя та очей.

^b Включає запалення слизової оболонки, афтозну виразку стоматиту, виразку ротової порожнини, язика, біль у ротоглотці та у ротовій порожнині.

^c Включає біль у животі, біль внизу живота та біль у верхній частині живота.

^d Включає гіпертензію, підвищення артеріального тиску, систолічного артеріального тиску, діастолічного артеріального тиску та гіпертонічний криз.

^e Включає дерматит, псоріазоподібний дерматит, висипання з лущеннями, висипання на статевих органах, висипання, еритематозне висипання, фолікулярне висипання, генералізоване висипання, макулярне висипання, макулопапульозні висипання, папульозні висипання та висипання зі свербежем.

^f Включає агевзію, гіпогевзію та дисгевзію.

^g Включає епістаксис, кровотечу з ясен, ректальну кровотечу, відхаркування кров’ю, анальну кровотечу, кровотечу з верхньої частини ШКТ, гематурію.

Побічні реакції 4 ступеня у пацієнтів, які отримували сунітініб, включали долонно-підошовний синдром (1%), втому (<1%), біль у животі (<1%), стоматит (<1%) та пірексію (<1%). Побічні реакції 4 ступеня у пацієнтів, які отримували плацебо, включали астенію (<1%) та артеріальну гіпертензію (<1%).

Зміни у лабораторних показниках ступеня 3–4, що виникли у ≥2% пацієнтів, які отримували сунітініб, включали нейтропенію (13%), тромбоцитопенію (5%), лейкопенію (3%), лімфопенію (3%), підвищену АЛТ (2%), підвищену АСТ (2%), гіперглікемію (2%) та гіперкаліємію (2%).

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливою процедурою. Це дозволяє продовжувати моніторинг співвідношення «користь/ризик» для відповідного лікарського засобу. Медичним працівникам необхідно повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему повідомлень.

Вісутін капсули тверді 50 мг блістер №28