Фармакодинаміка.

Ібандронова кислота-бісфосфонат, який специфічно діє на кісткову тканину. Чинить селективну дію на кісткову тканину завдяки високій афінності до мінеральних компонентів кісткової тканини. Пригнічує активність остеокластів, хоча точний механізм дотепер невідомий.

Іn vivo ібандронова кислота попереджає кісткову деструкцію, спричинену експериментально індукованою блокадою функції статевих залоз, ретиноїдами, пухлинами та екстрактами пухлин. У кінетичних дослідженнях ⁴⁵Са також було задокументовано пригнічення ендогенної кісткової резорбції шляхом вивільнення радіоактивного тетрацикліну, що попередньо був введений у кісткову тканину.

Ібандронова кислота не впливає на мінералізацію кісток у разі застосування доз, які значно перевищують фармакологічно ефективні.

Резорбція кісткової тканини внаслідок злоякісного захворювання характеризується надмірною резорбцією кісткової тканини, яка не збалансована відповідним утворенням кісткової тканини. Ібандронова кислота селективно пригнічує активність остеокластів, знижуючи кісткову резорбцію і, таким чином, зменшуючи кісткові ускладнення злоякісного захворювання.

Клінічні дослідження з лікування пухлинно-індукованої гіперкальціємії.

Клінічні дослідження при гіперкальціємії злоякісних утворень показали, що інгібуючий ефект ібандронової кислоти на індукований пухлиною остеоліз, а особливо на індуковану пухлиною гіперкальціємію, характеризується зниженням рівня кальцію в сироватці та екскреції кальцію з сечею.

У діапазоні доз, рекомендованому для лікування, у клінічних випробуваннях для пацієнтів із корекцією альбуміну в сироватці кальцію в сироватці крові ≥ 3,0 ммоль / л після адекватної регідратації показано наступні показники реакції з відповідними довірчими інтервалами.

Для цих пацієнтів та дозувань середній час досягнення нормокальціємії становив 4-7 днів. Середній час рецидиву (повернення коригованого альбуміном кальцію в сироватці крові вище 3,0 ммоль/л) становив 18-26 днів.

Клінічні дослідження з профілактики скелетних пошкоджень у хворих на рак молочної залози та кісткові метастази.

Клінічні дослідження у пацієнтів з раком молочної залози та кістковими метастазами показали, що існує дозозалежний інгібуючий ефект на кістковий остеоліз, виражений маркерами резорбції кісток, та дозозалежний ефект на пошкодження скелету.

Профілактика скелетних пошкоджень у пацієнтів з раком молочної залози та метастазами в кістки за допомогою внутрішньовенного введення 6 мг ібандронової кислоти оцінювали в одному рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні III фази тривалістю 96 тижнів. Пацієнтки з раком молочної залози та рентгенологічно підтвердженими метастазами в кістках були рандомізовані для прийому плацебо (158 пацієнтів) або 6 мг ібандронової кислоти (154 пацієнти). Результати цього випробування зведені нижче.

Первинні кінцеві точки ефективності.

Основною кінцевою точкою випробування був коефіцієнт шкірної захворюваності (SMPR). Це була складена кінцева точка, яка мала наступні скелетно пов’язані події (SRE) як підкомпоненти:

променева терапія кісток для лікування переломів/майбутніх переломів;
операція на кістці для лікування переломів;
переломи хребців;
нехребцеві переломи.

Аналіз SMPR був скоригований з урахуванням часу і вважав, що одна або кілька подій, що відбуваються за один 12-тижневий період, можуть бути потенційно пов'язаними. Тому для цілей аналізу кілька подій враховували лише один раз. Дані цього дослідження продемонстрували значну перевагу для внутрішньовенного введення ібандронової кислоти у дозі 6 мг перед плацебо у зменшенні SRE, виміряному за допомогою SMPR, скоригованого за часом (p = 0,004). Кількість SRE також було суттєво зменшено при застосуванні ібандронової кислоти в дозі 6 мг, і ризик СРЕ зменшився на 40% порівняно з плацебо (відносний ризик 0,6, p = 0,003).

Вторинні кінцеві точки ефективності.

Статистично значуще покращення показника болю в кістках було показано для внутрішньовенного введення ібандронової кислоти у дозі 6 мг порівняно з плацебо. Зниження болю було постійно нижче вихідного рівня протягом усього дослідження та супроводжувалось суттєво зменшеним використанням анальгетиків. Погіршення якості життя було значно меншим у пацієнтів, які отримували ібандронову кислоту, порівняно з плацебо.

У пацієнтів, які отримували ібандронову кислоту, спостерігалося помітне зниження сечових маркерів резорбції кісток (піридинолін та дезоксипіридинолін), що було статистично значущим порівняно з плацебо.

У дослідженні 130 пацієнтів з метастатичним раком молочної залози порівнювали безпеку ібандронової кислоти, яка вводилася протягом 1 години або 15 хвилин. Різниці в показниках функції нирок не спостерігалось. Загальний профіль побічних ефектів ібандронової кислоти після 15-хвилинної інфузії відповідав відомому профілю безпеки протягом більш тривалого часу інфузії, і не було виявлено жодних нових проблем безпеки щодо використання протягом 15-хвилинної інфузії.

15-хвилинний час інфузії не вивчався у хворих на рак з кліренсом креатиніну < 50 мл/хв. Педіатричні пацієнти.

Безпека та ефективність ібандронової кислоти у дітей та підлітків віком до 18 років не встановлені. Дані відсутні.

Фармакокінетика.

Після інфузії тривалістю 2 години у дозі 2 мг, 4 мг і 6 мг фармакокінетичні параметри ібандронової кислоти є пропорційними до дози.

Розподіл.

Після первинної системної експозиції ібандронова кислота швидко зв’язується з кістковою тканиною або виділяється із сечею. У людини очевидний кінцевий об'єм розподілу становить щонайменше 90 л, і приблизно 40-50% від кількості лікарського засобу, що циркулює у крові, проникає у кісткову тканину і накопичується в ній. З білками плазми зв’язується приблизно 85-87% лікарського засобу при застосуванні в терапевтичних концентраціях, отже, через заміщення потенціал взаємодії з іншими лікарськими засобами низький.

Метаболізм.

Немає даних щодо метаболізму ібандронової кислоти у тварин і людини.

Діапазон очевидного періоду напіввиведення широкий і залежить від дози та чутливості методу аналізу. Очевидний термінальний період напіввиведення загалом коливається у межах 10-60 годин. Однак початковий рівень лікарського засобу в плазмі крові швидко знижується і досягає 10% від пікового значення протягом 3 годин і 8 годин після внутрішньовенного введення і перорального застосування відповідно. При внутрішньовенному введенні ібандронової кислоти з інтервалом у 4 тижні протягом 48 тижнів у пацієнтів із метастатичними ураженнями кісток системної кумуляції не відзначалось.

Загальний кліренс ібандронової кислоти низький і в середньому становить 84-160 мл/хв. Нирковий кліренс (приблизно 60 мл/хв у здорових жінок у період постменопаузи) становить 50-60% від загального і залежить від кліренсу креатиніну. Різниця між очевидним загальним і нирковим кліренсом відображає поглинання лікарського засобу кістковою тканиною.

Шляхи секреції не включають відомі кислотну та основну системи транспортування, залучені у виділення інших діючих речовин. Крім того, ібандронова кислота не пригнічує основні печінкові ізоферменти P₄₅₀ у людини і не індукує систему цитохрому P₄₅₀ у щурів. Фармакокінетика в особливих випадках.

Стать

Біодоступність і показники фармакокінетики ібандронової кислоти не залежать від статі. Раса.

Немає даних про клінічно значиму різницю між пацієнтами монголоїдної та європеоїдної раси щодо розподілу ібандронової кислоти. Про пацієнтів негроїдної раси даних недостатньо.

Пацієнти з нирковою недостатністю.

Нирковий кліренс ібандронової кислоти у пацієнтів з різною стадією ниркової недостатності пов’язаний із кліренсом креатиніну. У осіб з тяжкою нирковою недостатністю (середній розрахований кліренс креатиніну = 21,2 мл/хв) середня площа під кривою _0-24 «концентрація-час» (AUC), скоригована за дозою, збільшується на 110% порівняно зі здоровими добровольцями. У дослідженні клінічної фармакології WP18551 після внутрішньовенного введення одноразової дози 6 мг (15-хвилинна інфузія) середня AUC збільшується на 14% та 86% відповідно в осіб з незначною (середній кліренс креатиніну - 68,1 мл/хв) і помірною (середній кліренс креатиніну - 41,2 мл/хв) нирковою недостатністю порівняно зі здоровими добровольцями (середній кліренс креатиніну - 120 мл/хв). Середня максимальна концентрація (С_max) не зростала у пацієнтів з незначною нирковою недостатністю і зростала на 12% у пацієнтів з помірною нирковою недостатністю. Для пацієнтів із незначною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну ≥50 і <80 мл/хв) корекція дози не потрібна. Для пацієнтів з раком молочної залози і метастатичним ураженням кісткової тканини із помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну ≥ 30 і < 50 мл/хв) або тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <30 мл/хв), які отримують лікування з метою профілактики скелетних пошкоджень, рекомендується корекція дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнти з печінковою недостатністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Немає даних щодо фармакокінетики ібандронової кислоти у пацієнтів з печінковою недостатністю. Печінка відіграє незначну роль у кліренсі ібандронової кислоти, яка не метаболізується, а виводиться нирками і шляхом поглинання кістковою тканиною. Таким чином, для хворих із печінковою недостатністю корекція дози лікарського засобу не потрібна. Оскільки зв’язування ібандронової кислоти у терапевтичних концентраціях з білками плазми крові незначне (приблизно 87%), малоймовірно, що гіпопротеїнемія при тяжких захворюваннях печінки призведе до клінічно значущого підвищення концентрації вільного лікарського засобу.

Пацієнти літнього віку (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Вивчені при багатовимірному аналізі фармакокінетичні параметри не залежать від віку. Оскільки функція нирок зменшується з віком, це єдиний фактор, який слід брати до уваги (див. розділ «Пацієнти з нирковою недостатністю»).

Діти (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Немає даних щодо застосування лікарського засобу Бонабласт дітям (віком до 18 років).