Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Алпелісиб є a-специфічним інгібітором фосфатидилінозитол-3-кінази класу І (РІЗКа). Активуючі мутації в гені, що кодує каталітичну а-субодиницю РІЗК (РІКЗСА), призводять до активації РІЗКа і АКТ-залежної передачі сигналу, трансформації клітин і розвитку пухлин, що визначено за даними in vitro і in vivo моделей.

У клітинних лініях раку молочної залози алпелісиб пригнічував фосфорилювання спадних мішеней РІЗК, в тому числі АКТ, і демонстрував активність у клітинних лініях, що несуть мутацію РІКЗСА.

In vivo алпелісиб пригнічував РІЗК/АКТ-залежну передачу сигналу і зменшував зростання пухлини у тварин із ксенотрансплантатами пухлин, включаючи моделі раку молочної залози. Було продемонстровано, що інгібування РІЗК алпелісибом підсилює транскрипцію естрогенового рецептора (ER) в клітинах раку молочної залози. У дослідженнях на тваринах із ксенотрансплантатами пухлин, що складаються з клітин ER-позитивного раку молочної задодщ'

що несуть мутацію РІКЗСА, продемонстровано, що комбінація алпелісибу і фулвестранту має більш виражену протипухлинну дію порівняно з кожним препаратом окремо.

Сигнальний шлях РІЗК/АКТ відповідає за гомеостаз глюкози, і гіперглікемія є очікуваною побічною реакцією інгібування РІЗК.

Клінічні ефективність та безпека.

Оцінювання препарату Пікрей проводилося в базовому рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні фази III із застосуванням алпелісибу в комбінації з фулвестрантом жінкам у постменопаузі і чоловікам з HR+, HER2- поширеним (локально- регіонарно рецидивуючим або метастатичним) раком молочної залози, захворювання яких прогресувало або рецидивувало на тлі або після лікування на основі інгібіторів ароматази (у комбінації з CDK4/6 або без неї).

Загалом 572 пацієнти були включені в дві групи: одна група з раком молочної залози з мутацією РІКЗСА, а друга група без мутації РІКЗСА. Пацієнти були рандомізовані для отримання або алпелісибу 300 мг та фулвестранту, або плацебо та фулвестранту у співвідношенні 1:1. Рандомізація була стратифікована за наявністю метастазів у легенях та/або печінці та за попереднім лікуванням інгібіторами CDK4/6.

У групі з мутацією РІКЗСА 169 пацієнтів з однією або декількома мутаціями РІКЗСА (C420R, Е542К, Е545А, E545D (тільки 1635ОТ), E545G, Е545К, Q546E, Q546R, H1047L, H1047R або H1047Y) були рандомізовані для отримання алпелісибу в комбінації з фулвестрантом, а 172 пацієнти були рандомізовані для отримання плацебо в комбінації з фулвестрантом. У цій групі 170 (49,9%) пацієнтів мали метастази в печінці/легенях, а 20 (5,9%) пацієнтів раніше отримували лікування інгібіторами CDK4/6.

Медіана віку пацієнтів становила 63 роки (діапазон від 25 до 92 років). 44,9% пацієнтів мали вік 65 років чи старше і < 85 років. Серед пацієнтів були європеоїди (66,3%), монголоїди (21,7%) і негроїди/афроамериканці (1,2%). Досліджувана популяція включала одного чоловіка, який був включений в групу з мутацією РІКЗСА і отримував лікування алпелісибом і фулвестрантом. 66,0% і 33,4% учасників дослідження мали статус за шкалою ECOG 0 балів або 1 бал відповідно.

97,7% пацієнтів раніше отримували ендокринну терапію. У 67,7% учасників дослідження останньою терапією перед залученням до дослідження була ендокринна терапія. Летрозол і анастрозол були найчастіше використовуваними ендокринними препаратами. Призначення останньої ендокринної терапії перед початком дослідження було терапевтичним у 47,8% і ад’ювантним у 51,9% учасників дослідження. Загалом вважалося, що 85,6% пацієнтів мають ендокринно-резистентне захворювання; первинна ендокринна резистентність (резистентність de novo) спостерігалася у 13,2%, а вторинна ендокринна резистентність (рецидив/прогресування після початкової відповіді) — у 72,4% пацієнтів.

Демографічні та вихідні характеристики захворювання, статус за шкалою ECOG, пухлинне навантаження та попередня протипухлинна терапія були добре збалансованими між досліджуваними групами.

Під час рандомізованої фази лікування алпелісиб 300 мг або плацебо застосовували перорально один раз на день у безперервному режимі. Фулвестрант 500 мг вводили внутрішньом’язово в 1- й та 15-й день 1-го циклу, а потім у 1-й день 28-денного циклу під час фази лікування (введення ± 3 дні).

Пацієнтам не дозволялося переходити з плацебо на алпелісиб під час дослідження або після прогресування захворювання.

Первинною кінцевою точкою дослідження була виживаність без прогресування (ВБП) з використанням критеріїв оцінки відповіді при солідних пухлинах (RECIST vl.l), заснованих на оцінці дослідника у пацієнтів з поширеним раком молочної залози з мутацією РІКЗСА. Ключовою вторинною кінцевою точкою була загальна виживаність (ЗВ) пацієнтів із позитивним статусом за мутацією РІКЗСА.

Інші вторинні кінцеві точки включали ВБП у пацієнтів без мутації РІКЗСА, ЗВ у пацієнтів без мутації РІКЗСА.

Первинний аналіз ефективності.

Медіана тривалості подальшого спостереження (між рандомізацією та датою припинення внесення даних, тобто 12 червня 2018 року) у когорті з мутацією РІКЗСА становила 20 місяців.

Під час дослідження була досягнута первинна мета при остаточному аналізі ВБП (дата завершення збору даних — 12 червня 2018 року), демонструючи статистично значуще покращення ВБП за оцінкою дослідника у групі з мутацією РІКЗСА у пацієнтів, які отримували алпелісиб та фулвестрант, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо та фулвестрант, із розрахунковим зниженням ризику прогресування захворювання або смерті на 35% на користь лікування алпелісибом та фулвестрант (див. Таблицю 1).

Таблиця 1.

Дослідження С2301 — первинний аналіз ефективності — резюме результатів ефективності за RECIST (популяція повного аналізу, група з мутацією РІКЗСА). Дата завершення збору даних — 12 червня 2018 року

У групі з мутацією РІКЗСА аналіз ВБП у підгрупах за оцінкою дослідника з урахуванням рандомізаційних факторів стратифікації продемонстрував у цілому узгоджену ефективність лікування на користь групи алпелісибу, незалежно від наявності або відсутності метастазів у легенях/печінці.

Серед 20 пацієнтів із попереднім застосуванням інгібітори CDK4/6 відношення ризиків (ВР) для ВБП становило 0,48 (95% ДІ: 0,17, 1,36); медіана ВБП становила 1,8 місяця (95% ДІ: 1,7, 3,6) у групі плацебо та фулвестранту та 5,5 місяця (95% ДІ: 1,6, 16,8) у групі алпелісибу та фулвестранту.

За використання дати припинення внесення даних, 12 червня 2018 року, результати щодо ВБП у підгрупи ендокринно-резистентних пацієнтів (ВР = 0,64; 95% ДІ: 0,49, 0,85, п = 292) і ендокринно-чутливих пацієнтів (ВР = 0,87; 95% ДІ: 0,35, 2,17, п = 39) були на користь групи алпелісибу та фулвестранту. Кількість ендокринно-чутливих пацієнтів з мутацією РІКЗСА була обмежена (п = 39), і отримані результати слід інтерпретувати з обережністю.

За використання дати припинення внесення даних, 12 червня 2018 року, частота загальної відповіді у пацієнтів із вимірюваним захворюванням на вихідному рівні становила 35,7% (95% ДІ: 27,4, 44,7) у групі алпелісибу та фулвестранту і 16,2% (95% ДІ: 10,4, 23,5) у групі плацебо та фулвестранту.

На момент проведення остаточного аналізу ЗВ (дата завершення збору даних 23 квітня 2020 року) було проведено описовий контрольний аналіз ефективності щодо даних ВБП. При медіані часу від рандомізації до завершення збору даних приблизно 42 місяці, повідомлені результати щодо ВБП узгоджувалися з результатами первинного аналізу ВБП, із розрахунковим зниженням ризику прогресування захворювання або смерті на 36% на користь лікування алпелісибом плюс фулвестрант (ВР = 0,64; 95% ДІ: 0,50, 0,81) (Графік 1).

Графік. 1 Дослідження С2301 — графік Каплана-Мейєра для ВБП за оцінкою дослідника (популяція повного аналізу, група з мутацією РІКЗСА): описове оновлення, дата завершення збору даних — 23 квітня 2020 року

Остаточний аналіз загальної виживаності.

Під час остаточного аналізу ЗВ у дослідженні не була досягнута ключова вторинна мета. Станом на дату завершення збору даних 23 квітня 2020 року було зареєстровано 87 (51,5%) смертельних випадків у групі алпелісибу плюс фулвестрант і 94 (54,7%) у групі плацебо плюс фулвестрант. Відношення ризиків становило 0,86 (95% ДІ: 0,64, 1,15; р = 0,15, одностороннє); попередньо визначена межа ефективності за О’Браєном-Флемінгом р <0,0161 не була перетнута. Медіана ЗВ становила 39,3 місяця (95% ДІ: 34,1, 44,9) у групі алпелісибу плюс фулвестрант і 31,4 місяця (95% ДІ: 26,8, 41,3) у групі плацебо плюс фулвестрант (Графік. 2).

У пацієнтів, які раніше отримували лікування CDK4/6i (п = 20), медіана ЗВ у групі алпелісибу плюс фулвестрант становила 29,8 місяця (95% ДІ: 6,7, 38,2) порівняно з 12,9 місяцями (95% ДІ: 2,5, 34,6) у групі плацебо плюс фулвестрант (ВР = 0,67; 95% ДІ: 0,21, 2,18).

Крупа без мутації РІКЗСА.

Жодної користі стосовно ВБП не спостерігалося у пацієнтів, пухлини яких не мали тканинної мутації РІКЗСА.

Попереднє застосування фулвестранту в дослідженні CBYL719X2102.

Пацієнти з попереднім застосуванням фулвестранту не були включені в базове дослідження. У дослідження CBYL719X2101 фази І були включені 39 учасників, які раніше отримували фулвестрант. Найкращими загальними відповідями на лікування алпелісибом та фулвестрантом для 21 пацієнта з мутаціями РІКЗСА і вимірюваним захворюванням на вихідному рівні були: часткова відповідь у 7 пацієнтів, стабільне захворювання у 11 пацієнтів і прогресуюче захворювання у 2 пацієнтів. Таким чином, ефективність даного лікування у пацієнтів, які раніше отримували фулвестрант, не встановлена через обмеженість даних на даний момент. Діти.

Європейське агентство з лікарських засобів відклало зобов’язання представити результати досліджень щодо застосування препарату Пікрей в усіх підгрупах педіатричної популяції при лікуванні раку молочної залози.

Фармакокінетика.

Фармакокінетика алпелісибу вивчалася у пацієнтів, які отримували препарат перорально у дозах 30–450 мг на добу. Здорові добровольці отримували препарат перорально у однократній дозі 300–400 мг. Фармакокінетика була порівнянна у онкологічних пацієнтів і у здорових добровольців.

Всмоктування.

Після перорального застосування алпелісибу медіана часу до досягнення максимальної концентрації в плазмі (Т_тах) дорівнювала 2,0–4,0 години, незалежно від дози, часу або режиму терапії. Ґрунтуючись на моделюванні абсорбції, біодоступність була оцінена як дуже висока (> 99%) після прийому їжі, але нижча у стані натще (~ 68,7% для дози 300 мг). У більшості пацієнтів можна очікувати досягнення рівноважного рівня алпелісибу в плазмі крові при щоденному прийомі на 3-й день після початку лікування.

Вплив прийому їжію.

Прийом їжі впливає на всмоктування алпелісибу. У здорових добровольців після перорального прийому алпелісибу в однократній дозі 300 мг, порівняно зі станом натще, вживання висококалорійної їжі з високим вмістом жиру (985 калорій, 58,1 г жиру) збільшувало AUCinf алпелісибу на 73%, а Стах на 84%; тоді як вживання низькокалорійної їжі з низьким вмістом жиру (334 калорії, 8,7 г жиру) збільшувало AUCinf алпелісибу на 77%, а Стах на 145%. Для AUCinf не спостерігалося суттєвої різниці між вживанням висококалорійної їжі з високим вмістом жиру і вживанням низькокалорійної їжі з низьким вмістом жиру, із середнім геометричним відношенням 0,978 (ДІ: 0,876, 1,09), що свідчить про те, що ні вміст жиру, ні загальне споживання калорій не мають значного впливу на абсорбцію. Збільшення розчинності в шлунково-кишковому тракті під дією жовчі, що виділяється у відповідь на прийом їжі, є потенційною причиною впливу прийому їжі. Таким чином, Пікрей слід приймати відразу після їжі, приблизно в один і той же час кожного дня.

Розподіл.

Алпелісиб помірно зв’язується з білком, маючи вільну фракцію 10,8% незалежно від концентрації. Алпелісиб розподіляється порівну між еритроцитами і плазмою, із середнім значенням коефіцієнта співвідношення в цільної крові і плазмі на рівні 1,03 в умовах in vivo. Оскільки алпелісиб є субстратом ефлюксних переносників людини, проникнення через гематоенцефалічний бар’єр у людини не очікується. Об’єм розподілу алпелісибу в рівноважному стані (Vss/F) очікується на рівні 114 літрів (КВ% індивідуальних відмінностей 46%).

Метаболізм.

У дослідженнях in vitro продемонстровано, що основним шляхом метаболізму препарату є амідний гідроліз під дією хімічних речовин і ферментів з утворенням метаболіту BZG791 спільно з невеликим внеском ізоферменту CYP3A4. Гідроліз алпелісибу відбувається системно як шляхом хімічного розщеплення, так і ферментативного гідролізу за допомогою універсальних високоактивних ферментів (естерази, амідази, холінестерази), не обмежуючись лише печінкою. СУРЗА4-опосередковані метаболіти і глюкуроніди становили ~15% дози; BZG791 становив -40—45% дози. Залишок абсорбованої дози виводився у вигляді алпелісибу. Виведення.

Алпелісиб демонструє низький кліренс 9,2 л/год (КВ% 21%), ґрунтуючись на популяційному фармакокінетичному аналізі після прийому їжі. Період напіввиведення у популяції, незалежно від дози та часу, у рівноважному стані становив від 8 до 9 годин при прийомі дози 300 мг один раз на день.

За результатами мас-балансового дослідження у людини, після перорального прийому препарату алпелісиб та його метаболіти виводилися з калом (81,0%), головним чином завдяки гепатобіліарній та кишковій секреції алпелісибу, або шляхом метаболічного перетворення на BZG791. Екскреція із сечею є незначною (13,5%), з виведенням незміненого алпелісибу (2%). Після однократного перорального введення [14С]-алпелісибу, 94,5% від загальної введеної радіоактивної дози виводилося протягом 8 днів.

Лінійність/нелінійність.

Було встановлено, що фармакокінетика є лінійною по відношенню до дози і часу при прийомі доз 30–450 мг після вживання їжі. При багаторазовому введенні експозиція алпелісибу (AUC) в рівноважному стані лише трохи перевищувала експозицію при однократному введенні, із середнім накопиченням 1,3–1,5 при щоденному прийомі.

Метаболічна взаємодія.

Субстрати CYP3A4.

У дослідженні лікарської взаємодії із чутливим субстратом CYP3A4 еверолімусом показник AUC збільшувався на 11,2%. Жодних клінічно значущих змін у наслідок взаємодії препарату із субстратами CYP3A4 не очікується.

Індуктори та інгібітори CYP3A4.

Ефекти індукторів або інгібіторів CYP3A4 в клінічних дослідженнях не оцінювалися. Жодних клінічно значущих змін загальної експозиції не очікується, враховуючи малу кількість фракції (< 15%), що метаболізується за участю CYP3A4. .

Взаємодія з урахуванням транспортерів.

Ґрунтуючись на даних in vitro, не можна виключити інгібування алпелісибом (та/або його метаболітом BZG791) ниркового транспортера органічних аніонів ОАТЗ при застосуванні пацієнтам даного препарату в терапевтичній дозі.

Алпелісиб продемонстрував слабкий ступінь інгібування in vitro по відношенню до універсальних ефлюксних транспортерів (P-gp, BCRP, MRP2, BSEP), транспортерів розчинених речовин на вході в печінку (ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, ОСТІ) і транспортерів розчинених речовин в нирках (ОАТ1, ОСТ2, МАТЕ1, МАТЕ2К). Оскільки системні рівноважні концентрації незв’язаної речовини (або концентрації на вході в печінку) при застосуванні як в терапевтичній дозі, так і в максимально переносимій дозі, значно нижче, ніж експериментально визначені константи інгібування або ІС50 для незв’язаної речовини, інгібування не матиме клінічного значення. Через високі концентрації алпелісибу в просвіті кишечника не можна повністю виключити вплив на P-gp і BCRP в кишечнику.

Окремі категорії пацієнтів.

Вплив віку, маси тіла та статі.

Популяційний фармакокінетичний аналіз продемонстрував відсутність клінічно значущих ефектів віку, маси тіла або статі на системну експозицію алпелісибу, які потребували би корекції дози препарату Пікрей.

Діти (до 18 років).

Фармакокінетичні параметри препарату Пікрей у дітей віком 0–18 років не встановлені. Дані відсутні.

Пацієнти літнього віку (65 років і старше).

Із 284 пацієнтів, які отримували препарат Пікрей в дослідженні фази III (у групі алпелісибу та фулвестранту), 117 пацієнтів мали вік > 65 років, а 34 пацієнти мали вік від 75 до 87 років. Жодних загальних відмінностей в експозиції препарату Пікрей між цими пацієнтами і пацієнтами молодшого віку не спостерігалося.

Раса/етнічна приналежність.

Популяційний фармакокінетичний аналіз і фармакокінетичний аналіз у дослідженні фази І за участю онкологічних пацієнтів в Японії продемонстрували відсутність клінічно значущих ефектів етнічної приналежності на системну експозицію препарату Пікрей.

Некомпартментні фармакокінетичні параметри після однократного та багаторазового щоденного введення препарату Пікрей пацієнтам в Японії були дуже подібними до таких самих параметрів у європеоїдів.

Порушення функції нирок.

За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу, що включав 117 пацієнтів із нормальною функцією нирок (рШКФ (розрахункова швидкість клубочкової фільтрації) > 90 мл/хв/1,73 м²)/(КлКр (кліренс креатиніну) > 90 мл/хв), 108 пацієнтів із легким порушенням функції нирок (рШКФ від 60 до < 90 мл/хв/1,73 м²)/(КлКр від 60 до < 90 мл/хв) і 45 пацієнтів із помірним порушенням функції нирок (рШКФ від ЗО до < 60 мл/хв/1,73 м²), легке та помірне порушення функції нирок не впливало на експозицію алпелісибу.

Порушення функції печінки.

За результатами фармакокінетичного дослідження за участю пацієнтів із порушенням функції печінки, помірне і тяжке порушення функції печінки чинило незначний вплив на експозицію алпелісибу. Середня експозиція алпелісибу була збільшена в 1,26 раза у пацієнтів з тяжким (ВГС (відношення геометричних середніх): 1,00 ДЛЯ Стах; 1,26 ДЛЯ AUClast/AUCinf) порушенням функції печінки.

За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу, що включав 230 пацієнтів із нормальною функцією печінки, 41 пацієнта з легким порушенням функції печінки і жодного пацієнта з помірним порушенням функції печінки, додатково підтвердженими результатами спеціального дослідження порушення функції печінки, легке і помірне порушення функції печінки не чинило впливу на експозицію алпелісибу.

Доклінічні дані з безпеки.

Фармакологія безпеки та токсичність повторних доз.

Більшість спостережуваних ефектів алпелісибу були пов’язані з фармакологічною активністю алпелісибу як pi 1 Оа-специфічного інгібітора шляху РІЗК, такою як вплив на гомеостаз
глюкози, що призводить до гіперглікемії та ризику підвищення артеріального тиску. Кістковий мозок і лімфоїдна тканина, підшлункова залоза і деякі репродуктивні органи обох статей були основними органами-мішенями побічних ефектів. Вплив на кістковий мозок і лімфоїдну тканину, як правило, був оборотним після припинення лікування. Вплив на підшлункову залозу і репродуктивні органи не був повністю оборотним, але мав тенденцію до реверсії.

Фармакологія безпеки щодо серцево-судинної системи.

Інгібування hERG-каналів in vitro (ІС50 9,4 мкМ) було продемонстровано при концентраціях, що приблизно в 13 разів перевищують експозицію у людини при застосуванні в рекомендованій дозі 300 мг/добу. Жодних відповідних електрофізіологічних ефектів у собак не спостерігалося. Канцерогенність і мутагенність.

Дослідження канцерогенності не проводилися.

Результати стандартних досліджень генотоксичності алпелісибу були негативними. У дослідженні токсичності багаторазових доз на щурах, що включало мікроядерний тест, експозиція алпелісибу була в 1,4 раза вище у самців і в 2 рази вище у самок, ніж терапевтична експозиція у дорослих людей, які отримували рекомендовану дозу. Тому не можна виключати генотоксичного потенціалу алпелісибу у людини.

Репродуктивна токсичність.

Дослідження ембріофоетального розвитку щурів і кроликів продемонстрували, що пероральне введення алпелісибу під час періоду органогенезу спричиняє ембріотоксичність, фетотоксичність і тератогенність. У щурів і кроликів після пренатальної експозиції алпелісибу спостерігалося збільшення частоти перед- і пост-імплантаційних втрат, зниження маси плода і збільшення частоти аномалій плода (розширення шлуночків головного мозку, зниження окостеніння кісток і вади розвитку скелета), починаючи з рівнів експозиції, що були нижче рівнів у людей при застосуванні у найвищій рекомендованій дозі 300 мг, що вказує на потенційну клінічну значимість.

Дослідження фертильності на щурах не проводилося. Однак при проведенні досліджень токсичності багаторазових доз спостерігалися побічні ефекти в репродуктивних органах, такі як атрофія піхви або матки і варіації естрального циклу у щурів, зниження маси передміхурової залози і яєчок у щурів і собак і атрофія передміхурової залози у собак при клінічно значущих дозах, заснованих на показнику AUC.

Фототоксичність.

Тест на фототоксичность in vitro на клітинній лінії фібробластів Balb/c ЗТЗ миші не продемонстрував відповідного фототоксичного потенціалу алпелісибу.

Аналоги Пікрей