Гемтузумаб озогаміцин являє собою кон’югат антитіла з лікарським засобом (antibody-drug conjugate, ADC), що складається з моноклонального антитіла до антигену CD33 (hP67.6; рекомбінантний гуманізований імуноглобулін [Ig] G4, каппа-антитіло, що виробляється культурою клітин ссавців у клітинах NS0), ковалентно зв’язаного із цитотоксичним засобом N-ацетил-гамма-каліхеаміцином. Гемтузумаб озогаміцин складається з кон’югованого та некон’югованого гемтузумабу. Кон’юговані молекули відрізняються кількістю активованих фрагментів похідного каліхеаміцину, приєднаних до гемтузумабу. Кількість кон’югованих похідних каліхеаміцину на молекулу гемтузумабу варіюється від переважно нуля до 6 із середнім вмістом від 2 до 3 молей похідного каліхеаміцину на моль гемтузумабу.

Механізм дії

Антитіло hР67.6 розпізнає антиген CD33 людини. Невелика молекула N-ацетил-гамма-каліхеаміцин — цитотоксичний засіб, який ковалентно зв’язаний з антитілом за допомогою лінкера. Результати доклінічних досліджень вказують на те, що протипухлинна активність гемтузумабу озогаміцину обумовлена зв’язуванням ADC з пухлинними клітинами, що експресують антиген CD33, з подальшою інтерналізацією комплексу ADC-CD33, а також внутрішньоклітинним вивільненням N-ацетил-гамма-каліхеаміцин диметилгідразиду через гідролітичне розщеплення лінкера. Активація N-ацетил-гамма-каліхеаміцин диметилгідразиду індукує дволанцюгові розриви ДНК з подальшою індукцією зупинки клітинного циклу та апоптичної загибелі клітин.

Фармакодинаміка.

Для максимальної доставки каліхеаміцину до лейкозних бластних клітин потрібен високий рівень сатурації антигенних маркерів CD33. У ході різних досліджень після застосування гемтузумабу озогаміцину в дозах ≥2 мг/м² спостерігалася майже максимальна периферична сатурація CD33.

У випадку застосування дози 9 мг/м² гемтузумабу озогаміцину (2 дози з інтервалом у 14 днів) ризик розвитку венооклюзивної хвороби печінки (BOX) підвищується з підвищенням концентрації С_max першої дози гемтузумабу озогаміцину. Підвищення кількості випадків BOX частіше спостерігалося у пацієнтів з попередньою трансплантацією стовбурових клітин.

Клінічні дослідження

Вперше діагностований СРЗЗ-позитивний гострий мієлолейкоз (ГМЛ).

Дослідження ALFA-0701

Застосування препарату Майлотарг у комбінації з хіміотерапією оцінювали в рамках дослідження ALFA-0701 (NCT00927498), багатоцентрового рандомізованого відкритого дослідження фази 3 за участю 271 пацієнта з вперше діагностованим de novo ГМЛ віком від 50 до 70 років. Пацієнти були рандомізовані (1 : 1) для отримання індукційної терапії, що включала даунорубіцин (60 мг/м² у дні 1–3) і цитарабін (200 мг/м² у дні 1–7) (DA) із застосуванням (n = 135) або без застосування (n = 136) препарату Майлотарг у дозі 3 мг/м² (не більше ніж один флакон) у дні 1,4 та 7. Пацієнти, які не досягли відповіді після першого циклу індукційної терапії, мали змогу пройти другий цикл індукційної терапії із застосуванням тільки даунорубіцину (35 мг/м²/добу в дні 1 та 2) і цитарабіну (1 г/м² кожні 12 годин у дні 1- 3) без застосування препарату Майлотарг. Пацієнти з відповіддю отримували консолідаційну терапію, що складалася з 2 курсів і включала даунорубіцин (60 мг/м² у день 1 курсу 1; 60 мг/м²у дні 1 та 2 курсу 2) і цитарабін (1 г/м² кожні 12 годин у дні 1–4) із застосуванням або без застосування препарату Майлотарг у дозі 3 мг/м² (не більш ніж один флакон) у день 1 згідно з результатами початкової рандомізації. Пацієнти, у яких спостерігалася ремісія, також були придатні для алогенної трансплантації. Було рекомендовано дотримуватися інтервалу щонайменше у 2 місяці між останньою дозою препарату Майлотарг і проведенням трансплантації.

Медіанний вік пацієнтів становив 62 роки (діапазон: 50–70 років), популяція включала 137 жінок та 134 чоловіки, у 88% пацієнтів показник загального стану за шкалою Східної об'єднаної онкологічної групи (ECOG) на вихідному рівні становив від 0 до 1. Вихідні характеристики були збалансовані між групами лікування, за виключенням статі — частка чоловіків у групі препарату Майлотарг (55%) була вище, ніж у групі DA (44%). Загалом, у 59%, 65% та 70% пацієнтів був задокументований сприятливий/проміжний ризик, а у 33%, 27% та 21% пацієнтів був високий/несприятливий ризик за критеріями Національної загальної онкологічної мережі (NCCN), Європейської мережі з вивчення лейкозів (ELN) і класифікації цитогенетичного ризику відповідно. Експресію антигену CD33 на бластних клітинах ГМЛ за результатами протокової цитометрії, гармонізованими на основі результатів місцевої лабораторії, було визначено загалом у 194 з 271 пацієнта (72%). У декількох пацієнтів (14%) спостерігалася низька експресія антигену CD33 (< 30% бластних клітин), але в жодного пацієнта не спостерігалося відсутності експресії антигену CD33.

Ефективність оцінювали на підставі виживаності без подій (ВБП), розрахованої від дати рандомізації до дати безуспішності індукційної терапії, рецидиву або летального наслідку через будь-яку причину. Відповідно до протоколу, безуспішність індукційної терапії визначалася як недосягнення пацієнтом повної ремісії (ПР) або повної ремісії з неповним відновленням тромбоцитів (ПРт) протягом індукційної терапії, а дата безуспішності індукційної терапії визначалася як дата аналізу кісткового мозку після останнього курсу індукційної терапії. Медіанна ВБП становила 17,3 місяця в групі препарату Майлотарг порівняно з 9,5 місяця в контрольній групі; відношення ризиків (ВР) становило 0,56 (95% ДІ: 0,42–0,76); p-значення за 2-стороннім лог-ранговим критерієм становило < 0,001.

За результатами пошукового аналізу ВБП (розрахованої до недосягнення ПР протягом індукційної терапії, рецидиву або летального наслідку через будь-яку причину із застосуванням дати рандомізації як дати безуспішності індукційної терапії) медіанна ВБП становила 13,6 місяця у випадку препарату Майлотарг у комбінації з DA та 8,8 місяця у випадку тільки DA, ВР становило 0,68 (95% ДІ: 0,51–0,91).

Дослідження AAML0531

Застосування препарату Майлотарг у комбінації з хіміотерапією оцінювали в ході дослідження AAML0531 (NCT00372593), багатоцентрового рандомізованого дослідження за участю 1063 пацієнтів з уперше діагностованим ГМЛ у віці від 0 до 29 років. Пацієнти були рандомізовані для отримання 5 циклів хіміотерапії без додавання або з додаванням однієї дози препарату Майлотарг (3 мг/м²/доза), який призначали один раз у день 6 циклу 1 індукційної терапії та один раз у день 7 циклу 2 інтенсифікаційної терапії. Усі пацієнти переходили до циклу 2 індукційної терапії незалежно від статусу ремісії після циклу 1 індукційної терапії. За відсутності активного захворювання було рекомендовано досягти кількості нейтрофілів (АКН) > 1 х 10⁹/л та кількості тромбоцитів > 75 х 10⁹/л перед початком наступних циклів терапії. Пацієнти, у яких не настала ремісія після циклу 2 індукційної терапії, повністю припиняли лікування за протоколом. Усі інші пацієнти переходили до циклу 1 інтенсифікаційної терапії. Пацієнти з високим та проміжним ризиком захворювання, які мали 5/6 або 6/6 підібраних сімейних донорів (ПСД), переходили то ТГСК після циклу 1 інтенсифікаційної терапії. Пацієнти з високим ризиком захворювання переходили до ТГСК від альтернативного донора за відсутності ПСД. Усі пацієнти з низьким ризиком захворювання та будь-які пацієнти з високим та проміжним ризиком захворювання, які не мали підходящих донорів, переходили до циклу 2 інтенсифікаційної терапії з препаратом Майлотарг або без нього відповідно до їхньої початкової рандомізації з наступним переходом до циклу З інтенсифікаційної терапії. Усі пацієнти в стані ремісії мали перейти до циклу 2 інтенсифікаційної терапії або до алогенної ТГСК. У циклі 2 інтенсифікаційної терапії пацієнти отримували препарат Майлотарг відповідно до їхньої початкової рандомізації. Пацієнти в стані ремісії після циклу 2 інтенсифікаційної терапії переходили до циклу 3 інтенсифікаційної терапії.

Було рандомізовано 532 пацієнтів до групи препарату Майлотарг і хіміотерапії та 531 пацієнта до групи тільки хіміотерапії. Загалом 94% пацієнтів були у віці молодше 18 років, а 6% були дорослими; медіанний вік становив 9,0 року (діапазон від 0 до 29 років). Серед пацієнтів було 49% чоловіків, 51% жінок, 73% представників європеоїдної раси, 11% представників негроїдної раси, 5% азіатів, 11% інших расових груп або з неуточненою расою та 18% латиноамериканців. Розподіл пацієнтів у кожній групі ризику захворювання: низький ризик (23% порівняно з 23%), проміжний ризик (57% порівняно з 57%) і високий ризик (15% порівняно з 17%).

Докази на підтримку ефективності були представлені у вигляді виживаності без подій (ВБП), яка вимірювалася від дати включення в дослідження до неефективності індукційної терапії, рецидиву або смерті з будь-якої причини. Неефективність індукційної терапії визначалась як нездатність досягти повної відповіді наприкінці циклу 2 індукційної терапії, а дата неефективності індукційної терапії визначалась як день 1 дослідження. Відношення ризиків для ВБП складало 0,84 (95% ДІ: 0,71–0,99). Розрахунковий відсоток пацієнтів, у яких протягом 5 років не настане неефективність індукційної терапії, рецидив або смерть, складав 48% (95% ДІ: 43–52%) у групі препарату Майлотарг і хіміотерапії порівняно із 40% (95% ДІ: 36–45%) у групі тільки хіміотерапії.

Дослідження AML-19

Застосування препарату Майлотарг у формі монотерапії оцінювали у дослідженні AML-19 (NCT00091234), багатоцентровому рандомізованому відкритому дослідженні фази 3 для порівняння препарату Майлотарг з оптимальною підтримувальною терапією (ОПТ) у пацієнтів з вперше діагностованим ГМЛ віком а) більше за 75 років або б) від 61 до 75 років, які мали показник загального стану Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) >2 або не бажали отримувати інтенсивну хіміотерапію. Пацієнти були рандомізовані у співвідношенні 1 : 1 та стратифіковані за віком (61—75 років проти 76–80 років проти >81 років), CD33-позитивним статусом бластних клітин кісткового мозку (< 20% проти 20–80% проти > 80% проти невідомо), початковою кількістю лейкоцитів (< 30 × 10⁹/л проти > 30 х 10⁹/л), показником загального стану ВООЗ (0–1 проти 2 проти 3–4) та установою.

Протягом індукційної терапії пацієнтам вводили препарат Майлотарг у дозі 6 мг/м² у день 1 та в дозі 3 мг/м² у день 8. Пацієнти без ознак прогресування захворювання або значної токсичності після індукційної терапії із застосуванням препарату Майлотарг отримували подальшу терапію в амбулаторних умовах, яка включала до 8 курсів лікування із застосуванням препарату Майлотарг у дозі 2 мг/м² у день 1 кожні 4 тижні. Пацієнти продовжували терапію, якщо в них не спостерігалося значної токсичності, рецидиву або прогресування захворювання. ОПТ включала стандартну підтримувальну терапію та застосування гідроксисечовини або інших антиметаболітів як паліативної терапії.

Загалом, було рандомізовано 118 пацієнтів для отримання лікування препаратом Майлотарг та 119 пацієнтів для отримання ОПТ. Загалом, медіанний вік пацієнтів становив 77 років (діапазон: 62–88 років), у більшості пацієнтів (65%) показник загального стану ВООЗ на вихідному рівні становив від 0 до 1. Вихідні характеристики були збалансовані між групами лікування, за виключенням статі та цитогенетики. Порівняно з групою ОПТ у групі препарату Майлотарг була більша частка жінок (52% порівняно з 39%) і пацієнтів із цитогенетичним ризиком сприятливого/проміжного прогнозу (50% порівняно з 38%). Частка пацієнтів з несприятливою цитогенетикою була подібною в обох групах (28% порівняно з 27%). У групі препарату Майлотарг дані із цитогенетики були відсутні в меншої частки пацієнтів (22% порівняно з 35%). Експресію антигену CD33 на бластних клітинах ГМЛ за результатами протокової цитометрії, проведеної у центральній лабораторії, було визначено у 235 з 237 пацієнтів (99%); у 10% пацієнтів рівень експресії антигену CD33 становив < 20%.

Ефективність препарату Майлотарг оцінювали на підставі поліпшення загальної виживаності (ЗВ). Відношення ризиків (ВР) для ЗВ становило 0,69 (95% ДІ: 0,53–0,90); р- значення за 2-стороннім лог-ранговим критерієм становило 0,005. Медіанна ЗВ становила 4,9 місяця в групі препарату Майлотарг порівняно з 3,6 місяця в контрольній групі.

Рецидивуючий або рефрактерний СРЗЗ-позитивний ГМЛ

Дослідження MyloFrance-1

Ефективність застосування препарату Майлотарг як монотерапії оцінювали в рамках дослідження MyloFrance-1, непорівняльного відкритого дослідження фази 2 за участю дорослих пацієнтів з CD33-позитивним ГМЛ під час першого рецидиву. У дослідження не включали пацієнтів з вторинним лейкозом або попередньою аутологічною або алогенною трансплантацією стовбурових клітин. Досліджуване лікування включало один курс застосування препарату Майлотарг у дозі 3 мг/м² у дні 1, 4 та 7. Консолідаційна терапія включала внутрішньовенне введення цитарабіну кожні 12 годин протягом 3 днів. Доза цитарабіну становила 3 г/м² для пацієнтів віком до 55 років та 1 г/м² для пацієнтів віком від 55 років та/або пацієнтів з кліренсом креатиніну < 50 мл/хв. Після лікування препаратом Майлотарг допускалася трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин (ТГСК), але було рекомендовано відкладати проведення ТГСК щонайменше на 90 днів після застосування препарату Майлотарг.

Лікування препаратом Майлотарг отримали 57 пацієнтів. Загалом, медіанний вік пацієнтів становив 64 роки (діапазон: 22–80 років). Медіанна тривалість першої ремісії становила 10 місяців. У сорока чотирьох пацієнтів (78%) була цитогенетика проміжного ризику, а у 12 пацієнтів (22%) — високого ризику.

Ефективність препарату Майлотарг оцінювали на підставі частоти повної ремісії (ПР) і тривалості ремісії. П’ятнадцять пацієнтів (26%; 95% ДІ: 16-40%) досягли ПР після одного курсу застосування препарату Майлотарг. Медіанна виживаність без рецидивів, розрахована від дати першої задокументованої ПР до дати рецидиву або летального наслідку, становила 11,6 місяця.

Фармакокінетика.

Клінічні дані з фармакокінетики (ФК) для схеми застосування дробних доз відсутні. У випадку дози 9 мг/м² гемтузумабу озогаміцину (2 дози з інтервалом у 14 днів) концентрація С_max після першої дози в пацієнтів, яким вводили 9 мг/м² гемтузумабу озогаміцину, становила 3,0 мг/л і підвищувалася до 3,6 мг/л після другої дози.

Розподіл.

N-ацетил-гамма-каліхеаміцин диметилгідразид приблизно на 97% зв’язується з білками плазми людини in vitro. За результатами популяційних аналізів ФК загальний об’єм розподілу антитіла hP67.6 (сума об’ємів VI (6,31 л) та V2(15,1 л)) у пацієнтів становив приблизно 21,4 л.

Виведення.

Кліренс (Сl) антитіла hР67.6 з плазми становив 0,35 л/год після першої дози та 0,15 л/год після другої дози; зменшення становило приблизно 60%. Термінальний період напіввиведення (t½) антитіла hР67.6 з плазми становив 62 години після першої дози та 90 годин після другої дози.

Метаболізм.

Результати досліджень in vitro показали, що N-ацетил-гамма-каліхеаміцин диметилгідразид активно метаболізується, переважно через неферментне розщеплення дисульфідного фрагменту.

Окремі групи пацієнтів.

Вік, раса, стать, легке або помірне порушення функції нирок (кліренс креатиніну (Сl_Cr) за формулою Кокрофта-Голта 30–89 мл/хв) або легке порушення функції печінки не мали клінічно значущого впливу на фармакокінетику гемтузумабу озогаміцину. Фармакокінетика гемтузумабу озогаміцину в пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (Сl_Cr 15–29 мл/хв) або помірним (загальний білірубін від > 1,5 × ВМН (вища межа норми) до 3,0 х ВМН) і тяжким порушенням функції печінки (загальний білірубін > 3 х ВМН) невідома.

Пацієнти літнього віку.

Застосування препарату Майлотарг у комбінації з даунорубіцином і цитарабіном у дорослих пацієнтів з вперше діагностованим de novo ГМЛ підтримують результати рандомізованого контрольованого дослідження за участю 50 пацієнтів віком > 65 років. Між цими пацієнтами та молодшими пацієнтами не спостерігалося загальних відмінностей у безпечності або ефективності препарату. Застосування препарату Майлотарг у формі монотерапії у дорослих пацієнтів з вперше діагностованим ГМЛ підтримують результати рандомізованого контрольованого дослідження за участю 118 пацієнтів, які отримували лікування препаратом Майлотарг. Вік усіх пацієнтів перевищував 60 років, а вік 65% пацієнтів перевищував 75 років. Загальних відмінностей в ефективності препарату залежно від віку пацієнтів не спостерігалося.

Застосування препарату Майлотарг у формі монотерапії для лікування рецидивуючого або рефрактерного ГМЛ підтримують результати непорівняльного дослідження за участю 27 пацієнтів віком від 65 років. Між цими пацієнтами та молодшими пацієнтами не спостерігалося загальних відмінностей в ефективності препарату. У пацієнтів літнього віку спостерігалася вища частота виникнення гарячки, а також інфекцій тяжкого або вищого ступеня тяжкості.