ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ:

фармакодинаміка. Цисплатин (цис-діаміндихлорплатина-ІІ) є неорганічною сполукою, яка містить важкий метал — платину. Цисплатин зв’язується з усіма основами ДНК, особливо атомами N-7 гуаніну та аденіну, та інгібує синтез ДНК внаслідок формування перехресних зв’язків (зшивок) всередині ниток ДНК і між ними. Синтез білка та РНК також пригнічується, проте меншою мірою.
Хоча протипухлинна дія цисплатину пов’язана переважно з інгібуванням синтезу ДНК, існують і інші механізми його антинеопластичної дії. Зокрема, цисплатин підвищує імуногенність пухлин. Онколітична дія цисплатину порівнянна з дією алкілуючих речовин. Цисплатин також має імуносупресивні та антибактеріальні властивості та підвищує чутливість до опромінення.
Дія цисплатину на клітини не залежить від фази циклу.
Фармакокінетика. Після в/в введення у дозах 20–120 мг/м² поверхні тіла цисплатин швидко розподіляється в усіх тканинах. C_max платини відмічається у печінці, передміхуровій залозі та нирках, дещо нижча — у сечовому міхурі, м’язах, яєчках, підшлунковій залозі та селезінці і найнижча — у кишечнику, надниркових залозах, серці, легенях, головному мозку, у тому числі мозочку. Через 2 год після введення понад 90% від загальної кількості цисплатину у плазмі крові зв’язується з білками. Цей зв’язок, імовірно, має незворотний характер. Зв’язаний з білками цисплатин не має протипухлинних властивостей. Фармакокінетика цисплатину має нелінійний характер. Без участі ферментів він трансформується в один або кілька метаболітів. Після струминного в/в введення у дозі 50–100 мг/м² поверхні тіла процес елімінації цисплатину з плазми крові має двофазний характер.
Тривалість Т_½ у першій фазі (розподілу) становить 10–60 хв, а у другій (термінальній) фазі — 2–5 діб. Т_½ цисплатину з плазми крові триваліший у пацієнтів з порушеннями функції нирок. Теоретично він також може бути більш тривалим у хворих з асцитом через інтенсивне зв’язування цисплатину з білками.
Унаслідок значного зв’язування платини з білками крові відмічається тривале або неповне виведення цисплатину з організму. За період 84–120 год із сечею виводиться 27–45% введеної дози. При тривалих інфузіях кількість екскретованого із сечею цисплатину більша. Екскреція з калом мінімальна, невелика кількість платини виявляється у жовчному міхурі та товстому кишечнику.

ПОКАЗАННЯ:

поширені або метастатичні злоякісні пухлини, зокрема рак яєчка (як паліативний засіб та у комплексі лікувальної поліхіміотерапії), рак яєчника (III і IV стадій), плоскоклітинна епітеліома голови та шиї (як паліативний засіб). У вигляді монотерапії або у комбінації з іншими антинеопластичними засобами. Рак легені, рак уротелію, цервікальні пухлини.

ЗАСТОСУВАННЯ:

приготування р-ну для інфузій. Цисплатин перед застосуванням необхідно розвести в асептичних умовах. При приготуванні і введенні р-ну для інфузій не можна використовувати інструменти з частинами, які містять алюміній, якщо вони можуть контактувати з препаратом (це стосується систем для в/в інфузій, голок, катетерів, шприців).
Необхідну кількість р-ну для ін’єкцій, розраховану згідно з наведеними далі рекомендаціями, розводити 1–2 л 0,9% р-ну натрію хлориду або сумішшю 0,9% р-ну натрію хлориду і 5% р-ну глюкози у співвідношенні 1:1 (у такому р-ні концентрація натрію хлориду становить 0,45%, а глюкози — 2,5%).
У разі неможливості гідратації перед введенням цисплатину концентрат також можна розвести сумішшю 0,9% р-ну натрію хлориду і 5% р-ну манітолу у співвідношенні 1:1 (у такому розчині концентрація натрію хлориду становить 0,45%, а манітолу — 2,5%).
З мікробіологічної точки зору, р-н для інфузій необхідно вводити одразу ж після приготування.
Можна застосовувати лише прозорі та безбарвні р-ни без видимих механічних включень. Р-н для інфузій слід вводити одноразово.
При приготуванні та введенні р-нів препарату, як і при роботі з іншими протипухлинними засобами, необхідно дотримуватися обережності і користуватися рукавичками. У разі потрапляння р-ну препарату на шкіру або слизові оболонки слід негайно ретельно змити його зі шкіри водою з милом, а слизові оболонки промити чистою водою.
Дози для дорослих та дітей. Дози цисплатину визначати залежно від нозології, очікуваної реакції на терапію, а також з огляду на те, застосовується цисплатин у вигляді монотерапії чи як складова комбінованої хіміотерапії. Наведені нижче дози рекомендовані як для дорослих, так і для дітей.
При монотерапії рекомендуються такі схеми лікування:
• одноразове введення дози 50–120 мг/м² поверхні тіла кожні 3–4 тиж;
• щоденне введення доз 15–20 мг/м² поверхні тіла протягом 5 днів з повторенням курсів кожні 3–4 тиж.
При комбінованій хіміотерапії дози мають бути нижчими. Зазвичай цисплатин призначають у дозі 20 мг/м² поверхні тіла або більше кожні 3–4 тиж.
Розпочинати наступний курс лікування можна лише після комплексної оцінки стану пацієнта (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
При розвитку порушень функції нирок або пригніченні функції кісткового мозку дози препарату необхідно відповідним чином знижувати.
Р-н для інфузій можна вводити лише шляхом в/в краплинної інфузії.
Р-н для інфузій вводити протягом 6–8 год. Адекватну гідратацію організму слід розпочинати за 6–12 год до введення препарату і продовжувати щонайменше 6 год після закінчення інфузії цисплатину. Вона необхідна для підтримки достатнього діурезу у процесі та після введення цисплатину. Гідратація у дорослих здійснюється шляхом в/в вливання 0,9% р-ну натрію хлориду або суміші 0,9% р-ну натрію хлориду і 5% р-ну глюкози у співвідношенні 1:1.
Прегідратація: в/в інфузія одного із зазначених р-нів зі швидкістю 100–200 мл/год протягом 6–12 год.
Постгідратація: в/в інфузія ще 2 л одного із зазначених р-нів зі швидкістю 100–200 мл/год протягом 6–12 год.
Якщо після гідратації сечовиділення менше 100–200 мл/год, може бути необхідним форсований діурез. Для цього пацієнту в/в слід ввести 37,5 г манітолу (375 мл 10% р-ну) або застосовувати діуретики (за умови нормальної функції нирок). Манітол або діуретики також необхідно призначати у випадках, коли доза цисплатину перевищує 60 мг/м² поверхні тіла.
Пацієнтам необхідно вживати велику кількість рідини протягом 24 год після введення цисплатину для забезпечення достатнього сечовиділення.

ПРОТИПОКАЗАННЯ:

підвищена чутливість до цисплатину або інших препаратів, які містять платину. Порушення функції нирок. Дегідратація організму (для запобігання розвитку серйозних порушень функції нирок необхідна перед- і постгідратація). Пригнічення функції кісткового мозку. Порушення слуху. Нейропатія, спричинена лікуванням цисплатином.

ПОБІЧНА ДІЯ:

небажані побічні реакції залежать від доз цисплатину і можуть мати кумулятивний характер.
З боку нирок і сечовидільної системи. Незначні зворотні порушення функції нирок можуть спостерігатися після одноразового застосування цисплатину у середніх дозах (20–50 мг/м² поверхні тіла). При введенні цисплатину у високих дозах (50–120 мг/м² поверхні тіла) або щоденному застосуванні цисплатину може розвинутися ниркова недостатність з некрозом канальців, що проявляється уремією або анурією. Ниркова недостатність може бути незворотною.
Нефротоксичність має кумулятивний характер. Вона може виявлятися як через 2–3 дні, так і через 2 тиж після введення першої дози цисплатину. Концентрація креатиніну і сечовини у сироватці крові може підвищуватися. Через 2 тиж після введення першої дози також може підвищуватися рівень остаточного азоту сечовини крові, сечової кислоти, може знижуватися кліренс креатиніну. Гідратація до і після введення цисплатину і форсований діурез знижують ризик нефротоксичних уражень. Після одноразового введення цисплатину у дозі 50 мг/м² поверхні тіла без проведення достатньої гідратації симптоми нефротоксичності спостерігалися у 28–36% пацієнтів.
Можлива гіперурикемія (безсимптомна або із симптомами подагри). Розвивається при застосуванні більш ніж 50 мг/м² препарату через 3–5 днів після дози. Гіперурикемія у поєднанні з нефротоксичними ураженнями відзначалася у 25–30% пацієнтів.
З боку системи крові. Цисплатин спричиняє дозозалежну і переважно зворотну лейкопенію, тромбоцитопенію та анемію. Мієлосупресія має кумулятивний характер. У пацієнтів з нейтропенією можуть виникнути лихоманка та інфекції. Хворі літнього віку більш сприятливі до мієлосупресії. Відзначені поодинокі випадки розвитку Кумбс-позитивної гемолітичної анемії (зворотної після закінчення терапії). Повідомлялося про гемоліз, який, можливо, був спричинений цисплатином. Після введення цисплатину у високих дозах можливе тяжке пригнічення функції кісткового мозку (включаючи агранулоцитоз та/або апластичну анемію). Приблизно через 14 діб після введення цисплатину кількість лейкоцитів у більшості пацієнтів значно знижується (у 5% пацієнтів — до 1,5·10⁹/л і нижче). Мінімальна кількість тромбоцитів спостерігається приблизно через 21 добу (у 10% пацієнтів вона зменшується до 50·10⁹/л і нижче). Показники нормалізуються приблизно через 39 діб.
З боку дихальної системи. Пневмонія, дихальна недостатність.
З боку травного тракту. Часто відзначаються анорексія, нудота, блювання, біль у ділянці шлунка та діарея (зазвичай через 1–4 год після введення цисплатину). Зазначені симптоми у більшості пацієнтів минають протягом 24 год. Менш виражені нудота та анорексія можуть тривати до 7 діб після введення препарату. У поодиноких випадках розвивається запалення слизових оболонок ротової порожнини.
З боку органа слуху. Порушення слуху відзначаються у близько 30% пацієнтів, яким цисплатин вводять у дозі 50 мг/м² поверхні тіла. Ототоксичність цисплатину є кумулятивною. Втрата слуху може бути одно- або двобічною та збільшуватися при підвищенні повторної дози препарату. До початку лікування та при наступних призначеннях потрібно проводити аудіометрію. Ототоксичність підвищується у пацієнтів, які одержують препарати з потенційно нефротоксичним ефектом. Зазвичай відмічають шум у вухах та/або порушення слуху у діапазоні високих частот (4000–8000 Гц). Порушення слуху у звичайному слуховому діапазоні (250–2000 Гц) відзначають у 10–15% пацієнтів. Також можливі глухота і порушення роботи вестибулярного апарату у комбінації із системними запамороченнями (вертиго). Опромінювання зони черепа до терапії цисплатином або одночасно з нею підвищує ризик втрати слуху. Однак лише у поодиноких випадках пацієнти втрачають здатність нормально спілкуватися після лікування цисплатином. У дітей ускладнення можуть бути серйознішими.
З боку органа зору. Після комбінованої хіміотерапії цисплатином та іншими препаратами виявляли розпливчатість зору, порушення сприйняття кольору. Відзначені поодинокі випадки втрати зору, розвитку набряку диска зорового нерва з порушеннями зору, проте вони є зворотними і після закінчення лікування зір відновлюється. Зафіксований лише один випадок розвитку однобічного ретробульбарного невриту з втратою гостроти зору після поліхіміотерапії з подальшим лікуванням цисплатином.
З боку нервової системи. Лікування цисплатином може спричинити периферичну сенсорну нейропатію (зазвичай двобічну), у поодиноких випадках — втрату смакової або тактильної функції чи ретробульбарний неврит з втратою зору і порушеннями церебральних функцій (сплутаністю свідомості, невиразним мовленням, в окремих випадках — кірковою сліпотою, втратою пам’яті, паралічем). Відзначені випадки розвитку симптому Лермітта, автономної нейропатії і мієлопатії спинного мозку. Повідомлялося про тяжкі ураження головного мозку (зокрема про один випадок гострих цереброваскулярних ускладнень, церебральний артеріїт, оклюзію сонної артерії, енцефалопатію). Якщо у пацієнта відзначений один зі згаданих вище церебральних симптомів, лікування цисплатином необхідно негайно припинити. Нейротоксична дія цисплатину може бути зворотною, однак у 30–50% пацієнтів порушені функції не відновлюються навіть після закінчення лікування цисплатином. Прояви нейротоксичної дії цисплатину можуть відзначатися як після тривалої терапії, так і після введення першої дози. Хворі літнього віку більш схильні до розвитку периферичної нейропатії.
Електроліти сироватки крові. У поодиноких випадках розвиваються гіпомагніємія, гіпокальціємія, гіпонатріємія, гіпофосфатемія та гіпокаліємія з м’язовими спазмами та/або змінами ЕКГ внаслідок ушкодження нирок цисплатином (при цьому реабсорбція зазначених катіонів у ниркових канальцях зменшується).
Алергічні реакції. У поодиноких випадках розвиваються анафілактичні реакції (з такими проявами, як висип, кропив’янка, еритема, свербіж), ангіоневротичний набряк. Були окремі повідомлення про АГ, тахікардію, задишку, бронхоспазм, набряк обличчя і лихоманку. У таких випадках може бути необхідним лікування антигістамінними препаратами, епінефрином (адреналіном) і стероїдами.
З боку гепатобіліарної системи. У поодиноких випадках розвиваються порушення функції печінки з підвищенням рівнів сироваткових трансаміназ, однак ці зміни є зворотними. Дуже рідко відзначається зниження рівня альбуміну та підвищення рівня білірубіну, можливо, пов’язане з лікуванням цисплатином.
З боку серцево-судинної системи. У поодиноких випадках розвиваються інфаркт міокарда, порушення серцевого ритму, зокрема брадикардія, тахікардія та інші аритмії. Іноді відзначаються зміни ЕКГ. Повідомлялося про зупинку серця при лікуванні цисплатином у комбінації з іншими цитостатиками, однак це відмічається надзвичайно рідко.
З боку імунної системи. Можлива імуносупресія.
Інші побічні ефекти. Можливі локальні набряки і біль, еритема, виразки на шкірі та флебіт у місцях ін’єкцій після в/в введення препарату. Також можуть спостерігатися гикавка, нездужання, слабкість, дегідратація.
Можливі металеві відкладення на яснах.
Можливі алопеція, порушення сперматоґенезу та овуляції, а також болюча гінекомастія.
Є інформація про зв’язок між застосуванням цисплатину і розвитком вторинного нелімфатичного лейкозу.
Є інформація про існування зв’язку між комбінованою хіміотерапією цисплатином та іншими препаратами і розвитком васкулярних розладів (церебральної та коронарної ішемії, порушення периферичної циркуляції крові на зразок синдрому Рейно).
Теоретично препарат є канцерогенним (виходячи з механізму дії цисплатину), проте практичних доказів цього немає.
При лікуванні цисплатином у поодиноких випадках також були зафіксовані гіперхолестеринемія, неадекватна секреція антидіуретичного гормону, підвищення концентрації амілази в сироватці крові, тромботична мікроангіопатія у поєднанні з гемолітично-уремічним синдромом.
Іноді реєструється підвищення концентрації заліза у крові.

ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ:

лікування цисплатином має здійснюватися під наглядом кваліфікованого лікаря-онколога.
Для цисплатину характерна кумулятивна ототоксична, нефротоксична та нейротоксична дія. Кумулятивна і дозозалежна ниркова недостатність є основним фактором токсичності, який обмежує дозу цисплатину. Найчастіше відзначаються зниження рівня клубочкової фільтрації, яке проявляється підвищенням рівня креатиніну в сироватці крові і зниженням ефективного ниркового плазмотоку. Гіперурикемія і гіперальбумінемія можуть зумовлювати розвиток нефротоксичності.
Токсичність цисплатину може посилюватися при комбінованому застосуванні з іншими препаратами, які чинять токсичну дію на зазначені органи та системи.
Перед початком лікування цисплатином і перед початком кожного наступного курсу терапії необхідно знімати аудіограми. Гідратація до і після лікування може знизити нефротоксичність. Для зниження нефротоксичності необхідно проводити адекватну гідратацію хворих перед, під час і після в/в введення цисплатину.
Перед лікуванням, у процесі терапії і після лікування цисплатином необхідно контролювати функцію нирок, печінки, системи кровотворення (кількість еритроцитів, лейкоцитів і тромбоцитів), рівні електролітів у сироватці крові (концентрації кальцію, натрію, калію, магнію). Аналізи необхідно повторювати щотижня протягом усього періоду лікування цисплатином.
Перед введенням наступної дози необхідно переконатися у нормалізації функції нирок.
Наступний курс терапії не можна розпочинати до нормалізації головних показників, а саме (у дорослих):
• креатинін у сироватці крові — ≤130 мкмоль/л (1,5 мг/дл);
• сечовина — <25 мг/дл;
• кількість лейкоцитів — >4,0×10⁹/л;
• кількість тромбоцитів — >100×10⁹/л;
• аудіограма — результати у межах норми.
Особлива обережність необхідна при лікуванні пацієнтів з периферичною нейропатією, не спричиненою цисплатином, а також пацієнтів з гострими бактеріальними та вірусними інфекціями.
У разі паравенозного введення препарату необхідно:
• негайно припинити інфузію цисплатину;
• не рухаючи голку, виконати аспірацію екстравазату з тканин і промити їх 0,9% р-ном натрію хлориду (особливо у разі застосовування р-ну для інфузій з концентрацією цисплатину вище ніж рекомендована).
Після введення цисплатину часто відмічаються нудота, блювання, діарея. Профілактичне застосування антиеметиків може допомогти запобігти нудоті та блюванню або ж знизити їх інтенсивність. Втрату рідини унаслідок блювання або діареї необхідно компенсувати.
І чоловікам, і жінкам репродуктивного віку необхідно користуватися ефективними контрацептивними засобами у період лікування препаратом і щонайменше протягом 6 міс після нього. Якщо після закінчення терапії пацієнт бажає мати дітей, йому слід попередньо проконсультуватися у фахівця-генетика. Оскільки лікування цисплатином може спричинити незворотне безпліддя, чоловікам, які у майбутньому бажають стати батьками, необхідно потурбуватися про кріоконсервацію сперми до початку терапії.
Застосування у період вагітності або годування грудьми. Вважається, що у разі застосування у період вагітності цисплатин може спричиняти серйозні вади розвитку плода, тому цисплатин протипоказаний вагітним.
Цисплатин проникає у грудне молоко, тому годування грудьми під час терапії цисплатином необхідно припинити.
Діти. У дітей перед початком наступного курсу лікування головні показники (креатинін у сироватці крові, сечовина, лейкоцити, тромбоцити, аудіограма) повинні повертатися до відповідних вікових норм.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або роботі з іншими механізмами. Залежно від індивідуальної чутливості цисплатин може негативно впливати на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами.
Особливі заходи безпеки. Як і при роботі з будь-якими іншими цитотоксичними препаратами, при маніпуляціях з цисплатином необхідно дотримуватися правил безпеки: обов’язково користуватися захисним одягом (одноразовими рукавичками, масками, окулярами, халатами, шапочками), при можливості працювати під витяжкою.
Слід запобігати потраплянню р-нів цисплатину на шкіру та/або слизові оболонки. Якщо це все ж сталося, уражене місце промити великою кількістю води і змастити кремом при появі подразнення (у деяких осіб, чутливих до платини, можуть виникати шкірні реакції).
Вагітним з медичного персоналу не можна працювати з цисплатином.
Невикористані р-ни, інструменти та матеріали, які використовувалися при маніпуляціях з цисплатином, необхідно знищити згідно з визначеною процедурою.

ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ:

мієлосупресивна дія цисплатину посилюється при одночасному застосуванні інших препаратів, які пригнічують функцію кісткового мозку, або променевої терапії.
Нефротоксична дія цисплатину може посилюватися при поєднаному лікуванні гіпотензивними засобами, які містять фуросемід, гідралазин, діазоксид і пропранолол.
При одночасному застосуванні алопуринолу, колхіцину, пробенециду або сульфінпіразону дози цих препаратів часом доводиться коригувати, оскільки цисплатин спричиняє підвищення концентрації сечової кислоти у крові.
За винятком пацієнтів, яким цисплатин вводять у дозах понад 60 мг/м² поверхні тіла і у яких сечовиділення не перевищує 1000 мл за 24 год, хворим не слід проводити форсований діурез із застосуванням канальцевих діуретиків, оскільки це може призвести до ушкодження нирок і посилення ототоксичності.
Симптоми ототоксичної дії цисплатину (наприклад запаморочення, шум у вухах) можуть маскуватися при одночасному застосуванні антигістамінних препаратів, буклізину, циклізину, локсапіну, меклозину, фенотіазинів, тіоксантинів або триметобензамідів.
Нефротоксичні препарати (наприклад цефалоспорини, аміноглікозиди) та ототоксичні лікарські засоби (наприклад аміноглікозиди) потенціюють токсичну дію цисплатину на відповідні органи. Під час або після лікування цисплатином слід з обережністю призначати препарати, які екскретуються переважно нирками (наприклад блеоміцин і метотрексат), оскільки цисплатин може знижувати ниркову елімінацію.
При комбінованому застосуванні іфосфаміду та цисплатину відмічається посилена екскреція білка. Іфосфамід також потенціює ототоксичну дію цисплатину, хоча сам по собі іфосфамід не ототоксичний.
Є інформація, що відповідь на терапію цисплатином у пацієнток з прогресуючим раком яєчника гірша при одночасному застосуванні піридоксину і гексаметилмеламіну.
Є дані, що при введенні паклітакселу після цисплатину кліренс паклітакселу може знижуватися на 70–75%.
При комбінованій терапії цисплатином, блеоміцином та етопозидом у кількох випадках зафіксовано зниження концентрації літію у крові. Тому під час лікування рекомендується контролювати рівень літію. Цисплатин може знижувати абсорбцію фенітоїну і таким чином знижувати ефективність протиепілептичної терапії. Хелатні сполуки, зокрема пеніциламін, можуть знижувати ефективність лікування цисплатином.
Під час і протягом 3 міс після закінчення лікування цисплатином не слід проводити вакцинацію живими вакцинами.
Несумісність. Цисплатин реагує з алюмінієм з утворенням чорного платинового осаду. Тому при приготуванні і введенні р-ну для інфузій не можна використовувати інструменти з частинами, які містять алюміній, якщо вони можуть контактувати з препаратом (це стосується систем для в/в інфузій, голок, катетерів, шприців).
Цисплатин не можна змішувати з будь-якими лікарськими препаратами, за винятком зазначених у розділі ЗАСТОСУВАННЯ. Цисплатин не можна розводити 5% р-ном глюкози або 5% р-ном манітолу, а лише їх сумішами з 0,9% р-ном натрію хлориду.
Антиоксиданти (наприклад натрію метабісульфіт), бікарбонати (натрію бікарбонат), сульфати, флуороурацил і паклітаксел можуть інактивувати цисплатин в інфузійних системах.

ПЕРЕДОЗУВАННЯ:

при передозуванні можуть спостерігатися зазначені раніше токсичні ефекти, однак їх інтенсивність вища. Ефективна гідратація та осмотичний діурез одразу ж після передозування можуть зменшити вираженість токсичного впливу цисплатину.
Гостре передозування може призвести до ниркової недостатності, печінкової недостатності, глухоти. Можуть відмічатися токсичний ефект на орган зору, неврит, нудота, блювання, мієлосупресія.
У разі значного передозування (>200 мг/м² поверхні тіла) може спостерігатися безпосередній вплив на дихальний центр головного мозку з розвитком загрозливих для життя порушень дихальної функції і кислотно-лужної рівноваги, оскільки цисплатин проходить крізь ГЕБ. Лікування повинно включати заходи симптоматичної та підтримувальної терапії, спрямовані на виведення хворого з токсичного стану.

Цисплатин-Хемотека (Cisplatin-Chemoteka) - Київ Лікарський препарат - ціни