ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ:

фармакодинаміка. Флударабін містить флударабіну фосфат, водорозчинний фторований нуклеотидний аналог противірусного засобу відарабіну, 9-β-D-арабінофуранозиладеніну (ара-А), який є відносно стійким до дезамінування аденозиндезаміназою.
Флударабіну фосфат швидко дефосфорилюється до 2Ф-ара-А, який поглинається клітинами та потім усередині клітин фосфорилюється дезоксицитидинкіназою до активного три-фосфату, 2Ф-ара-АТФ. Було показано, що цей метаболіт інгібує рибонуклеотидредуктазу, ДНК-полімеразу, α-, δ- та ε-ДНК-примазу і ДНК-лігазу, інгібуючи таким чином синтез ДНК. Крім того, відбувається часткове інгібування РНК-полімерази ІІ та, як наслідок, зниження синтезу білка.
Хоча деякі аспекти механізму дії 2Ф-ара-АТФ усе ще залишаються нез’ясованими, вважається, що дія на ДНК, РНК та синтез білка сприяє інгібуванню росту клітин й інгібування синтезу ДНК є домінуючим фактором у цьому процесі. Крім того, дослідження in vitro продемонстрували, що дія 2Ф-ара-А на хронічний лімфолейкоз (ХЛЛ)-лімфоцити спричиняє масштабну фрагментацію ДНК та збільшує частку загиблих через апоптоз клітин.
У 3-й фазі дослідження, яке здійснювалося із залученням пацієнтів з раніше нелікованим В-клітинним ХЛЛ, у якому порівнювалося лікування флударабіном з лікуванням хлорамбуцилом (40 мг/м² кожні 4 тиж) у 195 та 199 пацієнтів відповідно, отримано такий результат: статистично значно більший загальний показник реакції на лікування (ефективності терапії) й показник повної відповіді на лікування після здійснення терапії першого ряду флударабіном порівняно з лікуванням хлорамбуцилом (61,1 vs 37,6% та 14,9 vs 3,4% відповідно); статистично значно довша тривалість відповіді на лікування (19 vs 12,2 міс) й час до прогресування захворювання (17 vs 13,2 міс) у пацієнтів з групи, де здійснювалося лікування флударабіном. Медіана виживання пацієнтів в обох групах становила 56,1 міс для групи, де застосовували флударабін, та 55,1 міс для групи, де застосовували хлорамбуцил; незначна різниця також продемонстрована щодо загального стану пацієнтів. Частка пацієнтів, у яких відмічали розвиток токсичних реакцій, був порівнянним з таким у пацієнтів, яких лікували флударабіном (89,7%), та пацієнтів, яких лікували із застосуванням хлорамбуцилу (89,9%). Тоді як різниця в загальному відсотку гематологічної токсичності не була суттєвою між двома групами, у значно більшої частки пацієнтів, у яких застосовували флударабін, виникла токсичність лейкоцитів (p=0,0054) та лімфоцитів (p=0,0240), ніж у пацієнтів з групи, де застосовували хлорамбуцил. Відсоток пацієнтів, у яких виникли такі побічні реакції, як нудота, блювання та діарея, був значно нижчим у групі застосування флударабіну (p<0,0001, p<0,0001 та p=0,0489 відповідно), ніж у групі хлорамбуцилу. Повідомляли також про значно менший показник токсичного ураження печінки (p=0,0487) у пацієнтів з групи, де застосовували флударабін, порівняно з групою, де застосовували хлорамбуцил.
У пацієнтів, які з самого початку добре реагували на лікування флударабіном, існує ймовірність повторної хорошої реакції на монотерапію флударабіном.
У ході рандомізованого дослідження флударабіну порівняно з циклофосфамідом, адріаміцином та преднізоном (ЦАП) за участю 208 пацієнтів із ХЛЛ у стадії В або С за Binet у підгрупі зі 103 пацієнтів, яким раніше проводили лікування, отримані такі результати: загальний показник реакції на лікування (ефективності терапії) й показник повної відповіді на лікування був вищим при застосуванні флударабіну порівняно з ЦАП (45 vs 26% та 13 vs 6% відповідно); тривалість відповіді на лікування та загальний показник виживання були подібними при застосуванні флударабіну та ЦАП. У межах передбаченого періоду лікування, що становив 6 міс, кількість летальних випадків становила 9 (флударабін) vs 4 (ЦАП).
Відповідно до аналізу отриманих результатів (post-hoc), у якому використані тільки дані за 6 міс після початку лікування, виявлено різницю між кривими виживання у групі із застосуванням флударабіну та групі із застосуванням ЦАП на користь групи із застосуванням ЦАП — у підгрупі пацієнтів зі стадією С за Binet, які попередньо отримували лікування.
Фармакокінетика
Фармакокінетичні параметри флударабіну (2Ф-ара-А) в плазмі крові та сечі. Фармакокінетика флударабіну (2Ф-ара-А) вивчалася після в/в введення шляхом швидкої болюсної ін’єкції, короткотривалої інфузії та подальшої безперервної інфузії, а також після перорального застосування флударабіну (2Ф-ара-АМФ).
Не встановлено будь-якої чіткої кореляції між фармакокінетикою 2Ф-ара-А та ефективністю лікування хворих на рак.
Однак розвиток нейтропенії та зміни гематокриту вказують на залежне від дози пригнічення гемопоезу через цитотоксичність флударабіну.
Розподіл та метаболізм. 2Ф-ара-АМФ є водорозчинними проліками флударабіну (2Ф-ара-А), які швидко та кількісно дефосфорилюються в організмі людини до нуклеозиду флударабіну (2Ф-ара-А).
Інший метаболіт, 2Ф-ара-гіпоксантин, який є основним метаболітом речовини у собак, виявлений у людей лише в незначній кількості.
Після здійснення інфузії одноразової дози 2Ф-ара-АМФ, що становила 25 мг/м², пацієнтам з ХЛЛ протягом 30 хв середнє значення C_max 2Ф-ара-А в плазмі крові становило 3,5–3,7 мкМ наприкінці інфузії. Відповідні рівні 2Ф-ара-А після п’ятої дози продемонстрували помірну кумуляцію з середнім значенням максимальних рівнів 4,4–4,8 мкМ наприкінці інфузії. Протягом лікування за п’ятиденною схемою найнижчі рівні 2Ф-ара-А у плазмі крові підвищуються приблизно вдвічі. Накопичення 2Ф-ара-А через декілька циклів лікування не відбувається. Постмаксимальні рівні знижуються упродовж трьох фармакокінетичних фаз з початковим Т_½, що становить близько 5 хв, проміжним Т_½ — 1–2 год та кінцевим Т_½ — близько 20 год.
Порівняння фармакокінетичних даних 2Ф-ара-А, одержаних під час різних досліджень, дало можливість визначити середню швидкість загального кліренсу з плазми крові, що становить 79±40 мл/хв/м² (2,2±1,2 мл/хв/кг) та середнє значення об’єму розподілу, що дорівнює 83±55 л/м² (2,4±1,6 л/кг).
Дані показують високу індивідуальну варіабельність. Після в/в та перорального застосування флударабіну рівень 2Ф-ара-А в плазмі крові та площі під кривими залежності рівня в плазмі від часу збільшуються лінійно разом із дозою, тоді як Т_½, кліренс із плазми крові та об’єми розподілу залишаються постійними незалежно від дози, що свідчить про лінійний характер залежності від дози.
Після перорального застосування флударабіну максимальні рівні 2Ф-ара-А в плазмі крові досягають 20–30% від відповідних в/в рівнів наприкінці інфузії та зберігаються протягом 1–2 год після застосування. Середня системна доступність 2Ф-ара-А знаходиться в межах 50–60% після одноразової та повторних доз та є подібною після застосування р-ну чи таблетки з негайним вивільненням. Після перорального застосування 2Ф-ара-АМФ під час прийому їжі відмічали незначне підвищення (<10%) системної доступності (AUC), незначне зниження C_max 2Ф-ара-А у плазмі крові та затримку в досягненні C_max; кінцеві Т_½ не змінилися.
Виведення з організму. Виведення 2Ф-ара-А з організму відбувається переважно шляхом ниркової екскреції.
40–60% введеної в/в дози виводиться разом із сечею. Результати досліджень співвідношення маси у лабораторних тварин за допомогою 3Н-2Ф-ара-АМФ вказують на повне виведення радіоактивно мічених речовин із сечею.
Особливості у деяких пацієнтів. В осіб з порушенням функції нирок знижений загальний кліренс в організмі, що свідчить про необхідність зниження дози. У дослідженнях білків плазми крові людини in vitro не виявлено вираженої тенденції зв’язування 2Ф-ара-А з білками.
Фармакокінетичні параметри флударабіну трифосфату в клітині. 2Ф-ара-А активно транспортується в лейкозні клітини, де він рефосфорилюється до монофосфату, а після цього — до ди- та трифосфату. Трифосфат 2Ф-ара-АТФ є головним внутрішньоклітинним метаболітом та єдиним метаболітом, що, як відомо, виявляє цитотоксичну активність. Максимальний рівень 2Ф-ара-АТФ у лейкозних лімфоцитах ХЛЛ-пацієнтів відмічався в середньому через 4 год та значно відрізнявся при середній піковій концентрації, що становила близько 20 мкМ. Рівень 2Ф-ара-АТФ у лейкозних клітинах був завжди значно вищим, ніж максимальний рівень 2Ф-ара-А в плазмі крові, що вказує на кумуляцію в цільових ділянках. При інкубації лейкозних лімфоцитів in vitro спостерігався лінійний взаємозв’язок між позаклітинною дією 2Ф-ара-А (внаслідок концентрації 2Ф-ара-А та тривалості інкубації) та внутрішньоклітинним збагаченням 2Ф-ара-АТФ. Виведення 2Ф-ара-АТФ із клітин-мішеней відбувається із середнім Т_½, що дорівнює 15 і 23 год.
Доклінічні дані з безпеки
Системна токсичність. При здійсненні досліджень гострої токсичності застосування одноразових доз флударабіну, які вдвічі перевищували терапевтичну дозу, призводило до появи симптомів тяжкої інтоксикації або летальних випадків. Як й очікувалося при застосуванні цитотоксичної сполуки, застосування даного препарату негативно впливає на кістковий мозок, лімфоїдні органи, слизову оболонку ШКТ, нирки та статеві залози чоловіків. Побічні реакції тяжкого ступеня у пацієнтів відмічали при застосуванні дози, що наближалася до рекомендованої терапевтичної дози (фактор 3–4) та включали тяжку нейротоксичність, у деяких випадках з летальним наслідком (див. ПЕРЕДОЗУВАННЯ).
Дослідження системної токсичності після багаторазового застосування флударабіну також продемонстрували очікувані реакції зі швидкою проліферацією тканин при застосуванні дози, що перевищувала порогову дозу. Тяжкість морфологічних проявів посилювалася з рівнями дози та тривалістю застосування, й зміни, які спостерігалися, загалом розглядалися як зворотні. У принципі наявний досвід терапевтичного застосування флударабіну вказує на подібний токсикологічний профіль у людей, хоча у них відмічали додаткові небажані реакції, такі як нейротоксичність (див. ПОБІЧНА ДІЯ).
Ембріотоксичність. Результати досліджень ембріотоксичності при в/в введенні тваринам показали ембріолетальну та тератогенну дію флударабіну, яка проявлялася в мальформаціях скелету, втраті маси плода та післяімплантаційній загибелі зародка (викидень). Зважаючи на невелику межу безпеки між тератогенними дозами у тварин та терапевтичною дозою у людей, а також відповідно до аналогії з іншими антиметаболітами, які, як вважається, перешкоджають процесу диференціації, терапевтичне застосування флударабіну пов’язується з релевантним ризиком тератогенних ефектів у людей (див. Застосування у період вагітності або годування грудьми).
Генотоксична дія, онкогенність. Виявлено, що флударабін призводить до ДНК-ушкодження під час дослідження сестринського хроматичного обміну, спричиняє хромосомні аберації під час цитогенетичного дослідження in vitro та призводить до збільшення числа мікроядер у мікроядерному тесті in vivo на мишах, але він виявився негативним у ході досліджень мутації генів, а також у тесті домінантних леталей у мишей-самців. Таким чином, мутагенна дія продемонстрована в соматичних клітинах, але не виявлена у статевих клітинах.
Відома активність флударабіну на ДНК-рівні та результати досліджень на мутагенність лежать в основі підозри щодо онкогенності препарату. Жодних досліджень на тваринах, які б безпосередньо спрямовані на визначення онкогенності препарату, не проводилося, оскільки підозру щодо вищого ризику виникнення інших пухлин внаслідок терапії флударабіном можна верифікувати (перевірити) виключно шляхом епідеміологічних даних.
Місцева переносимість. Відповідно до результатів, отриманих у ході досліджень на тваринах з в/в введенням флударабіну, жодного значного подразнення в місці введення препарату не очікується. Навіть у разі невідповідного введення жодних релевантних місцевих подразнень після паравенозного, внутрішньоартеріального та в/м застосування водного р-ну, що містив 7,5 мг флударабіну/мл, не виявлено.
Подібність природи уражень, що відмічалися у ШКТ після в/в або внутрішньошлункового застосування в ході досліджень на тваринах, підтримує припущення, що ентерит, спричинений флударабіном, є системним ефектом.

ПОКАЗАННЯ:

лікування В-клітинного хронічного лімфолейкозу (ХЛЛ) у пацієнтів із достатнім резервом кісткового мозку.
Терапію першого ряду флударабіном слід здійснювати тільки у пацієнтів з прогресуючим захворюванням, стадії III/IV за Rai (стадія C за Binet) або стадії I/II за Rai (стадія A/B за Binet), при яких пацієнт має симптоми, пов’язані із захворюванням, або ознаки прогресуючого захворювання.

ЗАСТОСУВАННЯ:

дорослі. Рекомендована доза становить 25 мг флударабіну на 1 м² площі поверхні тіла й вводиться в/в щодня протягом 5 днів поспіль кожні 28 днів. Вміст 1 флакона розчиняють у 2 мл води для ін’єкцій. 1 мл отриманого р-ну містить 25 мг флударабіну (див. також ЗАСТОСУВАННЯ).
Необхідну дозу р-ну (розрахована відповідно до площі поверхні тіла пацієнта) набирають у шприц. Для в/в болюсного введення цю дозу потім розводять у 10 мл 0,9% р-ну натрію хлориду.
Альтернативно необхідну дозу для інфузій, набрану в шприц, розводять у 100 мл 0,9% р-ну натрію хлориду та вводять протягом близько 30 хв.
Тривалість лікування залежить від переносимості препарату та ефективності лікування.
Пацієнтам з ХЛЛ флударабін слід застосовувати до досягнення максимальної відповіді на лікування (повна або часткова ремісія, яка зазвичай досягається через 6 циклів) та після цього слід припинити застосування препарату.
Особливі групи пацієнтів
Пацієнти з порушенням функції нирок. При застосуванні флударабіну у пацієнтів з нирковою недостатністю дозу препарату слід коригувати. Якщо кліренс креатиніну перебуває в межах 30–70 мл/хв, дозу препарату слід знизити до 50% і для оцінки токсичності необхідно здійснювати ретельний моніторинг гематологічних показників (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Лікування флударабіном протипоказане, якщо кліренс креатиніну становить <30 мл/хв (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Пацієнти з порушенням функції печінки. Немає жодних даних щодо застосування флударабіну у пацієнтів з порушенням функції печінки, тому слід з обережністю застосовувати препарат у цій групі пацієнтів.
Пацієнти літнього віку. Оскільки дані щодо застосування флударабіну у пацієнтів літнього віку (>75 років) обмежені, слід з обережністю застосовувати флударабін у цій категорії пацієнтів.
У пацієнтів віком від 65 років слід визначати кліренс креатиніну (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ підрозділ Порушення функції нирок).
Спосіб застосування. Призначати флударабін повинен кваліфікований лікар, який має досвід проведення протипухлинної терапії.
Наполегливо рекомендується застосовувати флударабін тільки в/в.
Про випадки, які б призвели до тяжких місцевих побічних реакцій при застосуванні флударабіну паравенозно, не повідомлялося. Однак необхідно запобігати випадковому паравенозному введенню флударабіну.
Розчинення. Для приготування р-ну флударабіну для парентерального застосування у флакон, дотримуючись правил асептики, додають 2 мл стерильної води для ін’єкцій. Вміст флакона повинен повністю розчинитися протягом 1 хв. 1 мл отриманого р-ну містить 25 мг флударабіну, 25 мг маніту і натрію гідроксид (для доведення рН). Значення рН готового р-ну становить 7,2–8,2.
Розведення. Необхідну дозу (розраховують відповідно до площі поверхні тіла пацієнта) набирають у шприц.
Для в/в болюсного введення цю дозу потім розводять у 10 мл 0,9% р-ну натрію хлориду. Альтернативно для інфузії необхідну дозу можна розвести в 100 мл 0,9% р-ну натрію хлориду та вводити протягом близько 30 хв.
У ході клінічних досліджень препарат розводили в 100 мл або 125 мл 5% р-ну декстрози або 0,9% р-ну натрію хлориду.
Перевірка перед застосуванням. Так само, як і інші препарати для парентерального введення, отриманий р-н слід візуально оглянути перед застосуванням. Р-н повинен бути прозорим і безбарвним, без видимих механічних включень. Р-н, що не відповідає вказаним вимогам або в якому виявлено осад, потрібно знищити.
Не слід застосовувати препарат, якщо він зберігався в пошкодженому контейнері.

ПРОТИПОКАЗАННЯ:

підвищена чутливість до активної речовини або будь-якого з компонентів препарату.
Ниркова недостатність із кліренсом креатиніну <30 мл/хв.
Декомпенсована гемолітична анемія.

ПОБІЧНА ДІЯ:

з огляду на досвід застосування флударабіну, найбільш поширеними побічними реакціями є мієлосупресія (нейтропенія, тромбоцитопенія та анемія), інфекційні захворювання, включаючи пневмонію, кашель, лихоманку, втомлюваність, слабкість, нудоту, блювання та діарею. Іншими побічними реакціями, про які часто повідомляється, є застуда, набряки, нездужання, периферична нейропатія, порушення зору, анорексія, мукозит, стоматит та висип на шкірі. У пацієнтів, яких лікували флударабіном, відмічали випадки серйозних опортуністичних інфекцій. Повідомлялося про летальні наслідки розвитку серйозних побічних реакцій.
Побічні реакції, інформацію про які наведено нижче у табл. 1, класифіковані за органами і системами та за частотою їх виникнення.
Таблиця 1

Системи та органи	Дуже часто (≥1/10)	Часто (≥1/100—<1/10)	Нечасто (≥1/1000—<1/100)	Рідко (≥1/10 000—<1/1000)	Невідома частота
Інфекційні та паразитарні захворювання	Інфекційні захворювання/опортуністичні інфекції (такі як реактивація латентних вірусів, наприклад мультифокальна прогресуюча лейкоенцефалопатія, оперізувальний лишай (Herpes zoster), вірус Епштейна — Барр), пневмонія			Лімфопроліферативні захворювання (асоційовані з вірусом Епштейна — Барр) Лімфопроліферативні захворювання (асоційовані з вірусом Епштейна — Барр)
Доброякісні неоплазми, злоякісні та невизначені новоутворення (включаючи кісти та поліпи)		Мієлодиспластичний синдром та гострий мієлоїдний лейкоз (що головним чином асоціюється з попередньою, супутньою або подальшою терапією алкілуючими агентами, інгібіторами топоізомерази або променевою терапією)
Порушення з боку кровоносної та лімфатичної систем	Нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія	Мієлосупресія
Порушення з боку імунної системи			Автоімунні захворювання (включаючи автоімунну гемолітичну анемію, синдром Еванса, тромбоцитопенічну пурпуру, набуту гемофілію, пухирчатку)
Метаболічні та аліментарні порушення		Анорексія	Синдром лізису пухлини (включаючи ниркову недостатність, метаболічний ацидоз, гіперкаліємію, гіперурикемію, гіпокальціємію, гематурію, уратну кристалурію, гіперфосфатемію)
Порушення з боку нервової системи		Периферична нейропатія	Сплутаність свідомості	Кома, судоми, тривожне збудження	Крововилив у мозок
Порушення з боку органа зору		Порушення зору		Сліпота, неврит зорового нерва, зорова нейропатія
Порушення з боку серцево-судинної системи				Серцева недостатність, аритмія
Порушення з боку дихальної системи, торакальні та медіастинальні порушення	Кашель		Легенева токсичність (включаючи легеневий фіброз, пневмоніт, диспное)		Легенева кровотеча
Порушення з боку ШКТ	Блювання, діарея, нудота	Стоматит	Шлунково-кишкові кровотечі, зміни рівня ферментів підшлункової залози
Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів			Зміни рівня ферментів печінки
Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин		Висип		Рак шкіри, синдром Стівенса — Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (типу Лайєлла)
Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів					Геморагічний цистит
Розлади загального характеру і стани, пов’язані з місцем введення	Лихоманка, втома, слабкість	Набряки, мукозит, нездужання, застуда

Для назви конкретного побічного явища наводиться найбільш відповідний MedDRA термін. Синоніми або пов’язані стани не наводяться, але їх слід також брати до уваги. Наведення терміну побічного явища, пов’язаного із застосуванням препарату, базується на MedDRA, версія 12.0.
У межах кожної групи побічні реакції представлені в порядку зниження їх ступеня тяжкості.

ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ:

мієлосупресія. Повідомлялося про мієлосупресію тяжкого ступеня, особливо анемію, тромбоцитопенію та нейтропенію, у пацієнтів, яких лікували флударабіном. У 1-й фазі дослідження в/в введення препарату дорослим пацієнтам із солідними пухлинами середній час досягнення найнижчої кількості гранулоцитів становив 13 днів (у межах 3–25 днів) і для тромбоцитів — 16 днів (у межах 2–32 днів). Більшість пацієнтів мали гематологічні порушення на початку лікування, внаслідок захворювання або в результаті попереднього лікування, яке спричинило мієлосупресію.
Може спостерігатися кумулятивна мієлосупресія. Хоча мієлосупресія, спричинена хіміотерапією, часто є зворотною, застосування флударабіну потребує ретельного моніторингу гематологічних показників.
Флударабін є сильнодіючим протипухлинним засобом із потенційно можливими вираженими токсичними побічними реакціями. Пацієнтів, які лікуються препаратом флударабіну, необхідно ретельно обстежувати для виявлення ознак гематологічної та негематологічної токсичності. Для виявлення розвитку анемії, нейтропенії та тромбоцитопенії рекомендується періодично здійснювати загальний аналіз периферичної крові.
Повідомлялося про декілька випадків гіпоплазії або аплазії кісткового мозку у дорослих пацієнтів, що спричиняло панцитопенію, яка інколи призводила до летального наслідку. Тривалість клінічно значних епізодів цитопенії у випадках, про які повідомлялося, становила від 2 міс до 1 року. Дані епізоди відмічали як у пацієнтів, які попередньо отримували лікування, так і у тих, хто раніше не лікувався.
Як і при застосуванні інших цитотоксичних препаратів, слід бути обережним при розгляді питання про подальше взяття зразків гематопоетичних стовбурових клітин.
Автоімунні явища. Незалежно від будь-яких автоімунних процесів в анамнезі або результату реакції Кумбса повідомлялося про виникнення небезпечних для життя, інколи з летальним наслідком, автоімунних явищ (див. ПОБІЧНА ДІЯ) під час або після лікування флударабіном. У більшості пацієнтів, у яких розвинулася гемолітична анемія, після провокаційної проби флударабіном відмічали рецидив гемолітичного процесу. Пацієнтам, у яких застосовували флударабін, необхідно проводити ретельний моніторинг ознак гемолізу.
У випадку виявлення гемолізу рекомендується припинити лікування флударабіном. Найпоширенішим лікуванням автоімунної гемолітичної анемії є переливання крові (опроміненої, див. нижче) та застосування адренокортикоїдних препаратів.
Нейротоксичність. Вплив тривалого застосування флударабіну на ЦНС невідомий. Однак у деяких дослідженнях пацієнти витримували рекомендовану дозу протягом відносно тривалих періодів лікування (до 26 курсів терапії).
Пацієнтів необхідно ретельно обстежувати для виявлення ознак неврологічних ефектів.
При застосуванні високих доз під час досліджень із введенням різних доз у пацієнтів із гострим лейкозом в/в введення флударабіну супроводжувалося серйозними неврологічними ефектами, включаючи сліпоту, кому та смерть. Симптоми з’являлися через 21–60 днів з моменту введення останньої дози. Таке тяжке токсичне ураження ЦНС виявлено у 36% пацієнтів, яким вводили в/в дози, що приблизно у 4 рази перевищували дозу (96 мг/м²/день протягом 5–7 днів), рекомендовану для ХЛЛ. У пацієнтів, яким вводили дози препарату, рекомендовані для лікування ХЛЛ, тяжкі токсичні ураження ЦНС відмічали рідко (кома, судоми й тривожне збудження) або нечасто (сплутаність свідомості) (див. ПОБІЧНА ДІЯ).
Постмаркетинговий досвід застосування препарату свідчить про випадки нейротоксичності, що траплялися раніше чи пізніше випадків, зареєстрованих під час клінічних досліджень.
Вагітність. Жінкам слід уникати вагітності під час здійснення терапії флударабіном (див. Застосування у період вагітності або годування грудьми та ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ).
Жінок репродуктивного віку необхідно поінформувати про потенційний негативний вплив препарату на плід.
Контрацепція. Жінки та чоловіки репродуктивного віку повинні обов’язково застосовувати ефективні методи контрацепції під час лікування та протягом не менше 6 міс після його припинення (див. Застосування у період вагітності або годування грудьми).
Синдром лізису пухлини. Повідомлялося про синдром лізису пухлини у пацієнтів з ХЛЛ із великою масою пухлини. Оскільки застосування флударабіну може спричинити таку реакцію вже на першому тижні лікування, необхідно вживати запобіжних заходів при лікуванні пацієнтів із ризиком розвитку цього ускладнення, а під час першого курсу лікування таким пацієнтам можна рекомендувати госпіталізацію.
Реакція «трансплантат проти хазяїна». Реакція «трансплантат проти хазяїна» (реакція перелитих імунокомпетентних лімфоцитів на організм «хазяїна») спостерігалася після переливання неопроміненої крові пацієнтам, яких лікують флударабіном. Часто повідомлялося про летальний наслідок цієї реакції. Зважаючи на це, з метою мінімізації ризику розвитку реакції «трансплантат проти хазяїна», пацієнтам, які потребують переливання крові та проходять або пройшли лікування флударабіном, необхідно переливати тільки опромінену кров.
Рак шкіри. Повідомлялося про погіршення або раптове загострення вже існуючих уражень раку шкіри, а також про вперше виявлений рак шкіри у деяких пацієнтів під час або після лікування флударабіном.
Ослаблений стан здоров’я. Пацієнтам з ослабленим станом здоров’я необхідно призначати флударабін з обережністю та після ретельної оцінки співвідношення ризик/користь. Це особливо стосується пацієнтів із серйозними порушеннями функції кісткового мозку (тромбоцитопенія, анемія та/або гранулоцитопенія), імунодефіцитом або з опортуністичною інфекцією в анамнезі.
Порушення функції нирок. Загальний кліренс основного метаболіту плазми крові 2-Ф-ара-A з організму корелює з кліренсом креатиніну, що свідчить про важливість ниркового шляху екскреції для виведення даної сполуки. У пацієнтів зі зниженою функцією нирок відмічено більший загальний вплив на організм (AUC 2Ф-ара-A). Існує обмежена кількість клінічних даних щодо пацієнтів з порушенням функції нирок (кліренс креатиніну <70 мл/хв).
Пацієнтам із нирковою недостатністю необхідно з обережністю застосовувати флударабін. Пацієнтам із нирковою недостатністю помірного ступеня тяжкості (кліренс креатиніну знаходиться в межах 30–70 мл/хв) дозу препарату слід знизити до 50% і здійснювати ретельний моніторинг стану пацієнтів (див. ЗАСТОСУВАННЯ). Лікування флударабіном фосфатом протипоказане, якщо кліренс креатиніну становить <30 мл/хв (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Пацієнти літнього віку. Оскільки дані стосовно застосування флударабіну у пацієнтів літнього віку (>75 років) обмежені, слід з обережністю застосовувати флударабін у цій категорії пацієнтів.
У пацієнтів віком від 65 років слід вимірювати кліренс креатиніну до початку лікування (див. ЗАСТОСУВАННЯ та підрозділ Порушення функції нирок цього розділу).
Щеплення. Під час та після лікування флударабіном фосфатом слід уникати щеплень живими вакцинами.
Повторне лікування після початкового лікування флударабіном. Слід уникати переходу від початкової терапії флударабіном на лікування хлорамбуцилом у разі відсутності відповіді на терапію флударабіном, оскільки більшість пацієнтів, які були резистентними до лікування флударабіном, продемонстрували також резистентність до терапії хлорамбуцилом.
Допоміжні речовини. Кожен флакон препарату містить менше 5 мг (а значить менше 1 моль) іонів натрію, тобто, по суті, флударабін є безнатрієвим препаратом.
Застосування у період вагітності або годування грудьми
Репродуктивна функція. Пацієнтів репродуктивного віку необхідно поінформувати про потенційний негативний вплив препарату на плід.
Жінки та чоловіки репродуктивного віку повинні обов’язково застосовувати ефективні методи контрацепції під час лікування та протягом не менше 6 міс після його припинення (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Вагітність. Дані доклінічних досліджень, які здійснювалися на щурах, продемонстрували проходження флударабіну та/або метаболітів через плацентарний бар’єр.
Результати досліджень ембріотоксичності при в/в застосуванні у щурів та кролів вказують на ембріолетальну та тератогенну дію препарату при застосуванні рекомендованих терапевтичних доз (див. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ).
Наявна дуже обмежена кількість даних щодо застосування флударабіну у вагітних у І триместр вагітності.
Флударабін не слід застосовувати під час вагітності без вагомих підстав для такого лікування (наприклад ситуації, що становлять загрозу для життя, відсутність альтернативної безпечнішої терапії без зниження терапевтичного ефекту, відсутність можливості обійтися без лікування). Флударабін може негативно впливати на плід. Лікар може розглядати питання про застосування даного препарату тільки у разі, якщо очікувана користь від такого лікування перевищує потенційний ризик для плода.
Період годування грудьми. Невідомо, чи проникають даний препарат або його метаболіти у грудне молоко.
Однак дані доклінічних досліджень свідчать, що флударабін та/або його метаболіти проникають із материнської крові в грудне молоко.
Через можливість виникнення серйозних побічних реакцій у новонароджених, які знаходяться на грудному вигодовуванні, даний препарат протипоказаний до застосування у жінок, які годують грудьми (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Діти. Безпека та ефективність застосування препарату флударабіну у дітей не встановлені, тому не слід призначати препарат цій категорії пацієнтів.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або роботі з іншими механізмами. Флударабін може знижувати здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами, оскільки при його застосуванні відмічали такі побічні явища, як втома, слабкість, порушення зору, сплутаність свідомості, тривожне збудження та судоми.
Особливі заходи безпеки. Флударабін слід застосовувати лише у відділеннях, що спеціалізуються на застосуванні потенційно токсичних онкологічних препаратів, під контролем кваліфікованого лікаря, який має досвід проведення хіміотерапії при лікуванні ракових захворювань.
Поводження з цією потенційно токсичною речовиною вимагає від медичного персоналу дотримання всіх застережних заходів для гарантії захисту працівника та його оточення.
Приготування р-нів потенційно токсичних речовин повинен здійснювати досвідчений спеціаліст, обізнаний із питаннями застосування цих лікарських засобів, з дотриманням умов, що гарантують захист навколишнього середовища та насамперед персоналу, який працює з цими лікарськими засобами. Необхідна наявність спеціально призначеної ділянки для здійснення підготовчих операцій. У відведеній для цього ділянці заборонено палити, приймати їжу або напої.
Персонал повинен бути забезпечений відповідними захисними засобами, наприклад стерильними одноразовими рукавичками, контейнерами та пакетами для збору відходів.
Особлива обережність необхідна при контакті з екскрементами та блювотними масами хворого.
Слід попередити вагітних про необхідність уникнення роботи з потенційно токсичними речовинами.
З будь-якою пошкодженою упаковкою необхідно поводитися із дотриманням цих застережень та вважати її забрудненими відходами.
При потраплянні флударабіну або приготованого р-ну для інфузій або ін’єкцій на шкіру або слизові оболонки слід негайно та ретельно промити водою з милом уражену ділянку.
Утилізація. Будь-які залишки препарату та всі предмети, які застосовувалися для розчинення та введення флударабіну, необхідно знищити відповідно до стандартної процедури утилізації потенційно токсичних відходів, керуючись діючими нормативними актами стосовно знищення токсичних відходів.

ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ:

у ході клінічних досліджень при застосуванні флударабіну разом із пентостатином (дезоксикоформіцином) для лікування ХЛЛ відмічали неприйнятно високий відсоток летальної легеневої токсичності. Зважаючи на це, не рекомендується застосовувати флударабін у комбінації з пентостатином.
Терапевтична ефективність флударабіну може знижуватися при застосуванні дипіридамолу та інших інгібіторів поглинання аденозину.
Результати клінічних досліджень та експериментів in vitro продемонстрували, що застосування флударабіну в комбінації з цитарабіном може підвищити внутрішньоклітинну концентрацію та внутрішньоклітинну експозицію Ara-CTP (активного метаболіту цитарабіну) в лейкозних клітинах. Впливу на концентрацію Ara-C у плазмі крові та швидкість елімінації Ara-CTP не відзначалося.

ПЕРЕДОЗУВАННЯ:

застосування високих доз флударабіну супроводжувалося незворотним токсичним ураженням ЦНС, що спричиняло уповільнену сліпоту, кому та смерть. Високі дози препарату можуть також призводити до появи тяжкої тромбоцитопенії та нейтропенії, обумовлених ураженням кісткового мозку.
Специфічний антидот флударабіну дотепер невідомий.
Лікування полягає в припиненні застосування препарату та проведенні підтримувальної терапії.

Флударабін-Хемотека (Fludarabin-Chemoteka) - Київ Лікарський препарат - ціни