Фармакодинаміка.

Механізм дії

Софосбувір — це пангенотипічний інгібітор РНК-залежної РНК-полімерази NS5B вірусу гепатиту С (HCV), що є суттєво важливою для реплікації вірусу. Софосбувір — це нуклеотидний пролікарський препарат, який піддається внутрішньоклітинному метаболізму до утворення фармакологічно активного уридинаналогового трифосфату (GS-461203), який може включатися в РНК HCV полімеразою NS5B і діє як термінатор синтезу ланцюга. GS-461203 (активний метаболіт софосбувіру) не є інгібітором полімераз ДНК та РНК людини та не є інгібітором мітохондріальної полімерази РНК.

Велпатасвір — це інгібітор HCV, мішенню якого є білок HCV NS5A, суттєво важливий для реплікації РНК та збирання віріонів HCV. Дослідження селективної резистентності та перехресної резистентності in vitro вказують на те, що за своїм механізмом дія велпатасвіру спрямована проти NS5A.

Противірусна активність

Значення концентрації софосбувіру та велпатасвіру з ефективністю 50% (EC₅₀) проти повнорозмірних або химерних репліконів, що кодують послідовності NS5B та NS5A із лабораторних штамів, представлено в таблиці 1. Значення EC₅₀ для софосбувіру та велпатасвіру проти клінічних ізолятів представлено в таблиці 2.

Активність софосбувіру та велпатасвіру проти повнорозмірних

або химерних лабораторних репліконів

Таблиця 1

Н/Д = немає даних.

^aСереднє значення з декількох експериментів з одним лабораторним репліконом.

^b Для тестування використовували стабільні химерні реплікони 1b, які несуть гени NS5B з генотипів 2b, 5a або 6a.

^c Дані з різних штамів повнорозмірних репліконів NS5A або химерних репліконів NS5A, які несуть повнорозмірні гени NS5A, що містять поліморфізми L31 або M31.

^d Дані з химерного реплікона NS5A, який несе амінокислоти NS5A 9-184.

Активність софосбувіру та велпатасвіру проти перехідних репліконів, що містять NS5A або NS5B із клінічних ізолятів

Таблиця 2

Н/Д = немає даних.

Наявність 40% сироватки крові людини не впливала на проти-HCV активність софосбувіру, проте у 13 разів знижувала проти-HCV активність велпатасвіру щодо репліконів HCV генотипу 1a.

Оцінювання софосбувіру в комбінації з велпатасвіром не продемонструвало жодного антагоністичного впливу, який полягав би у скороченні рівнів РНК HCV у клітинах репліконів.

Резистентність

У культурах клітин

Були відібрані реплікони HCV зі зниженою чутливістю до софосбувіру в культурах клітин для різних генотипів, у тому числі 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a та 6a. Знижена чутливість до софосбувіру пов’язувалася з первинною NS5B заміною S282T у всіх вивчених генотипах репліконів. Сайт-спрямований мутагенез заміщеного фрагменту S282T у репліконах генотипу 1–6 призвів до зниження чутливості до софосбувіру у 2–18 разів та зниження здатності до реплікації вірусу на 89–99% порівняно з відповідним диким типом. У біохімічних аналізах здатність активного трифосфату софосбувіру (GS-461203) інгібувати рекомбінантну полімеразу NS5B із генотипів 1b, 2a, 3a та 4a, що експресує заміщення S282T, була меншою порівняно зі здатністю інгібувати рекомбінантну полімеразу NS5B дикого типу, на що вказувало 8,5–24-кратне збільшення інгібуючої концентрації 50% (IC₅₀).

В умовах in vitro були відібрані реплікони HCV зі зниженою чутливістю до велпатасвіру в культурах клітин для різних генотипів, у тому числі 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a та 6a. Варіантами, відібраними в положеннях, асоційованих із резистентністю NS5A, були 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 та 93. Варіантами, асоційованими з резистентністю (ВАР) та відібраними в 2 або більше генотипах, були F28S, L31I/V та Y93H. Сайт-спрямований мутагенез відомих ВАР NS5A продемонстрував, що замінами, які призводять до > 100-кратного зниження чутливості до велпатасвіру, були M28G, A92K та Y93H/N/R/W у генотипі 1a, A92K — у генотипі 1b, C92T та Y93H/N — у генотипі 2b, Y93H — у генотипі 3 та L31V і P32A/L/Q/R — у генотипі 6. Жодні окремі заміни, випробувані в генотипах 2a, 4a або 5a, не призводили до > 100-кратного зниження чутливості до велпатасвіру. Комбінації таких варіантів часто демонстрували більше зниження чутливості до велпатасвіру, ніж окремі ВАР поодинці.

У клінічних дослідженнях

Пацієнти без цирозу та пацієнти із компенсованим цирозом

В об’єднаному аналізі даних пацієнтів без цирозу або з компенсованим цирозом, які отримували препарат Велпанат протягом 12 тижнів у процесі трьох досліджень фази 3, 12 пацієнтів (2 з генотипом 1 та 10 з генотипом 3) відповідали критеріям для аналізу резистентності через відсутність вірусологічної відповіді. Ще один пацієнт з інфекцією HCV генотипу 3 на початковому рівні був повторно інфікований HCV генотипу 1a при відсутності вірусологічної відповіді та був виключений з аналізу вірусологічних даних. У жодного з пацієнтів з інфекцією HCV генотипів 2, 4, 5 або 6 не було зареєстровано відсутності вірусологічної відповіді.

Із двох пацієнтів з інфекцією генотипу 1 із відсутністю вірусологічної відповіді в одного пацієнта був вірус із появою ВАР NS5A Y93N, а в іншого пацієнта був вірус із появою ВАР NS5A L31I/V та Y93H при відсутності вірусологічної відповіді. Обидва пацієнти мали вірусну інфекцію на початковому рівні із ВАР NS5A. Жодних ВАР NS5B до нуклеозидних інгібіторів (НІ) у 2 пацієнтів у разі відсутності відповіді не спостерігалося.

Із 10 пацієнтів з інфекцією генотипу 3 та відсутністю вірусологічної відповіді зміна Y93H спостерігалася у всіх 10 пацієнтів при відсутності відповіді (у 6 поява Y93H відбулася після лікування, а у 4 пацієнтів наявність Y93H зареєстрована на початковому рівні та після лікування). Жодних ВАР NS5B до НІ при відсутності відповіді у 10 пацієнтів не спостерігалося.

Пацієнти із декомпенсованим цирозом

В одному дослідженні фази 3 у пацієнтів із декомпенсованим цирозом, які отримували лікарський засіб + рибавірин протягом 12 тижнів, 3 пацієнти (1 із вірусом генотипу 1 та 2 з вірусом генотипу 3) відповідали критеріям для аналізу резистентності через відсутність вірусологічної відповіді. У жодного пацієнта з інфекцією HCV генотипу 2 або 4 в групі застосування лікарського засобу + рибавірин протягом 12 тижнів не було зареєстровано відсутності вірусологічної відповіді.

В одного пацієнта з інфекцією HCV генотипу 1 та відсутністю вірусологічної відповіді не було ВАР NS5A або NS5B при відсутності відповіді.

Із двох пацієнтів із вірусом генотипу 3 та відсутністю вірусологічної відповіді в одного відбулася поява ВАР NS5A Y93H при відсутності відповіді. Ще в одного пацієнта був вірус із заміною Y93H на початковому рівні та відсутність вірусологічної відповіді, а також з’явилися низькі рівні (< 5%) ВАР NS5B до НІ N142T та E237G при відсутності відповіді. Дані фармакокінетики цього пацієнта були зумовлені недотриманням режиму лікування.

У цьому дослідженні у двох пацієнтів, які застосовували препарат протягом 12 або 24 тижнів без рибавірину, відбулася поява зміни NS5B S282T із низьким рівнем (< 5%), а також L159F.

Вплив наявності на початковому рівні варіантів, асоційованих із резистентністю HCV, на результати лікування

Пацієнти без цирозу та пацієнти із компенсованим цирозом

Були проведені аналізи для вивчення зв’язку між ВАР NS5A, що були наявні до початкового рівня, та результатом лікування для пацієнтів без цирозу або з компенсованим цирозом у трьох клінічних дослідженнях фази 3 (ASTRAL-1, ASTRAL-2 та ASTRAL-3). Із 1035 пацієнтів, які проходили лікування софосбувіром/велпатасвіром у трьох клінічних дослідженнях фази 3, 1023 пацієнти були включені в аналіз ВАР NS5A; 7 пацієнтів були виключені, оскільки у них не було ані досягнутої стійкої вірусологічної відповіді (СВВ12), ані відсутності вірусологічної відповіді; ще 5 пацієнтів були виключені через неможливість секвенування гена NS5A. В об’єднаному аналізі даних досліджень фази 3 вірус у 380 з 1023 (37%) пацієнтів характеризувався наявністю ВАР NS5A на початковому рівні. Пацієнти з інфекцією HCV генотипу 2, 4 та 6 мали вищу наявність ВАР NS5A (70%, 63% та 52% відповідно) порівняно з пацієнтами, інфікованими HCV генотипу 1 (23%), генотипу 3 (16%) та генотипу 5 (18%).

ВАР на початковому рівні не мали значного впливу на частоту СВВ12 у пацієнтів з інфекцією HCV генотипу 1, 2, 4, 5 та 6, що коротко викладено у таблиці 3. Пацієнти з інфекцією генотипу 3 із ВАР NS5A Y93H на початковому рівні мали меншу частоту СВВ12, ніж пацієнти без заміни Y93H, після застосування лікарського засобу протягом 12 тижнів, що коротко викладено в таблиці 4. У дослідженні ASTRAL-3 ВАР Y93H був виявлений на початковому рівні в 9% пацієнтів, які застосовували лікарський засіб.

СВВ12 у пацієнтів із ВАР NS5A на початковому рівні або без за генотипом HCV (дослідження ASTRAL-1, ASTRAL-2 та ASTRAL-3)

Таблиця 3

СВВ12 у пацієнтів із Y93H та без Y93H на початковому рівні, граничне значення 1% (популяція аналізу резистентності), дослідження ASTRAL 3

Таблиця 4

ВАР NS5B до НІ S282T не був виявлений на початковому рівні у послідовності NS5B у жодного з пацієнтів у дослідженнях фази 3. СВВ12 була досягнута у всіх 77 пацієнтів, у яких на початковому рівні були ВАР NS5B до НІ, включаючи N142T, L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I та S282G+V321I.

Пацієнти з декомпенсованим цирозом (клас B за класифікацією Чайлда–П’ю–Туркота)

Проведено аналізи для вивчення зв’язку між ВАР NS5A, що були наявні до початкового рівня, та результатом лікування для пацієнтів із декомпенсованим цирозом в одному дослідженні фази 3 (ASTRAL-4). Із 87 пацієнтів, які проходили лікування лікарським засобом софосбувіру та велпатасвіру + рибавірин, 85 пацієнтів були включені в аналіз ВАР NS5A; 2 пацієнти були виключені, оскільки у них не було ані досягнутої СВВ12, ані відсутності вірусологічної відповіді. Серед пацієнтів, які отримували лікування лікарським засобом софосбувіру та велпатасвіру + рибавірин протягом 12 тижнів, у 29% (25 з 85) пацієнтів на початковому рівні була вірусна інфекція з ВАР NS5A: 29% (19 з 66), 75% (3 з 4), 15% (2 з 13) та 50% (1 з 2) пацієнтів із HCV генотипу 1, 2, 3 та 4 відповідно.

СВВ12 у пацієнтів із ВАР NS5A або без ВАР NS5A на початковому рівні у групі лікування софосбувіру та велпатасвіру + рибавірин протягом 12 тижнів для цього дослідження показано в таблиці 5.

СВВ12 у пацієнтів із ВАР NS5A або без ВАР NS5A на початковому рівні за генотипом HCV (дослідження ASTRAL-4)

Таблиця 5

В одного пацієнта з вірусом генотипу 3, у якого були наявні на початковому рівні ВАР NS5A та у якого не була досягнута СВВ12, на початковому рівні була заміна NS5A Y93H; дані фармакокінетики цього пацієнта були зумовлені недотриманням режиму лікування.

У трьох пацієнтів у групі лікування лікарським засобом софосбувіру та велпатасвіру + рибавірин протягом 12 тижнів на початковому рівні були ВАР NS5B до НІ (N142T і L159F), у всіх трьох пацієнтів було досягнуто СВВ12.

Перехресна резистентність

Дані досліджень in vitro вказують, що більшість ВАР NS5A, які призводять до резистентності до ледіпасвіру та даклатасвіру, залишалися чутливими до велпатасвіру. Велпатасвір зберігає повну активність проти асоційованого із резистентністю до софосбувіру заміщення S282T у NS5B, тоді як усі асоційовані із резистентністю до велпатасвіру заміщення у NS5A повністю чутливі до софосбувіру. Софосбувір та велпатасвір були повністю активними проти заміщень, асоційованих із резистентністю до інших класів противірусних препаратів прямої дії з відмінними механізмами дії, наприклад до ненуклеозидних інгібіторів NS5B та інгібіторів протеази NS3. Ефективність застосування софосбувіру та велпатасвіру не оцінювали у пацієнтів, в яких попереднє лікування за іншими схемами, що включали інгібітор NS5A, не дало відповіді.

Педіатрична популяція

Європейське агентство з лікарських засобів надало відстрочення для виконання зобов’язання подати результати досліджень лікарського засобу софосбувіру та велпатасвіру в одній або декількох підгрупах педіатричної популяції при лікуванні хронічного гепатиту C (див. розділ «Спосіб застосування та дози» для отримання інформації щодо застосування педіатричним пацієнтам).

Пацієнти літнього віку

Клінічні дослідження лікарського засобу софосбувіру та велпатасвіру включали 156 пацієнтів віком від 65 (12% загальної кількості пацієнтів у клінічних дослідженнях фази 3). Частота відповіді, що спостерігалася у пацієнтів віком ≥ 65 років, була такою самою, як і у пацієнтів віком < 65 років в усіх групах лікування.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Фармакокінетичні властивості софосбувіру, GS-331007 і велпатасвіру оцінювалися у здорових дорослих добровольців та у пацієнтів із хронічним гепатитом C. Після перорального прийому лікарського засобу софосбувіру та велпатасвіру софосбувір швидко абсорбувався, а медіанна пікова концентрація у плазмі крові спостерігалася через 1 годину після прийому. Медіанна пікова концентрація у плазмі крові GS-331007 спостерігалася через 3 години після прийому. Медіанна пікова концентрація велпатасвіру спостерігалася через 3 години після прийому.

На основі аналізу фармакокінетики у популяції пацієнтів з інфекцією HCV середнє значення площі під фармакокінетичною кривою у рівноважному стані (AUC_0-24) для софосбувіру (n = 982), GS-331007 (n = 1428) та велпатасвіру (n = 1425) становило 1260, 13970 та 2970 нг•год/мл відповідно. Значення C_max у рівноважному стані для софосбувіру, GS-331007 та велпатасвіру становило 566, 868 та 259 нг/мл відповідно. Значення AUC_0-24 та C_max для софосбувіру та GS-331007 були однаковими у здорових дорослих добровольців та пацієнтів із HCV. Порівняно зі здоровими добровольцями (n = 331), значення AUC_0-24 та C_max для велпатасвіру були нижче відповідно на 37% та 41% у HCV-інфікованих пацієнтів.

Вплив вживання їжі

Порівняно із застосуванням натще, застосування разової дози лікарського засобу софосбувіру та велпатасвіру з їжею із середнім вмістом жиру (~600 ккал, 30% жиру) або високим вмістом жиру (~800 ккал, 50% жиру) призводило до підвищення на 34% і 21% відповідно значення AUC_0-inf та на 31% і 5% відповідно значення C_max для велпатасвіру. Середній або високий вміст жиру в їжі підвищував значення AUC_0-inf софосбувіру на 60% та 78% відповідно, але суттєво не впливав на значення C_max софосбувіру. Середній або високий вміст жиру в їжі не змінював значення AUC_0-inf GS-331007, але призводив до зменшення на 25% та 37% відповідно значення C_max. Частота відповіді в дослідженнях фази 3 була однаковою у HCV-інфікованих пацієнтів, які отримували лікарський засіб софосбувіру та велпатасвіру незалежно від вживання їжі. Отже, лікарський засіб софосбувіру та велпатасвіру можна застосовувати незалежно від вживання їжі.

Розподіл

Софосбувір приблизно на 61–65% зв’язується з білками плазми крові людини, і зв’язування не залежить від концентрації препарату в діапазоні 1–20 мкг/мл. Зв’язування GS-331007 з білками плазми крові людини було мінімальним. Після разового прийому здоровими добровольцями 400 мг [¹⁴C]-софосбувіру співвідношення [¹⁴C]-радіоактивних сполук у крові та плазмі становило приблизно 0,7.

Велпатасвір на > 99,5% зв’язується з білками плазми крові людини, і зв’язування не залежить від концентрації препарату в діапазоні 0,09–1,8 мкг/мл. Після разового прийому здоровими дорослими добровольцями 100 мг [¹⁴C]-велпатасвіру співвідношення [¹⁴C]-радіоактивних сполук у крові та плазмі становило від 0,52 до 0,67.

Біотрансформація

Софосбувір активно метаболізується у печінці, утворюючи фармакологічно активний нуклеозидний аналог трифосфат GS-461203. Шлях метаболічної активації включає послідовний гідроліз фрагмента молекули ефіру карбонової кислоти, каталізований катепсином людини A (CatA) або карбоксилестеразою 1 (CES1), та розщеплення фосфорамідату нуклеотидзв’язуючим білком 1 із гістидиновими тріадами (HINT1) із подальшою фосфориляцією шляхом біосинтезу піримідинового нуклеотиду. Дефосфорилювання призводить до утворення нуклеозидного метаболіту GS-331007, який не піддається ефективному зворотному фосфорилюванню та якому бракує дії проти HCV in vitro. Софосбувір та GS-331007 не є субстратами або інгібіторами ферментів UGT1A1 або CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 та CYP2D6. Після разового прийому [¹⁴C]-софосбувіру в дозі 400 мг на GS-331007 припадало приблизно > 90% загальної системної експозиції.

Велпатасвір є субстратом CYP2B6, CYP2C8 та CYP3A4 із повільним обміном. Після разового прийому [¹⁴C]-велпатасвіру у дозі 100 мг більшість (> 98%) радіоактивних сполук у плазмі крові припадала на початковий препарат. Метаболітами, визначеними у плазмі крові людини, були моногідроксильні та деметильовані похідні велпатасвіру. Незмінений велпатасвір є основною сполукою, що виділяється з калом.

Виведення

Після разового перорального прийому [¹⁴C]-софосбувіру у дозі 400 мг середнє загальне виведення [¹⁴C]-радіоактивних сполук становило більше 92%: приблизно 80%, 14% та 2,5% виведення із сечею, калом та видихуваним повітрям відповідно. Основна частина дози софосбувіру, що виводилася із сечею, була у формі GS-331007 (78%), тоді як 3,5% виводилось у вигляді софосбувіру. Такі дані вказують на те, що нирковий кліренс є основним шляхом виведення GS-331007. Медіанний термінальний період напіввиведення софосбувіру та GS-331007 після прийому лікарського засобу софосбувіру та велпатасвіру становив 0,5 та 25 годин відповідно.

Після одноразового перорального прийому [¹⁴C]-велпатасвіру у дозі 100 мг середнє загальне виведення [¹⁴C]-радіоактивних сполук становило 95%: приблизно 94% та 0,4% виведення з калом та сечею відповідно. Незмінений велпатасвір був основною сполукою у складі калу і становив у середньому 77% прийнятої дози; моногідроксильований велпатасвір становив 5,9% та деметильований велпатасвір становив 3,0%. Ці дані вказують на те, що екскреція початкового препарату з жовчю була головним шляхом виведення велпатасвіру. Медіанний термінальний період напіввиведення велпатасвіру після прийому лікарського засобу софосбувіру та велпатасвіру становив приблизно 15 годин.

Лінійність/нелінійність

Значення AUC велпатасвіру зростає майже пропорційно дозі в діапазоні доз 25–150 мг. Значення AUC софосбувіру та GS-331007 майже пропорційні дозам у діапазоні доз 200–1200 мг.

Потенційна взаємодія in vitro між лікарськими засобами софосбувіру/велпатасвіру

Софосбувір і велпатасвір є субстратами препаратів-транспортерів P-глікопротеїну та протеїну резистентності раку молочної залози (BCRP), а GS-331007 не є таким субстратом. Велпатасвір також є субстратом OATP1B. В умовах in vitro спостерігався повільний метаболічний обмін велпатасвіру ізоферментами CYP2B6, CYP2C8 та CYP3A4.

Велпатасвір є інгібітором транспортерів P-глікопротеїну, BCRP, OATP1B1 та OATP1B3, отже, його участь у лікарській взаємодії з такими транспортерами в основному обмежується процесом абсорбції. При клінічно значущих концентраціях у плазмі крові велпатасвір не є інгібітором печінкових транспортерів: помпи, що експортує жовчні кислоти (BSEP), білка-котранспортера натрій-таурохолату (NTCP), OATP2B1, OATP1A2 або транспортера органічних катіонів (OCT) 1; ниркових транспортерів: OCT2, OAT1, OAT3, протеїну, що пов’язується з множинною лікарською резистентністю, 2 (MRP2) або протеїну множинної резистентності та виведення токсинів (MATE) 1, а також ізоферментів CYP чи ферментів уридин глюкуронозилтрансферази (UGT) 1A1.

Софосбувір та GS-331007 не є інгібіторами транспортерів P-глікопротеїну, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 та OCT1. GS-331007 не є інгібітором OAT1, OCT2 та MATE1.

Фармакокінетика в окремих популяціях

Расова приналежність і стать

Жодних клінічно значущих фармакокінетичних відмінностей відповідно до расової приналежності і статі пацієнта не було виявлено для софосбувіру, GS-331007 або велпатасвіру.

Пацієнти літнього віку

Аналіз фармакокінетики у популяції пацієнтів, інфікованих HCV, показав, що у межах проаналізованого вікового діапазону (18–82 роки) вік не мав клінічного ефекту на експозицію софосбувіру, GS-331007 або велпатасвіру.

Порушення функції нирок

Фармакокінетика софосбувіру досліджувалась у пацієнтів, не інфікованих HCV, із порушеннями функції нирок легкого (eGFR ≥ 50 та < 80 мл/хв/1,73 м²), середнього (eGFR ≥ 30 та < 50 мл/хв/1,73 м²) та тяжкого ступеня (eGFR < 30 мл/хв/1,73 м²), а також у пацієнтів із термінальною хронічною нирковою недостатністю (ТХНН), яка потребує гемодіалізу, після прийому однієї дози софосбувіру 400 мг. Порівняно з пацієнтами із нормальною функцією нирок (eGFR > 80 мл/хв/1,73 м²), значення AUC_0-inf софосбувіру було на 61%, 107% та 171% вище при порушенні функції нирок легкого, середнього або тяжкого ступеня тоді як значення AUC_0-inf GS-331007 було на 55%, 88% та 451% вище відповідно. У пацієнтів із ТХНН значення AUC_0-inf софосбувіру було на 28% вище у разі прийому софосбувіру за 1 годину до гемодіалізу і на 60% вище у разі прийому через 1 годину після гемодіалізу. Значення AUC_0-inf GS-331007 у пацієнтів із ТХНН, які приймали софосбувір за 1 годину до або через 1 годину після гемодіалізу, було принаймні в 10 разів та у 20 разів вище відповідно. GS-331007 ефективно виводився під час гемодіалізу із коефіцієнтом вилучення приблизно 53%. Під час 4-годинної процедури гемодіалізу після одноразового прийому софосбувіру у дозі 400 мг було виведено 18% прийнятої дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетику велпатасвіру вивчали після застосуванням одноразової дози 100 мг велпатасвіру у пацієнтів, не інфікованих HCV, із порушеннями функції нирок тяжкого ступеня (eGFR < 30 мл/хв за формулою Кокрофта–Голта). Порівняно з пацієнтами із нормальною функцією нирок, значення AUC_inf велпатасвіру було на 50% вищим у пацієнтів із порушеннями функції нирок тяжкого ступеня (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції печінки

Фармакокінетику софосбувіру вивчали після семиденного застосування софосбувіру в дозі 400 мг у пацієнтів, інфікованих HCV, та з порушеннями функції печінки середнього або тяжкого ступеня (клас B та C за класифікацією Чайлда–П’ю–Туркота). Порівняно з пацієнтами із нормальною функцією печінки, значення AUC_0-24 софосбувіру було на 126% та 143% вище при порушенні функції печінки середнього або тяжкого ступеня тяжкості, тоді як значення AUC_0-24 GS-331007 було на 18% та 9% вище відповідно. Аналіз фармакокінетики у популяції інфікованих HCV пацієнтів вказував на те, що цироз (включаючи декомпенсований цироз) не мав клінічного впливу на експозицію софосбувіру та GS-331007.

Фармакокінетику велпатасвіру вивчали після застосуванням разової дози 100 мг велпатасвіру у пацієнтів, не інфікованих HCV, із порушеннями функції печінки середнього або тяжкого ступеня (клас B та C за класифікацією Чайлда–П’ю–Туркота). Порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки, AUC_inf велпатасвіру у плазмі крові була однаковою у пацієнтів із порушеннями функції печінки середнього або тяжкого ступеня. Аналіз фармакокінетики у популяції інфікованих HCV пацієнтів вказував на те, що цироз (включаючи декомпенсований цироз) не мав значного клінічного впливу на експозицію велпатасвіру (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Маса тіла

Маса тіла не має клінічно значущого впливу на експозицію софосбувіру або велпатасвіру згідно з аналізом фармакокінетики в популяції.

Педіатрична популяція

Фармакокінетику софосбувіру, GS-331007 і велпатасвіру у дітей не досліджували (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Велпанат таблетки, вкриті плівковою оболонкою 400 мг + 100 мг флакон №28