фармакодинаміка. Механізм дії. Сечова кислота є кінцевим продуктом метаболізму пуринів у людини і утворюється під час такої реакції: гіпоксантин → ксантин → сечова кислота. Ксантиноксидаза є каталізатором обох етапів цієї реакції. Фебуксостат є похідною речовиною 2-арилтіазолу, терапевтична дія якого пов’язана зі зниженням концентрації сечової кислоти в сироватці крові шляхом селективного пригнічення ксантиноксидази. Фебуксостат — це потужний і селективний непуриновий інгібітор ксантиноксидази (NP-SIXO), його Кі (константа пригнічення) in vitro становить менше 1 нмоля. Було показано, що фебуксостат значною мірою пригнічує активність як окисненої, так і відновленої форми ксантиноксидази. У терапевтичних концентраціях фебуксостат не пригнічує інші ферменти, що беруть участь у метаболізмі пуринів або піримідинів, таких як гуаніндезаміназа, гіпоксантингуанінфосфорибозилтрансфераза, оротатфосфорибозилтрансфераза, оротидинмонофосфатдекарбоксилаза або пуриннуклеозидфосфорилаза.
Клінічна ефективність та безпека. Подагра. Ефективність фебуксостату була підтверджена в ІІІ фазі трьох основних досліджень (два основних дослідження APEX і FACT і додаткове дослідження CONFIRMS, описані нижче), які включали 4101 пацієнта з гіперурикемією і подагрою. У кожному із цих основних досліджень фази 3 фебуксостат більш ефективно знижував сироваткову концентрацію сечової кислоти і підтримував її на належному рівні в порівнянні з алопуринолом. Первинною кінцевою точкою ефективності в дослідженнях APEX і FACT була частка пацієнтів, у яких протягом останніх 3 міс концентрація сечової кислоти в сироватці крові не перевищувала 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л). У додатковому дослідженні CONFIRMS ІІІ фази, результати якого стали доступними після першої реєстрації фебуксостату, первинною кінцевою точкою ефективності була частка пацієнтів, у яких концентрація сечової кислоти в сироватці крові не перевищувала 6,0 мг/дл на момент останнього візиту. У ці дослідження не включали хворих, які перенесли трансплантацію органів (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Дослідження APEX. Дослідження ефективності фебуксостату з контролем плацебо та алопуринолу ІІІ фази (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat — APEX) було рандомізованим, подвійно сліпим, багатоцентровим, тривалістю 28 тиж. Усього було рандомізовано 1072 пацієнти: плацебо (n=134), фебуксостат 80 мг 1 раз на добу (n=267), фебуксостат 120 мг 1 раз на добу (n=269), фебуксостат 240 мг 1 раз на добу (n=134) або алопуринол (300 мг 1 раз на добу (n=258) для пацієнтів з вихідною сироватковою концентрацією креатиніну ≤1,5 мг/дл або 100 мг 1 раз на добу (n=10) для пацієнтів з вихідною сироватковою концентрацією креатиніну >1,5 мг/дл і ≤2,0 мг/дл). Для оцінки безпеки фебуксостат призначали в дозі 240 мг (у 2 рази вище максимальної рекомендованої дози).
Дослідження APEX показало статистично достовірну перевагу обох режимів лікування препаратом фебуксостат 80 мг 1 раз на добу і фебуксостат 120 мг 1 раз на добу порівняно з алопуринолом у звичайній дозі 300 мг (n=258)/100 мг (n=10) у зниженні сироваткової концентрації сечової кислоти нижче 6 мг/дл (357 мкмоль/л) (табл. 1 і рис. 1).
Дослідження FACT. Дослідження ефективності фебуксостату з алопуринол-контролем (The Febuxostat Allopurinol Controlled Trial — FACT) ІІІ фази було рандомізованим подвійно сліпим багатоцентровим тривалістю 52 тиж. Усього було рандомізовано 760 пацієнтів: фебуксостат 80 мг 1 раз на добу (n=256), фебуксостат 120 мг 1 раз на добу (n=251) та алопуринол 300 мг 1 раз на добу (n=253).
Дослідження FACT показало статистично достовірну перевагу обох режимів — фебуксостат 80 мг 1 раз на добу і фебуксостат 120 мг 1 раз на добу — порівняно з алопуринолом у звичайній дозі 300 мг у зниженні і підтриманні сироваткової концентрації сечової кислоти нижче 6 мг/дл (357 мкмоль/л).
У табл. 1 представлено результати оцінки первинної кінцевої точки ефективності.
Таблиця 1. Частка пацієнтів з концентрацією сечової кислоти в сироватці <6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) під час трьох останніх щомісячних візитів

Дослідження	Фебуксостат 80 мг 1 раз на добу	Фебуксостат 120 мг 1 раз на добу	Алопуринол 300/100 мг 1 раз на добу ¹
APEX (28 тиж)	48%* (n=262)	65%*, ^# (n=269)	22% (n=268)
FACT (52 тиж)	53%* (n=255)	62%* (n=250)	21% (n=251)
Об’єднані результати	51%* (n=517)	63%*, # (n=519)	22% (n=519)

¹Результати у пацієнтів, які отримували 100 мг 1 раз на добу (n=10: пацієнтів з вихідною сироватковою концентрацією креатиніну >1,5 мг/дл і ≤2,0 мг/дл) або 300 мг 1 раз на добу (n=509) у ході аналізу було об’єднано.
*p<0,001 порівняно з алопуринолом.
^#p <0,001 порівняно з дозою 80 мг.
При застосуванні фебуксостату зниження сироваткової концентрації сечової кислоти було швидким та утримувалося довго. Зниження концентрації сечової кислоти в сироватці крові до <6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) відзначалося вже на 2-му тижні дослідження і зберігалося надалі протягом лікування. На рис. 1 показано середні концентрації сечової кислоти в сироватці крові залежно від часу для кожної терапевтичної групи лікування в обох основних дослідженнях ІІІ фази.

Рис. 1. Середні концентрації сечової кислоти в сироватці крові за даними об’єднаних опорних досліджень (ІІІ фаза)
Примітка: 509 пацієнтів отримували алопуринол у дозі 300 мг 1 раз на добу; 10 пацієнтів з сироватковою концентрацією креатиніну >1,5 мг/дл і <2,0 мг/дл отримували алопуринол у дозі 100 мг 1 раз на добу (10 з 268 пацієнтів у дослідженні APEX). Фебуксостат у дозі 240 мг призначали для оцінки безпеки при дозі, що в 2 рази перевищувала максимальну рекомендовану.

Дослідження CONFIRMS. CONFIRMS було рандомізованим контрольованим дослідженням ІІІ фази тривалістю 26 тиж, яке проводилося для оцінки безпеки та ефективності фебуксостату в дозах 40 мг і 80 мг порівняно з алопуринолом в дозах 300 мг і 200 мг для пацієнтів з подагрою і гіперурикемією. Усього було рандомізовано 2269 пацієнтів: фебуксостат 40 мг 1 раз на добу (n=757), фебуксостат 80 мг 1 раз на добу (n=756) та алопуринол 300/200 мг 1 раз на добу (n=756). Щонайменше у 65% пацієнтів відмічали порушення функції нирок від легкого до помірного ступеня (з кліренсом креатиніну 30–89 мл/хв). Профілактика нападів подагри була обов’язковою протягом 26 тиж.
Частка пацієнтів з концентрацією сечової кислоти в сироватці крові <6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) в останній візит становила 45% у групі застосування фебуксостату 40 мг, 67% у групі прийому фебуксостату 80 мг і 42% у групі застосування алопуринолу 300/200 мг відповідно.
Первинна кінцева точка в підгрупі пацієнтів з порушенням функції нирок. У дослідженні APEX оцінювали ефективність препарату за участю 40 пацієнтів з порушенням функції нирок (тобто з вихідною сироватковою концентрацією креатиніну >1,5 мг/дл і ≤2,0 мг/дл). Таким пацієнтам, рандомізованим в групу алопуринолу, дозу препарату знижували до 100 мг 1 раз на добу. Первинна кінцева точка ефективності була досягнута в групах фебуксостату у 44% пацієнтів (80 мг 1 раз на добу), 45% (120 мг раз на добу) і 60% (240 мг 1 раз на добу) в порівнянні з 0% у групах алопуринолу 100 мг 1 раз на добу і плацебо.
При цьому клінічно значущих відмінностей у зниженні сироваткової концентрації сечової кислоти у відсотках у здорових добровольців відзначено не було незалежно від функціонального стану нирок (58% у групі з нормальною функцією нирок і 55% у групі з тяжким порушенням функції нирок).
Проспективний аналіз, проведений за участю пацієнтів з подагрою і порушенням функції нирок за допомогою дослідження CONFIRMS, показав, що фебуксостат був значно ефективнішим: рівень сечової кислоти в сироватці крові знижувався до рівня <6,0 мг/дл у порівнянні з таким при застосуванні алопуринолу 300 мг/200 мг у пацієнтів з подагрою і порушенням функції нирок від легкого до середнього ступеня (65% випробовуваних).
Первинна кінцева точка в підгрупі пацієнтів з сироватковою концентрацією сечової кислоти ≥10 мг/дл. Вихідна сироваткова концентрація сечової кислоти ≥10 мг/дл відзначалася приблизно у 40% пацієнтів (комбіновані дослідження APEX і FACT). Серед цих хворих первинна кінцева точка ефективності (сироваткова концентрація сечової кислоти <6,0 мг/дл в останні 3 візити) була досягнута в підгрупах фебуксостату у 41% пацієнтів (80 мг 1 раз на добу), у 48% учасників (120 мг 1 раз на добу) і у 66% пацієнтів (240 мг 1 раз на добу) в порівнянні з 9% у групі алопуринолу 300 мг/100 мг 1 раз на добу і 0% у групі плацебо.
За даними дослідження CONFIRMS, частка пацієнтів, які досягли первинної кінцевої точки ефективності (сироваткова концентрація сечової кислоти <6,0 мг/дл в останній візит), у групі пацієнтів з вихідною сироватковою концентрацією сечової кислоти ≥10 мг/дл, які отримували фебуксостат у дозі 40 мг 1 раз на добу, становила 27% (66/249), фебуксостат 80 мг 1 раз на добу — 49% (125/254) і алопуринол 300 мг/200 мг 1 раз на добу — 31% (72/230).
Клінічні результати: відсоток пацієнтів, які потребують терапії при нападах подагри. У дослідженні APEX протягом 8-тижневого профілактичного періоду пацієнтів з терапевтичної групи фебуксостату 120 мг (36%), які потребували терапії при нападах подагри, порівнювали з пацієнтами, які застосовували фебуксостат 80 мг (28%), алопуринол 300 мг (23%) та плацебо (20%). Частота нападів була вищою після профілактичного періоду і з часом поступово знижувалася. 46–55% пацієнтів проходили лікування нападів подагри з 8-го тижня і з 28-го тижня. Напади подагри, що виникли протягом останніх 4 тиж випробувань (24–28 тиж), спостерігалися у 15% пацієнтів групи застосування фебуксостату 80 мг і 120 мг, 14% учасників групи застосування алопуринолу 300 мг і 20% пацієнтів групи плацебо.
У дослідженні FACT протягом 8-тижневого профілактичного періоду пацієнтів з терапевтичної групи фебуксостату 120 мг (36%), які потребували терапії при нападах подагри, порівнювали з пацієнтами обох терапевтичних груп, у яких застосовували фебуксостат 80 мг (22%) та алопуринол 300 мг (21%). Після 8-тижневого профілактичного періоду частота нападів збільшилася і з часом поступово знизилася (64 і 70% пацієнтів, які отримували лікування з приводу нападів подагри з 8–52-го тижня). Напади подагри протягом останніх 4 тиж випробувань (49–52-й тижні) спостерігалися у 6–8% пацієнтів групи застосування фебуксостату 80 мг і 120 мг та у 11% хворих групи застосування алопуринолу 300 мг.
Частка пацієнтів, які потребували лікування загострень подагри (дослідження APEX і FACT), була меншою в групах, де середня концентрація сечової кислоти в сироватці крові після лікування знижувалася до <6,0 мг/дл, <5,0 мг/дл або <4,0 мг/дл, в порівнянні з групами, у яких середній рівень сечової кислоти становив ≥6,0 мг/дл в останні 32 тиж лікування (з 20–24-го тижня доо 49–52-го тижня).
Під час дослідження CONFIRMS частка пацієнтів, які потребували лікування при нападах подагри (1 день кожні 6 міс), становила 31 і 25% у групах, які отримували відповідно фебуксостат 80 мг і алопуринол. Відмінностей у співвідношенні пацієнтів, які потребували лікування при нападах подагри, між групами, які застосовували фебуксостат 80 мг і 40 мг, не відзначалося.
Довгострокові розширені відкриті дослідження. EXCEL (C02-021) було трирічним відкритим мультицентровим рандомізованим розширеним алопуринол-контрольованим дослідженням безпеки ІІІ фази, що проводилося для оцінки безпеки за участю пацієнтів, які пройшли основні дослідження ІІІ фази (APEX або FACT). Усього в дослідження було включено 1086 пацієнтів: фебуксостат 80 мг 1 раз на добу (n=649), фебуксостат 120 мг 1 раз на добу (n=292) та алопуринол 300/100 мг 1 раз на добу (n=145). Приблизно для 69% пацієнтів корекція терапії для досягнення остаточного стабільного лікування не була потрібна. Пацієнти, рівні сироваткової концентрації сечової кислоти у яких при триразовому послідовному вимірюванні становили >6,0 мг/дл, були виключені з дослідження.
Рівні сироваткової концентрації сечової кислоти з плином часу не змінилися (наприклад у 91 і 93% пацієнтів, які спочатку застосовували фебуксостат у дозах відповідно 80 мг і 120 мг, рівні сироваткової концентрації сечової кислоти становили <6,0 мг/дл на 36-му місяці).
За даними трирічного спостереження відмічено зменшення частоти нападів подагри на 16–24-му місяці і 30–36-му місяці. Менш ніж 4% пацієнтів потребували лікування під час нападів (тобто більш ніж у 96% хворих необхідність у лікуванні нападів відсутня).
У 46 і 38% пацієнтів, які отримували остаточне стабільне лікування фебуксостатом відповідно в дозі 80 або 120 мг 1 раз на добу, спостерігалося повне зникнення первинного пальпованого тофусу від початку до останнього візиту.
FOCUS (TMX-01-005) було п’ятирічним відкритим мультицентровим розширеним дослідженням безпеки ІІ фази, що проводилося за участю пацієнтів, які закінчили 4-тижневий прийом фебуксостату з подвійно сліпим дозуванням у випробуванні TMX-00-004. Дослідження включало 116 пацієнтів, які отримували спочатку фебуксостат 80 мг 1 раз на добу. Для 62% пацієнтів для підтримки рівня сироваткової концентрації сечової кислоти нижче 6,0 мг/дл корекція дози не була потрібна, а 38% пацієнтів потребували корекції дози для досягнення остаточної стабільної концентрації.
Частка пацієнтів з рівнем сироваткової концентрації сечової кислоти нижче 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) на момент останнього візиту становила більше 80% (81–100%) у кожній з груп застосування фебуксостату.
У ІІІ фазі клінічних досліджень у пацієнтів, які отримували фебуксостат, спостерігалися незначні зміни печінкових показників (5,0%). Частота цих змін була схожа з такою при застосуванні алопуринолу (4,2%) (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). У довгострокових відкритих розширених дослідженнях у пацієнтів, які отримували фебуксостат (5,5%) або алопуринол (5,8%) протягом тривалого часу, відзначалося підвищення рівня ТТГ (>5,5 мкМО/мл) (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Післяреєстраційні довгострокові дослідження. Дослідження CARES являло собою багатоцентрове рандомізоване подвійне сліпе дослідження відсутності нижчої ефективності, під час якого порівнювали результати серцево-судинних захворювань при застосуванні фебуксостату та алопуринолу у пацієнтів з подагрою та основними серцево-судинними захворюваннями в анамнезі, включаючи інфаркт міокарда, госпіталізацію з приводу нестабільної стенокардії, процедуру коронарної або церебральної реваскуляризації, інсульт, госпіталізацію з приводу транзиторної ішемічної атаки, захворювання периферичних судин або цукровий діабет з ознаками мікроангіопатії чи макроангіопатії. Для досягнення плазмового рівня сечової кислоти нижче 6 мг/дл дозу фебуксостату титрували з 40 мг до 80 мг (незалежно від функції нирок), а дозу алопуринолу титрували з кроком 100 мг з 300 до 600 мг для пацієнтів із нормальною функцією нирок та нирковою недостатністю легкого ступеня і з 200 до 400 мг для пацієнтів з нирковою недостатністю помірного ступеня тяжкості.
Первинною кінцевою точкою в дослідженні CARES був час першої появи тяжких небажаних серцево-судинних явищ (ТНССЯ), що включали нелетальний інфаркт міокарда, нелетальний інсульт, смерть від серцево-судинних захворювань та нестабільну стенокардію з невідкладною коронарною реваскуляризацією.
Кінцеві показники (первинні та вторинні) аналізували відповідно до цілей лікування, включаючи всіх суб’єктів, які були рандомізовані та отримали принаймні одну дозу препарату в ході подвійно сліпого дослідження.
Загалом 6190 пацієнтів знаходилися під спостереженням протягом 32 міс, середня тривалість впливу лікарського засобу становила 728 днів у пацієнтів групи фебуксостату (n=3098) та 719 днів у пацієнтів групи алопуринолу (n=3092).
Первинна кінцева точка ТНССЯ спостерігалася з аналогічними показниками в групах лікування фебуксостатом та алопуринолом (10,8% проти 10,4% пацієнтів відповідно; співвідношення ризиків (СР) 1,03; двосторонній повторний 95% довірчий інтервал (ДІ) 0,89—1,21).
При аналізі окремих компонентів ТНССЯ частота смертності від серцево-судинних хвороб була вищою у групі фебуксостату, ніж алопуринолу (4,3% проти 3,2% пацієнтів; ЧСС 1,34; 95% ДІ 1,03—1,73). Частота інших ТНССЯ була схожою у групах фебуксостату та алопуринолу, а саме: нелетального інфаркту міокарда (3,6 проти 3,8% пацієнтів; ЧСС 0,93; 95% ДІ 0,72–1,21), нелетального інсульту (2,3 проти 2,3% пацієнтів; ЧСС 1,01; 95% ДІ 0,73–1,41) та термінової реваскуляризації через нестабільну стенокардію (1,6 проти 1,8% пацієнтів; ЧСС 0,86; 95% ДІ 0,59–1,26).
Частота смертності з усіх причин також була вищою у групі фебуксостату, ніж алопуринолу (7,8 проти 6,4% пацієнтів; ЧСС 1,22; 95% ДІ 1,01—1,47), що в основному обумовлювалося більш високим рівнем смертності від серцево-судинних хвороб у цій групі (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Частота виникнення необхідності в госпіталізації з приводу серцевої недостатності, з приводу аритмії, що не пов’язана з ішемією, венозними тромбоемболічними ускладненнями, і з приводу перехідних ішемічних нападів була порівнянною у групах застосування фебуксостату та алопуринолу.
Синдром лізису пухлин (СЛП). Ефективність та безпека застосування фебуксостату для профілактики і лікування при СЛП оцінювали в дослідженні FLORENCE (FLO-01). Фебуксостат продемонстрував найкращу і більш швидку дію щодо зниження рівня уратів у порівнянні з алопуринолом.
FLORENCE являло собою рандомізоване (1:1) подвійно сліпе опорне дослідження ІІІ фази, в якому порівнювали застосування фебуксостату в дозі120 мг один раз на добу і алопуринолу в дозі 200–600 мг/добу (середня добова доза алопуринолу ± стандартне відхилення: 349,7±112,90 мг) в умовах контролю концентрації сечової кислоти в сироватці. Вибрані пацієнти повинні були бути кандидатами для лікування алопуринолом або не мати доступу до расбурикази. Первинні кінцеві точки являли собою площу під кривою концентрації сечової кислоти в сироватці крові (AUC sUA1—8) і зміну рівня креатиніну в сироватці (sC), з 1-го до 8-го дня кожна.
До дослідження було включено 346 пацієнтів з гематологічними злоякісними новоутвореннями, які отримували хіміотерапію і мали середній/високий ступінь ризику розвитку СЛП. Середнє значення AUC sUA1—8 (мг·год/дл) було значно нижчим при прийомі фебуксостату (514,0±225,71 у порівнянні з 708,0±234,42; середнє найменших квадратів для різниці: –196,794 (95% ДІ –238,600; –154,988); p<0,0001 ). Крім того, середній сироватковий рівень сечової кислоти був значно нижчим при застосуванні фебуксостату, починаючи з перших 24 год лікування і в будь-який наступний момент часу. Статистично значимих відмінностей за середнім вмістом сироваткового креатиніну (%) між фебуксостатом і алопуринолом не було (–0,83±26,98 порівняно з –4,92±16,70 відповідно; середнє найменших квадратів для різниці: 4,0970 (95% ДІ –0,6467; 8,8406); p=0,0903). З урахуванням вторинних кінцевих точок, статистично значимих відмінностей за частотою розвитку лабораторно підтвердженого СЛП не було (8,1 і 9,2% у групі фебуксостату і алопуринолу відповідно; відносний ризик: 0,875 (95% ДІ 0,4408; 1,7369); p=0,8488), і клініки синдрому розпаду пухлини не було (1,7 і 1,2% для фебуксостату і алопуринолу відповідно; відносний ризик 0,994 (95% ДІ 0,9691; 1,0199); p=1,0000). Частота всіх ознак і симптомів, що виникли під час лікування, а також побічних реакцій становила 67,6% порівняно з 64,7% і 6,4% порівняно з 6,4% у групах фебуксостату і алопуринолу відповідно. У дослідженні FLORENCE фебуксостат продемонстрував найкращу і більш швидку дію щодо зниження рівня сечової кислоти в сироватці крові порівняно з алопуринолом. Дані щодо порівняння фебуксостату і расбурикази на цей час відсутні. Ефективність та безпека фебуксостату не були встановлені для пацієнтів з гострим тяжким СЛП, наприклад для хворих, у яких інші види терапії для зниження уратів не діють.
Фармакокінетика. У здорових добровольців С_max у плазмі крові та AUC збільшувалися пропорційно дозі після одноразового та багаторазового застосування фебуксостату в дозах від 10 мг до 120 мг. При дозах від 120 мг до 300 мг збільшення AUC було більшим, ніж пропорційне дозі. При застосуванні доз 10–240 мг кожні 24 год накопичення фебуксостату не відмічалося. Передбачуваний середній термінальний T_½ фебуксостату становив приблизно 5–8 год. Було проведено популяційний аналіз фармакокінетики/фармакодинаміки за даними, отриманими за участю 211 пацієнтів з гіперурикемією і подагрою, які застосовували фебуксостат у дозах 40–240 мг 1 раз на добу. У цілому отримані значення фармакокінетичних параметрів відповідають таким у здорових добровольців, які, отже, є хорошою моделлю для оцінки фармакокінетики/фармакодинаміки препарату в пацієнтів з подагрою.
Всмоктування. Фебуксостат швидко (T_max (час досягнення С_max) 1,0–1,5 год) і добре (принаймні 84%) всмоктується. При одноразовому та багаторазовому застосуванні фебуксостату перорально в дозах 80 мг або 120 мг 1 раз на добу С_max відповідно становить 2,8–3,2 мкг/мл та 5,0–5,3 мкг/мл. Абсолютну біодоступність таблеток фебуксостату не аналізували. При багаторазовому застосуванні в дозі 80 мг 1 раз на добу або при одноразовому застосуванні у дозі 120 мг у поєднанні з жирною їжею С_max знижувалася на 49 та 38%, а AUC — на 18 та 16% відповідно. Однак це не супроводжувалося клінічно значущими змінами ступеня зниження рівня сечової кислоти в сироватці крові (при багаторазовому застосуванні в дозі 80 мг). Таким чином, фебуксостат можна застосовувати незалежно від вживання їжі.
Розподіл. Передбачуваний об’єм розподілу в рівноважному стані (Vss/F) фебуксостату змінюється від 29 до 75 л після перорального застосування у дозі 10–300 мг. Ступінь зв’язування фебуксостату з білками плазми крові (головним чином з альбуміном) становить 99,2% і не змінюється при підвищенні дози з 80 мг до 120 мг. Для активних метаболітів фебуксостату ступінь зв’язування з білками плазми крові коливається від 82 до 91%.
Метаболізм. Фебуксостат активно метаболізується шляхом кон’югації за участю уридиндифосфатглюкуронілтрансферази (УДФ-глюкуронілтрансферази) та окиснення за участю ферментів системи цитохрому Р 450 (CYP). Усього ідентифіковано 4 фармакологічно активних гідроксильних метаболіти фебуксостату; 3 з них були виявлені у плазмі крові людини. Дослідження in vitro на мікросомах печінки людини засвідчили, що ці окиснені метаболіти утворюються переважно під дією CYP1А1, CYP1А2, CYP2С8 або CYP2С9, тоді як фебуксостату глюкуронід утворюється головним чином під дією УДФ-глюкуронілтрансферази 1А1, 1А8 та 1А9.
Виведення. Фебуксостат виводиться з організму через печінку та нирки. Після перорального застосування ¹⁴С-фебуксостату в дозі 80 мг приблизно 49% виводилося із сечею у вигляді незміненого фебуксостату (3%), ацилглюкуроніду діючої речовини (30%), відомих окиснених метаболітів і їх кон’югатів (13%) та інших невідомих метаболітів (3%). Крім ниркової екскреції, приблизно 45% дози виводилося з калом у вигляді незміненого фебуксостату (12%), ацилглюкуроніду діючої речовини (1%), відомих окиснених метаболітів і їхніх кон’югатів (25%) та інших невідомих метаболітів (7%).
Ниркова недостатність. При багаторазовому застосуванні фебуксостату в дозі 80 мг не було відзначено змін С_max фебуксостату в пацієнтів з легкою, помірною або тяжкою нирковою недостатністю порівняно із хворими з нормальною функцією нирок. Середня загальна AUC фебуксостату збільшувалася приблизно у 1,8 раза: від 7,5 мкг·год/мл у пацієнтів з нормальною функцією нирок до 13,2 мкг·год/мл у хворих з тяжкою нирковою недостатністю. C_max та AUC активних метаболітів підвищувалися у 2 і 4 рази відповідно. Проте пацієнтам з нирковою недостатністю легкого або помірного ступеня корекція дози лікарського засобу не потрібна.
Печінкова недостатність. При багаторазовому застосуванні фебуксостату в дозі 80 мг не було відзначено суттєвих змін С_max та AUC фебуксостату та його метаболітів у пацієнтів з легкою (клас А за шкалою Чайлда — П’ю) та помірною (клас В за шкалою Чайлда — П’ю) печінковою недостатністю порівняно з хворими з нормальною функцією печінки. Дослідження лікарського засобу у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлда — П’ю) не проводилося.
Вік. При багаторазовому пероральному застосуванні фебуксостату не було відзначено суттєвих змін AUC фебуксостату та його метаболітів у пацієнтів літнього віку порівняно з молодими здоровими добровольцями.
Стать. При багаторазовому пероральному застосуванні фебуксостату С_max та AUC фебуксостату у жінок були на 24 та 12% відповідно вищими, ніж у чоловіків. Однак С_max та AUC, скориговані за масою тіла, були схожі в обох групах, тому зміна дози фебуксостату залежно від статі не потрібна.

Фебуксостат Ксантіс (Febuxostat Xantis)