Фармакодинаміка.

Механізм дії. Алунбриг^® є інгібітором тирозинкінази, мішенями якого є кіназа анапластичної лімфоми (ALK), c-ros онкоген 1 (ROS1) та інсуліноподібний рецептор фактору росту 1 (IGF-1R). У дослідженнях in vitro та in vivo бригатиніб інгібував аутофосфорилювання ALK і ALK-опосередковане фосфорилювання низхідного сигнального білка STAT3.

В дослідженнях іn vitro бригатиніб інгібував проліферацію клітинних ліній, що експресують рекомбінантні білки EML4-ALK і NPM-ALK, і продемонстрував дозозалежне інгібування ксенотрансплантатного росту EML4-ALK-позитивного недрібноклітинного раку легенів (НДКРЛ) у мишей. В дослідженнях іn vitro та in vivo бригатиніб інгібував життєздатність клітин, що експресують мутантні форми EML4-ALK, асоційовані з резистентністю до інгібіторів ALK, включаючи G1202R та L1196M.

Кардіоелектрофізіологія. У дослідженні 101 при застосуванні лікарського засобу Алунбриг^® потенціал подовження інтервалу QT оцінювався у 123 пацієнтів з прогресуючими злоякісними новоутвореннями після застосування бригатинібу в дозах від 30 мг до 240 мг один раз на добу. Максимальна середня зміна QTcF (інтервалу QT, скоригованого за формулою Фрідеріція) від вихідного рівня становила менше 10 мс. Аналіз QT-експозиції не вказав на подовження інтервалу QTc, що залежить від концентрації.

Клінічна ефективність та безпека.

ALTA 1L. Безпеку та ефективність Алунбригу^® оцінювали в рандомізованому (1 : 1), відкритому багатоцентровому дослідженні ALTA 1L у 275 дорослих пацієнтів з прогресуючим ALK-позитивним НДКРЛ, які раніше не отримували цільову терапію ALK. Критерії відбору дозволяли зараховувати пацієнтів з підтвердженою транслокацією ALK на підставі результатів тестування місцевого стандарту та функціонального статусу (ФС) 0–2 за ECOG. У дослідження були включені пацієнти, які раніше пройшли не більше 1 курсу хіміотерапії місцевопоширеного або метастатичного раку. Неврологічно стабільні пацієнти з лікованими або нелікованими метастазами центральної нервової системи (ЦНС), включно з лептоменінгеальними метастазами, були також залучені. Пацієнти з наявністю в анамнезі інтерстиціальної хвороби легень, медикаментозного пневмоніту або променевого пневмоніту були виключені.

Пацієнти були рандомізовані у співвідношенні 1 : 1 для отримання Алунбригу^® в дозі 180 мг один раз на добу з 7-денною вступною фазою застосування дози 90 мг один раз на добу (N = 137) або кризотинібу в дозі 250 мг перорально двічі на добу (N = 138). Стратифікація була виконана за метастазами в мозку (присутність/відсутність) і попередньою хіміотерапією з приводу місцевопоширеного або метастатичного захворювання (так/ні).

Пацієнтам групи застосування кризотинібу, у яких спостерігалося прогресування захворювання, було запропоновано перехресне переведення до групи лікування Алунбригом^®. З усіх 121 пацієнта, які були рандомізовані до групи прийому кризотинібу та припинили досліджуване лікування до моменту остаточного аналізу, 99 (82%) осіб отримували подальшу терапію ALK інгібіторами тирозинкінази. Вісімдесят (66%) пацієнтів, рандомізованих до групи застосування кризотинібу, отримували подальше лікування Алунбригом^®, включно з 65 (54%) особами, яких було переведено на інше лікування в дослідженні.

Головною кінцевою точкою була виживаність без прогресування (ВБП), що оцінювалася незалежним комітетом з оцінки в сліпому режимі (BIRC) з використанням критеріїв оцінки відповіді у пацієнтів із солідними пухлинами (RECIST, ред. 1.1). Додаткові показники результату, що оцінювалися BIRC, включали підтверджену частоту об’єктивної відповіді (ЧОВ), тривалість відповіді (ТВ), час до відповіді, частоту контролю захворювання (ЧКЗ), внутрішньочерепну ЧОВ, внутрішньочерепну ВБП та внутрішньочерепну ТВ. Наслідки, які оцінювали дослідники, включали ВБП та загальну виживаність.

Вихідні демографічні дані та характеристики захворювання у випробуванні ALTA 1L: медіана віку 59 років (діапазон від 27 до 89; 32% були віком становив 65 років і більше), 59% належали до європеоїдної раси, а 39% — до монголоїдної раси, 55% були жінками, 39% мали ФС 0 за ECOG, а 56% — ФС 1 за ECOG, 58% ніколи не палили, 93% мали захворювання IV стадії, 96% мали аденокарциному, 30% мали метастази в мозок на початковому рівні, 14% раніше проходили променеву терапію головного мозку, а 27% раніше отримували хіміотерапію. Ділянки позагрудного метастазування включали головний мозок (30% пацієнтів), кістки (31% пацієнтів) і печінку (20% пацієнтів). Середня відносна інтенсивність дози Алунбригу® становила 97%, а кризотинібу — 99%.

При первинному аналізі, проведеному при середній тривалості спостереження, яка становила 11 місяців, у групі застосування Алунбригу^®, в дослідженні ALTA 1L було досягнуто первинної кінцевої точки, а саме статистично значущого покращення показника ВБП за оцінкою BIRC.

Проміжний аналіз ефективності, визначений протоколом, станом на дату припинення збору даних 28 червня 2019 р. було проведено при медіані тривалості спостереження 24,9 місяця у групі застосування Алунбригу^®. Медіана ВБП за оцінкою BIRC в популяції ITT становила 24 місяці у групі застосування Алунбригу^® та 11 місяців у групі прийому кризотинібу (співвідношення ризиків 0,49 [95% ДІ (0,35, 0,68)], p < 0,0001).

Нижче наведено результати остаточного аналізу, визначеного протоколом, з датою отримання подальшої інформації від останнього пацієнта 29 січня 2021 р. при медіані подальшого спостереження 40,4 місяця у групі застосування Алунбригу^®.

Таблиця 1: Результати оцінки ефективності, отримані у випробуванні ALTA IL (популяція ITT (популяція для оцінки всіх рандомізованих пацієнтів))

BIRC — Незалежний комітет з оцінки в сліпому режимі; НО — Не оцінюється; ДІ — Довірчий інтервал.

Результати у цій таблиці ґрунтуються на остаточному аналізі ефективності з датою отримання подальшої інформації від останнього пацієнта 29 січня 2021 р.

^a Тривалість подальшого спостереження протягом всього дослідження.

^b Включає 3 пацієнтів з паліативною променевою терапією мозку.

^c Включає 9 пацієнтів з паліативною променевою терапією мозку.

^d Стратифіковано за наявністю метастазів ЦНС на початковому рівні та попередньою хіміотерапією місцево поширеного або метастатичного захворювання для логарифмічного рангового тестування й тесту Кокрана — Мантеля — Хенселя, відповідно.

e За тестом Кокрана — Мантеля — Хенселя.

f Пацієнтам групи прийому кризотинібу, у яких спостерігалося прогресування захворювання, було запропоновано перехресне переведення до групи лікування Алунбригом^®.

Таблиця 2: Оцінка BIRC внутрішньочерепної ефективності для пацієнтів з дослідження ALTA 1L

ДІ — довірчий інтервал, НО — не підлягає оцінюванню

^аСтратифіковано за наявністю попередньої хіміотерапії місцево-поширеного або метастатичного захворювання для логарифмічного рангового тестування й тесту Кокрана-Мантеля-Хенселя відповідно.

^b За тестом Кокрана-Мантеля-Хенселя.

^cВимірюється від дати першої підтвердженої внутрішньочерепної відповіді до дати прогресування внутрішньочерепної хвороби (нові внутрішньочерепні ураження, зростання діаметру внутрішньочерепного ураження ≥ 20% від найнижчого рівня, або однозначне прогресування внутрішньочерепних нецільових уражень) або смерть або цензурування.

^d Вимірюється від дати рандомізації до дати прогресування внутрішньочерепної хвороби (нові внутрішньочерепні ураження, зростання діаметру внутрішньочерепного ураження ≥20% від найнижчого рівня, або однозначне прогресування внутрішньочерепних нецільових уражень) або смерть або цензурування.

^e Включає 1 пацієнта з паліативною променевою терапією мозку.

^f Включає 3 пацієнтів з паліативною променевою терапією мозку.

ALTA. Безпеку та ефективність лікарського засобу Алунбриг^® оцінювали в рандомізованому (1 : 1), відкритому багатоцентровому випробуванні ALTA у 222 дорослих пацієнтів з місцевопоширеним чи метастатичним ALK-позитивним НДКРЛ, з прогресією після терапії кризотинібом. До дослідження залучали пацієнтів з підтвердженою перебудовою гена ALK за результатами валідованого тесту, з функціональним статусом 0–2 за ECOG і після попередньої хіміотерапії. Крім того, були включені пацієнти з метастазами в центральній нервовій системі (ЦНС) за умови, що вони були неврологічно стабільними і не потребували підвищення дози кортикостероїдів. Пацієнти з наявністю в анамнезі інтерстиціальної хвороби легень (ІХЛ) або медикаментозного пневмоніту були виключені.

Пацієнти були рандомізовані у співвідношенні 1 : 1 для отримання лікарського засобу Алунбриг^® в дозі 90 мг один раз на добу (схема з застосуванням дози 90 мг, N = 112) або 180 мг один раз на добу з 7-денною вступною фазою застосування дози 90 мг один раз на добу (схема з застосуванням дози 180 мг, N = 110). Середня тривалість спостереження становила 22,9 місяця. Стратифікація була виконана за метастазами в мозку (присутність/відсутність) і найкращою попередньою відповіддю на терапію кризотинібом (повна або часткова відповідь, будь-яка інша відповідь / невідома).

Головним критерієм ефективності була підтверджена частота об’єктивної відповіді (ЧОВ), що оцінювалася дослідником з використанням критеріїв оцінки відповіді у пацієнтів з солідними пухлинами (RECIST, версія 1.1). Додаткові критерії ефективності включали підтверджену ЧОВ, яка оцінювалась незалежним оглядовим комітетом (НОК), час до настання відповіді, виживаність без прогресування (ВБП), тривалість відповіді (ТВ), загальна виживаність та внутрішньочерепна ЧОВ і внутрішньочерепна ТВ за оцінкою НОК.

Вихідні демографічні дані та характеристики захворювання у випробуванні ALTA: середній вік 54 роки (діапазон від 18 до 82; 23% були віком від 65 років), 67% належали до європеоїдної раси, а 31% — до монголоїдної раси, 57% були жінками, 36% мали ФС 0 за ECOG, а 57% — ФС 1 ECOG, 7% — ФС2 за ECOG, 60% ніколи не палили, 35% були колишніми курцями, 5% курили, 98% мали захворювання на стадії IV, 97% мали аденокарциному, а 74% раніше отримували хіміотерапію. Найбільш поширені екстраторакальні ділянки метастазування включали головний мозок у 69% (з них 62% пацієнтів отримали попереднє опромінення головного мозку), кістковий мозок у 39% і печінку в 26% випадків.

Результати ефективності, отримані у випробуванні ALTA, підсумовані в таблиці 1.

Таблиця 3. Результати ефективності, отримані у випробуванні ALTA (популяція всіх хворих, включаючи тих, що вибули та не отримали повний курс лікування (популяція ІТТ))

ДІ — довірчий інтервал, НО — не підлягає оцінюванню, НЗ — не застосовно.

¹ Схема 90 мг один раз на добу;

^{2 180 мг один раз на добу з 7-денною вступною фазою застосування дози 90 мг один раз на добу;}

^{3 Довірчий інтервал для ЧОВ за оцінкою дослідника становить 97,5%, а для ЧОВ за оцінкою НОК — 95%.}

Оцінки НОК внутрішньочерепної ЧОВ і тривалість внутрішньочерепної відповіді у пацієнтів у випробуванні ALTA з вимірюваними метастазами головного мозку (максимальний діаметр ≥ 10 мм) на вихідному рівні наведені в таблиці 4.

Таблиця 4. Ефективність у пацієнтів з вимірюваними метастазами головного мозку на вихідному рівні у випробуванні ALTA

ДІ — довірчий інтервал, НО — не підлягає оцінюванню.

¹ Схема 90 мг один раз на добу

^{2 180 мг один раз на добу з 7-денною вступною фазою застосування дози 90 мг один раз на добу}

^{3 Випадки включають прогресування внутрішньочерепного захворювання (нові ураження, зростання діаметра внутрішньочерепного цільового ураження ≥ 20% від найнижчого рівня або очевидне прогресування внутрішньочерепних нецільових уражень) або смерть.}

У пацієнтів з будь-якими метастазами в мозку на початку дослідження частота контролю внутрішньочерепного захворювання становила 77,8% (95% ДІ 67,2 — 86,3) в групі дози 90 мг (N=81) і 85,1% (95% ДІ 75 — 92,3) в групі дози 180 мг (N=74).

Дослідження 101. В окремому дослідженні з підбором дози 25 пацієнтів з ALK-позитивним НДКРЛ, у яких сталося прогресування захворювання під час попереднього лікування кризотинібом, отримували лікарський засіб Алунбриг^® в дозі 180 мг один раз на добу з 7-денною вступною фазою застосування дози 90 мг один раз на добу. З них 19 пацієнтів досягли підтвердженої об’єктивної відповіді за оцінкою дослідника (76%; 95% довірчий інтервал (ДІ): 55, 91), а медіана тривалості відповіді за оцінкою за методом Каплана — Меєра серед 19 пацієнтів, які мали відповідь, становила 26,1 місяця (95% ДІ: 7,9, 26,1). Медіана ВБП за оцінкою за методом Каплана — Меєра становила 16,3 місяця (95% ДІ: 9,2, не оцінюється), а ймовірність 12-місячної виживаності — 84,0% (95% ДІ: 62,8, 93,7).

Діти.

Європейська агенція з лікарських засобів звільнила заявника від зобов’язання подати результати досліджень лікарського засобу Алунбриг^® в усіх підгрупах пацієнтів дитячого віку з карциномою легень (дрібноклітинною та недрібноклітинною карциномою) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетика.

Абсорбція. У дослідженні 101 після перорального прийому однократної дози бригатинібу (30–240 мг) медіана часу до досягнення пікової концентрації (T_max) у пацієнтів становила 1–4 години після застосування. Після однократної дози та в рівноважному стані системна експозиція була пропорційна дозі в діапазоні доз 60–240 мг один раз на добу. При повторному застосуванні спостерігалось помірне накопичення (середнє геометричне коефіцієнта накопичення: від 1,9 до 2,4).

Середнє геометричне значення C_max бригатинібу в рівноважному стані при застосуванні доз 90 мг та 180 мг один раз на добу становило 552 і 1452 нг/мл відповідно, а відповідне значення AUC_0-τ становило 8165 і 20276 год∙нг/мл відповідно. Бригатиніб є субстратом транспортних білків P-gp і BCRP.

У здорових осіб вживання їжі з великим вмістом жирів знижувало C_max бригатинібу на 13% без впливу на AUC порівняно з прийомом натще на ніч. Бригатиніб можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

Розподіл. Бригатиніб помірно зв’язувався (91%) з білками плазми людини, причому ступінь зв’язування не залежала від концентрації. Співвідношення концентрацій в крові та плазмі становить 0,69. У пацієнтів, які отримували бригатиніб в дозі 180 мг один раз на добу, геометричний середній уявний об’єм розподілу (V_z/F) бригатинібу в рівноважному стані становив 307 л, що свідчить про помірний розподіл в тканинах.

Біотрансформація. Дослідження in vitro показали, що бригатиніб метаболізується головним чином під впливом CYP2C8 і CYP3A4 і меншою мірою — CYP3A5.

Після перорального прийому однократної дози 180 мг [¹⁴C]бригатинібу здоровими особами N-деметилювання і кон’югація цистеїну були двома основними шляхами метаболічного кліренсу. 48%, 27% і 9,1% радіоактивної дози екскретувалось з сечею і калом разом у вигляді незміненого бригатинібу, N-десметил-бригатинібу (AP26123) і цистеїнового кон’югату бригатинібу відповідно.

Незмінений бригатиніб був основним циркулюючим радіоактивним компонентом (92%) разом з AP26123 (3,5%). Крім того, в дослідженнях in vitro спостерігався первинний метаболіт. У пацієнтів в рівноважному стані AUC AP26123 в плазмі становило < 10% експозиції бригатинібу. В кіназних та клітинних аналізах in vitro метаболіт AP26123 інгібував ALK з приблизно в 3 рази нижчою активністю, ніж бригатиніб.

Виведення. У пацієнтів, які отримували бригатиніб в дозі 180 мг один раз на добу, середнє геометричне значення перорального кліренсу (CL/F) бригатинібу в рівноважному стані становило 8,9 л/год, а медіана періоду напіввиведення з плазми становила 24 години.

Первинний шлях екскреції бригатинібу — з калом. У шести здорових осіб чоловічої статі, які отримали однократну пероральну дозу 180 мг [¹⁴C]бригатинібу, 65% прийнятої дози виводилось з калом, а 25% — з сечею. На незмінений бригатиніб припадає 41% і 86% загальної радіоактивності в калі та сечі відповідно, а залишки є метаболітами.

Особливі групи пацієнтів.

Порушення функції печінки. Фармакокінетику бригатинібу вивчали у здорових осіб з нормальною функцією печінки (N = 9) і пацієнтів з легким порушенням функції печінки (клас А за шкалою Чайлда — П’ю, N = 6), помірним порушенням функції печінки (клас B за шкалою Чайлда — П’ю, N = 6) або тяжким порушенням функції печінки (клас C за шкалою Чайлда — П’ю, N = 6).

Між здоровими особами з нормальною функцією печінки та пацієнтами з легким (клас А за шкалою Чайлда — П’ю) або помірним (клас B за шкалою Чайлда — П’ю) порушенням функції печінки не було відзначено відмінностей у фармакокінетиці бригатинібу.

Значення AUC_0–INF незв’язаного засобу було на 37% вищим у пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки (клас C за шкалою Чайлда — П’ю) порівняно зі здоровими особами з нормальною функцією печінки (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції нирок. Дані популяційного фармакокінетичного аналізу вказують на те, що між пацієнтами з нормальною функцією нирок та пацієнтами з легким чи помірним порушенням функції нирок [розрахункова швидкість клубочкової фільтрації (рШКФ) ≥ 30 мл/хв) немає відмінностей у фармакокінетиці бригатинібу. У фармакокінетичному дослідженні значення AUC_0–INF незв’язаного засобу було на 94% вищим у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (рШКФ < 30 мл/хв, N = 6) у порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією нирок (рШКФ ≥ 90 мл/хв, N = 8)] (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Раса і стать. Дані популяційного фармакокінетичного аналізу вказують на те, що раса і стать не мають впливу на фармакокінетику бригатинібу.

Вік, маса тіла та концентрації альбуміну. Дані популяційного фармакокінетичного аналізу вказують на те, що вік, маса тіла та концентрації альбуміну не мають клінічно значущого впливу на фармакокінетику бригатинібу.