механізм дії. Третиноїн є похідною речовиною вітаміну А. Точний механізм дії третиноїну при лікуванні пацієнтів з акне невідомий.
Третиноїн із високою спорідненістю зв’язується зі специфічними рецепторами ретиноєвої кислоти, які містяться і в цитозолі, і в ядрі. Третиноїн активує 3 ядерних рецептори ретиноєвої кислоти (РРК) (РРКα, РРКβ та РРКγ), що впливають на модифікацію експресії генів та подальший синтез білка.
Дослідження біохімічного та фармакологічного профілю чітко показали, що третиноїн є потужним модулятором процесів клітинної диференціації й кератинізації, які аномально спостерігаються при патології, пов’язаній з вугровою хворобою (acne vulgaris). При місцевому застосуванні він змінює ріст і диференціювання епітелію. У пацієнтів з акне він знижує когезивність фолікулярних епітеліальних клітин зі зменшенням утворення мікрокомедонів. Окрім того, третиноїн стимулює мітотичну активність і підвищує швидкість оновлення фолікулярних епітеліальних клітин, спричиняючи екструзії комедонів.
Клінічна ефективність та безпека. Ефективність та безпеку лосьйону (емульсії нашкірної) Альтрено було досліджено у двох великих плацебо-контрольованих рандомізованих подвійних сліпих клінічних дослідженнях з ідентичним дизайном за участю 1640 пацієнтів віком від 9 років з акне середнього та тяжкого ступенів. В обох дослідженнях після лікування тривалістю до 12 тиж лосьйон Альтрено перевершував плацебо за абсолютними змінами від початкового рівня щодо кількості незапальних і запальних уражень.
У першому дослідженні абсолютна зміна від початкового рівня незапальних і запальних уражень акне становила −17,8 і −13,1 відповідно для Альтрено порівняно з −10,6 і −10,2 відповідно для наповнювача (р<0,001). Окрім того, у 16,5% пацієнтів з групи Альтрено порівняно з 6,9% учасників з групи плацебо відмічали зниження щонайменше на 2 оцінки від початкового рівня за Загальною оцінкою тяжкості дослідником (ЗОТД) та ЗОТД «чисто» або «майже чисто» на 12-му тижні.
Так само в другому дослідженні абсолютна зміна від вихідного рівня незапальних і запальних уражень акне становила −21,9 і −13,9 відповідно для Альтрено порівняно з −13,9 і −10,7 відповідно для наповнювача (р<0,001). Окрім того, у 19,8% пацієнтів з групи Альтрено порівняно з 12,5% учасників з групи плацебо відмічали зниження щонайменше на 2 оцінки від початкового рівня за ЗОТД та ЗОТД «чисто» або «майже чисто» на 12-му тижні.
Діти. Безпеку та ефективність Альтрено для місцевого лікування вугрової хвороби у дітей віком 9–17 років було встановлено на підставі двох зазначених вище багатоцентрових рандомізованих подвійних сліпих контрольованих за допомогою наповнювача досліджень, які проводилися в паралельних групах, тривалістю 12 тиж та відкритого дослідження фармакокінетики. Усього 318 дітей-учасників віком 9–17 років отримували Альтрено в цих клінічних дослідженнях.
У дітей віком до 9 років безпека та ефективність застосування препарату ще не встановлені.
Частота рецидивів після лікування акне топічним третиноїном не досліджувалася.
Фармакокінетика. Концентрації третиноїну та його основних метаболітів (ізотретиноїну та 4-оксоізотретиноїну) у плазмі крові оцінювалися у 20 учасників у відкритому, рандомізованому дослідженні фармакокінетики. Учасники віком 10–17 років з вугровою хворобою наносили приблизно 3,5 г третиноїну на шкіру всього обличчя (за винятком ділянки навколо очей та губ), шиї, верхньої частини грудної клітки, верхньої частини спини та плечей один раз на добу протягом 14 днів. Характеристику фармакокінетики одноразової дози визначали за зразками, зібраними в 1- та 2-й дні застосування препарату, а фармакокінетику в рівноважному стані — за зразками, зібраними на 14- та 15-й дні за умови повного застосування. Середні початкові скориговані C_max та AUC_0–t третиноїну та його метаболітів після щоденного застосування третиноїну один раз на добу протягом 14 днів наведено нижче:

Сполука	Середнє значення (±стандартне відхилення (СВ) С_max (нг/мл)	Середнє значення (±СВ) AUC_0–t (нг∙год/мл)
Третиноїн	0,33 (0,33)	6,46 (5,15)
Ізотретиноїн	0,49 (0.66)	9,30 (9,95)
4-оксо-ізотретиноїн	0,57 (0,82)	14,51 (18,28)

Середні значення концентрації третиноїну та його метаболітів (ізотретиноїну та 4-оксо-ізотретиноїну) залишаються відносно стабільними та незмінними протягом 24-годинного періоду як після застосування препарату в 1-й день, так і після використання на 14-й день. Системні концентрації третиноїну, як видно, знаходяться в стабільному або близькому до нього стані до 14-го дня. Середні коефіцієнти накопичення початкової скоригованої AUC між 14-м і 1-м днем були 1,5; 4,5 і 7,3 для третиноїну, ізотретиноїну та 4-оксо-ізотретиноїну відповідно.
Доклінічні дані з безпеки. Тести на місцеву переносимість, повторне тестування дози та чутливості шкіри з застосуванням топічного третиноїну виявили лише незначні ознаки подразнення у місцях нанесення.
Дворічне дослідження канцерогенності на мишах при дермальному застосуванні препарату проводилося з місцевим нанесенням 0,005; 0,025 та 0,05% третиноїну в гелевій формі. Попри те, що у тварин, які вижили, не спостерігали розвитку пухлин, пов’язаних з препаратом, подразлива дія лікарського засобу унеможливлювала щоденне застосування у зв’язку з викривленням інтерпретації даних і зниженням біологічної значимості цих результатів. Дослідження на безволосих мишах-альбіносах із застосуванням іншої лікарської форми дозволяють припустити, що одночасний вплив третиноїну може посилювати канцерогенний потенціал канцерогенних доз ультрафіолетового (УФ)-А та УФ-В променів імітатора сонячного випромінювання. Цей вплив був підтверджений у дослідженні на пігментованих мишах, яке проводилося пізніше, і темна пігментація не перешкодила посиленню фотокарциногенезу 0,05% третиноїну. Хоча значимість цих досліджень для людини не зрозуміла, пацієнтам слід мінімізувати вплив сонячного світла або штучних джерел УФ-випромінювання. Генотоксичний потенціал третиноїну оцінювали за допомогою бактеріального тесту на індукцію реверсій in vitro, аналізу хромосомних аберацій in vitro на лімфоцитах крові людини та мікроядерного тесту in vivo на щурах. Усі тести мали негативний результат.
У дослідженнях фертильності при застосуванні інших лікарських форм третиноїну на щурах спостерігалося незначне (статистично незначуще) зменшення кількості і рухливості сперматозоїдів при 0,5 мг/кг/добу (приблизно в 2 рази перевищує максимальну рекомендовану дозу для людини (МРДЛ) згідно з порівнянням площі поверхні тіла (ППТ) і при 100% абсорбції), а також незначне (статистично незначуще) збільшення кількості та відсотка нежиттєздатних ембріонів у самиць, які отримували 0,25 мг/кг/добу і більше (приблизно МРДЛ згідно з порівнянням ППТ і при 100% абсорбції). Третиноїн у формі гелю в концентрації 0,05% застосовувався місцево у вагітних щурів під час органогенезу у дозах 0,1, 0,3 та 1 г/кг/добу (0,05, 0,15, 0,5 мг третиноїну/кг/добу). Вади розвитку, можливо пов’язані з третиноїном (краніофаціальні аномалії (гідроцефалія), асиметрична щитоподібна залоза, варіації скостеніння та збільшені додаткові ребра), спостерігалися при дозах до 0,5 мг третиноїну/кг/добу (приблизно в 2 рази перевищують МРДЛ, згідно з порівнянням ППТ і за 100% абсорбції). Ці результати не спостерігалися у тварин з групи контролю. Інші материнські та репродуктивні показники у тварин, які отримували третиноїн, не відрізнялися від контрольних. З метою порівняння впливу на тварин та на людей визначена МРДЛ становить 4 г Альтрено, який застосовується щодня в людини з масою тіла 60 кг.

Аналоги Альтрено™