Фармакодинаміка.

Механізм дії

Тенофовіру алафенамід — це фосфонамідний пропрепарат тенофовіру (2'-деоксіаденозин-монофосфатний аналог). Тенофовіру алафенамід надходить у первинні гепатоцити пасивною дифузією та транспортерами печінкового поглинання OATP1B1 та OATP1B3. Тенофовіру алафенамід в основному гідролізується з утворенням тенофовіру за допомогою карбоксилестерази 1 у первинних гепатоцитах. Внутрішньоклітинний тенофовір згодом фосфорилюється до фармакологічно активного метаболіту тенофовіру дифосфату. Тенофовіру дифосфат гальмує реплікацію вірусу гепатиту В (ВГВ) шляхом включення до вірусної ДНК зворотною транскриптазою ВГВ, що призводить до обриву ланцюга ДНК.

Тенофовір має активність, специфічну до вірусу гепатиту В та вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ-1 та ВІЛ-2). Тенофовіру дифосфат є слабким інгібітором ДНК-полімераз ссавців, які включають мітохондріальну ДНК-полімеразу γ. Даних про мітохондріальну токсичність in vitro на основі декількох аналізів, включаючи аналіз мітохондріальної ДНК, немає.

Противірусна активність

Противірусну активність тенофовіру алафенаміду оцінювали в клітинах HepG2 проти панелі клінічних ізолятів ВГВ, що представляють генотипи A-H. Значення EC₅₀ (50% ефективної концентрації) тенофовіру алафенаміду коливалося від 34,7 до 134,4 нМ, із загальним середнім значенням EC₅₀ 86,6 нМ. CC₅₀ (50% концентрація цитотоксичності) в клітинах HepG2 було > 44,400 нМ.

Резистентність

В об'єднаному аналізі пацієнтів, які отримували тенофовіру алафенамід, аналіз послідовностей проводили на парних вихідних рівнях та ізолятах ВГВ для лікування пацієнтів, які пережили вірусологічний прорив (2 послідовних відвідування ДНК ВГВ ≥ 69 МО/мл після того, як < 69 МО/мл, або 1,0 log10 або більше збільшення ДНК ВГВ від протилежного), або пацієнтів з ДНК ВГВ ≥ 69 МО/мл на 96-му тижні або при ранній відміні на 24 тижні або після нього. В аналізах на 48-му тижні (N = 20) та 96-му тижні (N = 72) в цих ізолятах не виявлено амінокислотних замін, пов'язаних із стійкістю до тенофовіру алафенаміду (генотипний та фенотипний аналізи).

Перехресна резистентність

Противірусну активність тенофовіру алафенаміду оцінювали на панелі ізолятів, що містять мутації нуклеоз(т)идних інгібіторів зворотної транскриптази в клітинах HepG2. Ізоляти ВГВ, що експресують заміщення rtV173L, rtL180M та rtM204V/I, пов'язані з резистентністю до ламівудину, залишалися чутливими до тенофовіру алафенаміду (< 2-кратна зміна EC₅₀). Ізоляти ВГВ, що експресують заміни rtL180M, rtM204V плюс rtT184G, rtS202G або rtM250V, пов'язані з резистентністю до ентекавіру, залишалися чутливими до тенофовіру алафенаміду. Ізоляти ВГВ, що експресують одиночні заміни rtA181T, rtA181V або rtN236T, пов'язані з резистентністю до адефовіру, залишалися чутливими до тенофовіру алафенаміду; однак ізолят ВГВ, що експресує rtA181V плюс rtN236T, демонстрував знижену сприйнятливість до тенофовіру алафенаміду (3,7-кратна зміна EC₅₀). Клінічна значимість цих замін не відома.

Зміни у показниках мінеральної щільності кісток

У дослідженнях тенофовіру алафенамід асоціювався із меншим середнім відсотковим зниженням мінеральної щільності кісток (МЩК; за даними рентгенівської абсорбціометрії стегна і поперекового відділу хребта [DXA]) порівняно з тенофовіру дизопроксилу фумаратом після 96 тижнів лікування.

Зміни у показниках функції нирок

У дослідженнях тенофовіру алафенамід асоціювався із меншими змінами параметрів ниркової безпеки (меншими середніми зниженнями оцінюваного рівня CrCl за допомогою Кокрофта-Гольта та меншим середнім відсотковим збільшенням процентного відношення білка, що зв'язує ретинол у сечі, до креатиніну, та співвідношення бета-2-мікроглобуліну до креатиніну) порівняно з тенофовіру дизопроксилу фумаратом після 96 тижнів лікування.

Фармакокінетика.

Абсорбція: після перорального прийому тенофовіру алафенаміду натще у дорослих пацієнтів з хронічним гепатитом В пікові плазмові концентрації тенофовіру алафенаміду спостерігалися приблизно через 0,48 години. За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу фази 3 у пацієнтів з хронічним гепатитом В середня стаціонарна AUC_0–24 тенофовіру алафенаміду (N = 698) та тенофовіру (N = 856) становила 0,22 мкг•год/мл і 0,32 мкг•год/мл відповідно. Стаціонарна C_max тенофовіру алафенаміду та тенофовіру становила 0,18 та 0,02 мкг/мл відповідно. Прийом одноразової дози тенофовіру алафенаміду разом з їжею з високим вмістом жиру призвів до збільшення на 65% експозиції тенофовіру алафенаміду.

Розподіл: зв'язування тенофовіру алафенаміду з білками плазми людини у зразках, зібраних під час клінічних досліджень, становило приблизно 80%. Зв'язування тенофовіру з білками плазми людини становить менше 0,7% і не залежить від концентрації в межах 0,01-25 мкг/мл.

Біотрансформація: метаболізм є основним шляхом елімінації тенофовіру алафенаміду у людини, що становить > 80% пероральної дози. Дослідження in vitro показали, що тенофовіру алафенамід метаболізується до тенофовіру (основного метаболіту) карбоксилестеразою-1 в гепатоцитах і катепсином А в мононуклеарних клітинах периферичної крові та макрофагах. In vivo тенофовіру алафенамід гідролізується всередині клітин з утворенням тенофовіру (основного метаболіту), який фосфорилюється до активного метаболіту тенофовіру дифосфату.

In vitro тенофовіру алафенамід не метаболізується CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 або CYP2D6. Тенофовіру алафенамід мінімально метаболізується CYP3A4.

Виведення: ниркова екскреція непошкодженого тенофовіру алафенаміду є незначним шляхом, при якому < 1% дози виводиться з сечею. Тенофовіру алафенамід в основному виводиться після метаболізму до тенофовіру. Середній період напіввиведення тенофовіру алафенаміду та тенофовіру становить 0,51 та 32,37 години відповідно. Тенофовір виводиться з організму нирками, як шляхом клубочкової фільтрації, так і шляхом активної канальцевої секреції.

Лінійність/нелінійність: експозиція тенофовіру алафенаміду пропорційна дозі в межах доз від 8 до 125 мг.

Фармакокінетика в спеціальних групах.

Вік, стать та етнічна приналежність: не виявлено клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці за віком чи етнічною приналежністю. Відмінності у фармакокінетиці за статтю не вважалися клінічно значимими.

Порушення функції печінки: у пацієнтів із вираженою печінковою недостатністю загальна концентрація у плазмі тенофовіру алафенаміду і тенофовіру нижча, ніж у пацієнтів із нормальною печінковою функцією. Плазмові концентрації незв’язаного тенофовіру алафенаміду при тяжкому порушенні печінки та нормальній функції печінки схожі.

Порушення функції нирок: ніяких клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці тенофовіру алафенаміду або тенофовіру не спостерігалось між здоровими суб'єктами та пацієнтами з вираженими порушеннями функції нирок (оціночний рівень кліренсу креатині ну (КК) > 15, але < 30 мл/хв) у дослідженнях тенофовіру алафенаміду.

Педіатрична популяція: фармакокінетику тенофовіру алафенаміду та тенофовіру оцінювали у раніше не лікованих ВІЛ-1-інфікованих підлітків, які отримували тенофовіру алафенамід (10 мг) у вигляді комбінованої таблетки з фіксованою дозою елвітегравіру/кобіцистату/ емтрицитабіну/тенофовіру алафенаміду. Не виявлено клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці тенофовіру алафенаміду або тенофовіру між підлітками та дорослими, інфікованими ВІЛ-1.

ТАФНЕКСТ