Фармакодинаміка.

Механізм дії

Полегшення симптомів відміни у курців із нікотиновою залежністю.

Нікотин є агоністом нікотинових рецепторів периферичної та центральної нервової системи і чинить вплив на центральну нервову систему, а також на серце і кровоносні судини.

Різке припинення регулярного споживання тютюновмісної продукції призводить до виникнення характерного синдрому із симптомами відміни, наприклад потягу до паління (сильне бажання палити), як описано у розділі «Побічні реакції». Відповідно до клінічних досліджень препарати для нікотинозамісної терапії можуть допомогти курцям кинути палити або скоротити вживання тютюну, оскільки ці лікарські засоби полегшують симптоми відміни У порівнянні з нікотиновими гумками або льодяниками всмоктування нікотину зі спрею є більш швидким (див. розділ «Фармакокінетика»). Виходячи з попередніх даних про препарати для нікотинозамісної терапії, застосування спрею призводить до більш швидкого зменшення тяги до паління та полегшення інших симптомів, що підтверджується даними досліджень..

Зниження потягу до куріння

У порівнянні з нікотиновими жувальними гумками та льодяниками, нікотин у формі спрею всмоктується швидче (див. «Всмоктування»).

У дослідженні разової дози за участю 200 здорових курців було продемонстровано, що 2 впорскування спрею по 1 мг знижувало бажання палити, починаючи з 1 (60 секунд) хвилини після застосування, значно більше, ніж льодяники 4 мг протягом перших 1, 3, 5 і 10 хвилин. Спостережуваний час до зменшення бажання палити на 25% і 50% порівняно з вихідним рівнем був у 3 рази меншим при застосуванні двох впорскувань по 1 мг, ніж при застосуванні льодяників 4 мг (зменшення на 25%: 119 порівняно з 3,40 хвилини; зменшення на 50%: 3,49 порівняно з 9,20 хвилини).

Не підтверджено, що властивості спрею згідно з його рецептурою будь-яким чином відрізняються відносно відмови від куріння.

Інше відкрите контрольоване дослідження разової дози із залученням 61 здорового курця показало, що 2 впорскування нікотину у дозі 1 мг вже за 30 секунд після застосування викликало істотніше зниження потягу до паління ніж. референтний продукт. Окремо було проаналізовано реакцію підгрупи учасників, яку визначили своє бажання палити до початку застосування як сильне. Серед цих учасників випробування також спостерігалась значна різниця між двома методами лікування вже за 30 секунд після застосування. Додатково, відсоток учасників, які протягом 2-годинного періоду досягли зменшення потягу до паління на 25%, 50%, 75% та 90%, склав відповідно 91%, 78%, 53% та 35%,

Клінічна ефективність

Подолання тютюнової залежності

Загалом 479 курців, мотивованих кинути палити, брали участь у 52-тижневому рандомізованому, подвійному сліпому, плацебо-контрольованому багатоцентровому дослідженні. У перші 6 тижнів пацієнти отримували лікування повною дозою, яку потім знижували протягом наступних 6 тижнів. Епізодичне застосування препарату дозволялося до 24 тижня. Дослідження було націлене на вивчення ефективності препарату Нікоретте®, спрею для досягнення тривалого утримання від паління з 2 тижня до 6 тижня, 24 тижня та 52 тижня у порівнянні з плацебо.

На 52 тижні показник ефективності у групі учасників, які хотіли кинути палити за допомогою препарату Нікоретте®, спрею, досяг 13,8% порівняно з 5,6% у групі плацебо. Співвідношення ризиків для курців, які припинили палити після 52 тижнів лікування, становило 2,48 порівняно з плацебо (р = 0,007), Таким чином, шанс учасників, які застосовували препарат Нікоретте®, спрей, не повернутися до паління через 12 місяців, у 2,5 рази вище, ніж у групі плацебо. Однак лікування тривалістю більше 3 місяців не рекомендується.

Тривале утримання від паління з 2 тижня, підтверджене рівнем СО (монооксиду вуглецю). Дані отримані з дослідження III фази за участю 479 пацієнтів.

До другого дослідження з безпеки та ефективності було залучено 1198 курців, мотивованих кинути палити. Це рандомізоване, багатоцентрове, плацебо-контрольоване, подвійне сліпе дослідження тривало 26 тижнів, без підтримувальної поведінкової психотерапії. Протягом перших 6 тижнів учасники отримували лікування із застосуванням повних терапевтичних доз, після чого, розмір доз знижувався у декілька етапів протягом наступних б тижнів. Епізодичне застосування препарату було дозволено до кінця 24-го тижня. Головною метою дослідження було вивчення ефективності Нікоретте®, спрею щодо успішного утримання від паління, починаючи з 2-го, і до 6-го тижня включно, проти групп плацебо, підтверджене показниками монооксиду вуглецю (СО). Із підтриму вальною терапією Нікоретте®, спреєм протягом 6 місяців, імовірність того, що учасник випробування відмовиться від паління виявилась у 2 рази вищою (відносний ризик — 2,00, р = 0,021), у порівнянні з групою плацебо (2,5% проти 5,0%).

Фармакокінетика.

Нікотин є двохосновним і має рКа1-значення близько 3, а рКа2-значення — близько 8. Нікотин є слабко лужним, і його проникнення через клітинну мембрану залежить від значення pH. Залежно від ступеня іонізації, нікотин є водо- та жиророзчинним. Нікотин має два стереоізомери: (S) та (R) форма. Однак лише (Б)-нікотин є біологічно активним. Дослідження фармакокінетики препарату Нікоретте®, спрей проводили за участю дорослих курців.

Всмоктування

При застосуванні спрею доза нікотину вивільняється одразу, що призводить до швидкого всмоктування нікотину зі спрею. У дослідженнях, в яких вивчали всмоктування нікотину, було продемонстровано, що всмоктування нікотину відбувалося вже через 2 хвилини після застосування препарату Нікоретте®, спреи, що відповідає першій точці вимірювання. Максимальна концентрація 5,3 нг/мл досягалася протягом 13 хвилин після застосування дози 2 мг. При порівнянні площі під кривою «концентрація-час» (AUC) нікотину протягом перших 10 хвилин після застосування препарату розрахунки для спрею у дозі 1 і 2 мг перевищували такі для нікотинової гумки і льодяників у дозі 4 мг кожна (0,48 і 0,64 годхнг/мл порівняно з 0,33 і 0,33 годхнг/мл).

Показники AUC∞ свідчать про те, що біодоступність нікотину у формі спрею подібна або дещо вища, ніж при застосуванні нікотинової гумки і льодяників. AUC∞ після застосування спрею у дозі 2 мг становила 14,0 годхнг/мл порівняно з 23,0 годхнг/мл і 26,7 годхнг/мл після застосування нікотинової гумки у дозі 4 мг і нікотинового льодяника у дозі 4 мгз

Середня рівноважна концентрація нікотину у плазмі крові після застосування максимальної дози (тобто, 2 впорскування по 1 мг кожні 30 хвилин) становить приблизно 28,8 нг/мл порівняно з 23,3 нг/мл при застосуванні нікотинової гумки у дозі 4 мг (1 гумка на годину) і 25,5 нг/мл при застосуванні нікотинового льодяника у дозі 4 мг (1 льодяник на годину).

Розподіл

Об'єм розподілу після внутрішньовенного застосування нікотину становить 2–3 л/кг. Зв’язування нікотину з білками плазми складає менше 5%. Тому малоймовірно, що зміни зв'язування нікотину при застосуванні супутніх препаратів або зміні вмісту білків у плазмі крові при деяких захворюваннях будуть значним чином впливати на фармакокінетику нікотину.

Крім плацентарного бар'єру, нікотин проникає через гематоенцефалічний бар'єр і виділяється у грудне молоко.

Метаболізм

Результати фармакокінетичних досліджень вказують на те, що метаболізм та виведення нікотину не залежать від лікарської форми нікотину. Тому результати досліджень внутрішньовенного застосування нікотину можуть бути використані для опису розподілу, метаболізму, трансформації та виведення.

Нікотин метаболізується переважно у печінці. Нікотин також незначною мірою метаболізується у легенях і мозку. У метаболізмі нікотину в основному приймає участь фермент CYP2A6. Було виявлено 17 різних метаболітів нікотину, кожен з яких є менш потужним, ніж вихідна сполука. Основний метаболіт у плазмі, котинін, який досягає концентрацій у 10 разів вище, ніж нікотин, виводиться з організму з періодом напіввиведення від 14 до 20 годин.

Виведення

Період напіввиведення становить 2–3 години. Середній загальний плазмовий кліренс нікотину становить 66.6 90,0 л/год.

Зазвичай близько 10 — 15% нікотину виводиться із сечею у незміненому вигляді. Однак при високій швидкості фільтрації та підкисленні сечі (pH нижче 5) може виводитися до 23%. Найбільш важливими метаболітами нікотину, що виводяться із сечею, є котинін і транс-3-гідроксикотинін. Тільки невеликий відсоток котиніну (10 — 12% дози) виводиться із сечею у незміненому вигляді. Далі котинін метаболізується до полярних водорозчинних речовин і може виявлятися в сечі (28 — 37% дози), особливо в гідроксильованій формі (транс-3- гідроксикотинін). Відмінностей у фармакокінетиці між чоловіками і жінками немає.

Лінійність/нелінійність

При застосуванні разових доз 1, 2, 3 і 4 впорскування по 1 мг спрею спостерігалося лише незначне відхилення від лінійної залежності AUC∞ і Сmах від дози.

Фармакокінетика в особливих групах пацієнтів.

Порушення функції нирок

Очікується, що тяжка ниркова недостатність погіршить кліренс нікотину та його метаболітів. В учасників дослідження із порушенням функції нирок тяжкого ступеня кліренс нікотину був знижений на 50%. У пацієнтів на діалізі, які палили, спостерігалося підвищення концентрації нікотину.

Порушення функції печінки

Кліренс нікотину у курців із цирозом печінки і порушенням функції печінки легкого ступеня (5 балів за шкалою Чайлд-П’ю) не змінюється, але знижується у пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю (7 балів за шкалою Чайлд-П’ю) (загальний кліренс знижувався у середньому на 40 — 50%). Дані щодо фармакокінетики у курців з оцінкою за шкалою Чайлд-П’ю > 7 відсутні.

Пацієнти літнього віку

У пацієнтів літнього віку було продемонстровано невелике зниження загального кліренсу нікотину, ці коливання є різними і не вимагають загальної корекції дози препарата у зв’язку із віком.

Доклінічні дані з безпеки

Доклінічні дані з безпеки препарату Нікоретте®, спрей відсутні. Однак токсичність нікотину як компонента тютюну добре відома. Типовими симптомами гострого отруєння є слабкий та нерегулярний пульс, задишка і генералізовані судоми.

Мутагенність/канцерогенність

Дослідження генотоксичності нікотину в тестах in vitro та in vivo продемонстрували суперечливі результати. Наявні дані щодо канцерогенного потенціалу нікотину також нечіткі. Хоча аналіз результатів довгострокових досліджень канцерогенності нікотину або котиніну, найбільш важливого метаболіту нікотину, показав, що нікотин не має значущої або релевантної канцерогенної активності, більш пізні дослідження вказують на те, що нікотин сприяє виникненню деяких пухлин. Підтверджена канцерогенність тютюнового диму в основному пов’язана з речовинами, що утворюються при спалюванні тютюну. Нікоретте® Фруктово-м’ятний, спрей не містить жодної з цих речовин.

Репродуктивна токсичність

Дослідження репродуктивної токсичності нікотину у різних видів тварин продемонстрували неспецифічну затримку росту плода. У щурів спостерігалися випадки порушення фертильності, подовженої гестації та поведінкових розладів у потомства.. У мишей при застосуванні дуже високих доз були виявлені кісткові дефекти кінцівок у потомства. Нікотин проникає крізь плаценту і виділяється у грудне молоко.

Нікоретте фруктово-м'ятний (Nikorette fruit-mint)