Мідазолам метаболізується ферментом CYP3A4.

Інгібітори та індуктори CYP3A4 мають потенціал відповідно збільшувати і зменшувати концентрацію в плазмі крові і, в результаті, фармакологічний ефект мідазоламу, що вимагає відповідної корекції дози.

Фармакокінетичні взаємодії з інгібіторами або індукторами CYP3A4 більш виражені при прийомі внутрішньо порівняно з внутрішньовенним введенням мідазоламу, зокрема тому, що CYP3A4 також наявний у верхніх відділах шлунково-кишкового тракту. Це пов’язано з тим, що при пероральному прийомі змінюється як системний кліренс, так і доступність, тоді як при парентеральному введенні змінюється тільки системний кліренс.

Після внутрішньовенного введення разової дози мідазоламу максимальний клінічний ефект інгібування CYP3A4 незначний, але тривалість ефекту може бути подовжена. Однак після тривалого введення мідазоламу збільшуються як інтенсивність, так і тривалість ефекту за наявності інгібування CYP3A4.

Доступних даних досліджень щодо зниження CYP3A4 на фармакокінетику мідазоламу після ректального та внутрішньом’язового введення немає. Очікується, що ці взаємодії будуть менш вираженими при ректальному, ніж при пероральному застосуванні, в той час як після внутрішньом’язового введення вплив зниження CYP3A4 не повинен істотно відрізнятися від впливу мідазоламу після внутрішньовенного введення.

Тому рекомендується ретельно контролювати клінічні ефекти та життєво важливі показники під час застосування мідазоламу, оскільки вони можуть бути сильнішими та тривалішими після одночасного введення інгібітора CYP3A4, навіть якщо він вводився лише один раз. При цьому введення високих доз лікарського засобу або довготривалі інфузії мідазоламу пацієнтам, які приймають сильні інгібітори CYP3A4, наприклад під час інтенсивної терапії, можуть призвести до довготривалого снодійного ефекту, затримки відновлення свідомості та пригнічення дихання, що вимагає корекції дози.

Що стосується індукції, необхідно враховувати, що процесу індукції потрібно кілька днів для досягнення максимального ефекту, а також кілька днів для її спадання. На відміну від лікування індуктором протягом декільких днів, очікується, що короткострокове лікування призведе до менш вираженої міжлікарської взаємодії з мідазоламом. Однак для сильних індукторів не можна виключати відповідну індукцію навіть після короткострокового лікування.

Невідомо, чи мідазолам змінює фармакокінетику інших лікарських засобів.

Лікарські засоби, що інгібують CYP3A4.

Азольні протигрибкові лікарські засоби.

Кетоконазол збільшував концентрацію мідазоламу в плазмі крові при його внутрішньовенному введенні у 5 разів, в той час як термінальний період напіввиведення збільшувався у 3 рази. У разі сумісного парентерального введення мідазоламу разом зі сильним інгібітором CYP3A4, кетоконазолом, його слід проводити у відділенні інтенсивної терапії або аналогічному закладі, котрий забезпечує ретельний клінічний моніторинг та лікування у випадку пригнічення дихання та/або тривалої седації. Слід розглянути питання відстроченого у часі дозування та корекції дози, особливо у випадку, коли вводиться більше однієї разової дози мідазоламу.

Вориконазол збільшував вміст мідазоламу у плазмі крові при його внутрішньовенному введенні у 3 рази, тоді як його період напіввиведення збільшувався приблизно у 3 рази.

Флуконазол та ітраконазол збільшували концентрацію мідазоламу в плазмі крові при його внутрішньовенному введенні у 2-3 рази, що також призводило до збільшення термінального періоду напіввиведення у 2,4 раза для ітраконазолу та у 1,5 раза для флуконазолу відповідно.

Позаконазол збільшував концентрацію мідазоламу у плазмі крові при його внутрішньовенному введенні приблизно у 2 рази.

Слід мати на увазі, що при пероральному застосуванні мідазоламу його вміст у плазмі крові буде радикально більшим, ніж при комбінованому застосуванні, зокрема разом із кетоконазолом, ітраконазолом, вориконазолом.

Мідазолам в ампулах не показаний для перорального прийому.

Макролідні антибіотики.

Еритроміцин збільшує концентрацію мідазоламу в плазмі крові при його внутрішньовенному введенні приблизно у 1,6-2 рази, що також призводить до збільшення термінального періоду напіввиведення мідазоламу у 1,5-1,8 раза.

Кларитроміцин збільшує концентрацію мідазоламу в плазмі крові до 2,5 раза разом зі збільшенням термінального періоду напіввиведення в 1,5-2 рази.

Рокситроміцин. Інформація про застосування рокситроміцину із мідазоламом для внутрішньовенного введення відсутня, але помірний вплив на 30% збільшення термінального періоду напіввиведення мідазоламу при його пероральному застосуванні вказує на те, що вплив на мідазолам при його внутрішньовенному введенні може бути незначним.

Квінупристин/дальфопристин і телітроміцин можуть підвищувати концентрацію мідазоламу в плазмі крові.

Інгібітори протеази ВІЛ.

Саквінавір та інші інгібітори протеази ВІЛ. Одночасне введення разом з інгібіторами протеази може спричинити велике збільшення концентрації мідазоламу. При одночасному введенні разом із лопінавіром, підсиленим ритонавіром, концентрації введеного внутрішньовенно мідазоламу в плазмі крові підвищувалася у 5,4 раза, що також призводило до аналогічного збільшення термінального періоду напіввиведення. При одночасному парентеральному введенні з інгібіторами протеази ВІЛ схема лікування повинна відповідати опису в наведеному вище розділі для азольних протигрибкових препаратів, кетоконазолу. На основі даних щодо інших інгібіторів CYP3A4 очікується, що концентрація мідазоламу в плазмі крові буде значно вища при пероральному прийомі мідазоламу. Тому інгібітори протеази слід вводити одночасно з пероральним прийомом мідазоламу.

Блокатори кальцієвих каналів.

Дилтіазем. У разі застосування одноразової дози дилтіазему концентрація мідазоламу в плазмі крові збільшувалася приблизно на 25%, а кінцевий період напіввиведення подовжувався на 43%.

Верапаміл/дилтіазем збільшували плазмові концентрації мідазоламу після перорального прийому в 3 і 4 рази відповідно. Термінальний період напіввиведення мідазоламу збільшувався на 41% і 49% відповідно.

Інші лікарські засоби/фітопрепарати.

Аторвастатин продемонстрував збільшення у 1,4 раза концентрації мідазоламу в плазмі крові після внутрішньовенного введення порівняно із контрольною групою.

Нефазодон збільшував концентрацію мідазоламу в плазмі крові після його перорального прийому у 4,6 раза зі збільшенням термінального періоду його виведення у 1,6 раза. Апрепітант залежно від дози збільшував концентрацію мідазоламу у плазмі крові після його перорального прийому в дозі 80 мг на добу в 3,3 раза разом зі збільшенням термінального періоду напіввиведення у 2 рази, таким чином підвищуючи ризик подовження седації. Лікарські засоби, що індукують CYP3A4.

Рифампіцин знижував концентрацію мідазоламу в плазмі крові після його внутрішньовенного введення приблизно на 60% через 7 днів прийому 600 мг рифампіцину один раз на добу. Термінальний період напіввиведення скорочувався приблизно на 50-60%. Рифампіцин знижував концентрацію мідазоламу в плазмі крові після перорального прийому у 96% здорових добровольців, а його психомоторні ефекти майже зовсім не спостерігались.

Карбамазепін/фенітоїн. Застосування повторних доз карбамазепіну або фенітоїну призводило до зниження концентрації мідазоламу в плазмі крові до 90% після його перорального прийому і скорочення термінального періоду напіввиведення на 60%.

Ефавіренз. П’ятикратне збільшення відношення генерованого CYP3A4 метаболіту α-гідроксимідазоламу до мідазоламу підтверджує його індукуючу дію на CYP3A4.

Фітопрепарати та їжа.

Звіробій звичайний знижував концентрацію мідазоламу в плазмі крові приблизно на 20-40% разом зі скороченням термінального періоду напіввиведення приблизно на 15-17%. Залежно від конкретного екстракту звіробою звичайного, індукуюча дія на CYP3A4 може бути різною.

Седативні та снодійні засоби.

Одночасне введення мідазоламу разом з іншими седативними/снодійними засобами та депресантами ЦНС, включаючи алкоголь, імовірно, призводить до посилення седації та пригнічення дихання.

Приклади включають: похідні опіатів, які (застосовуються як аналгетики, протикашльові або як замісна терапія; антипсихотики, інші бензодіазепіни, що застосовуються як анксіолітики або снодійні засоби, барбітурати, пропофол, кетамін, етомідат; антидепресанти зі седативною дією, нестероїдні антигістамінні (анти-Н1) лікарські засоби, натрію оксибат, антигіпертензивні лікарські засоби центральної дії.

Опіоїди.

Сумісне застосування седативних лікарських засобів, таких як бензодіазепіни, включаючи мідазолам, з опіоїдами підвищує ризик седації, пригнічення дихання, коми та летального наслідку через адитивну депресивну дію на ЦНС. Дозування та тривалість сумісного застосування слід обмежувати (див. розділ «Особливості застосування»).

Алкоголь.

Алкоголь може помітно посилювати седативний ефект мідазоламу, тому заборонено вживання алкоголю під час застосування лікарського засобу (див. розділ «Особливості застосування»).

Міорелаксанти.

Посилення седативного ефекту при застосуванні баклофену й тизанідину.

Інгаляційні анестетики.

Мідазолам знижує мінімальну альвеолярну концентрацію (МАК) інгаляційних анестетиків.

Антигіпертензивні, судинорозширювальні та сечогінні засоби

Посилення гіпотензивного ефекту при застосуванні інгібіторів АПФ, α-блокаторів, антагоністів рецепторів ангіотензину II, блокаторів кальцієвих каналів, адренергічних нейронів, β-блокаторів, моксонідину, нітратів, гідралазину, міноксидилу, натрію нітропрусиду та діуретиків.

Протиепілептичні засоби.

Карбамазепін знижує концентрацію мідазоламу в плазмі крові. Бензодіазепіни можуть змінювати ІЕ. Збільшення або зменшення концентрації фенітоїну в плазмі крові.

Інші.

Нілотиніб і набілон можуть підвищувати концентрацію мідазоламу в плазмі крові.

Мідазолам (Midazolam)