Фармакодинаміка.

Механізм дії та фармакодинамічні ефекти

Фулвестрант є конкурентним антагоністом естрогенових рецепторів (ЕР), спорідненість до яких порівняна з естрадіолом. Фулвестрант блокує трофічну дію естрогенів, не проявляючи часткової агоністичної (естрогеноподібної) активності. Механізм дії пов’язаний з негативною регуляцією рівнів білків ЕР. Клінічні дослідження за участю жінок у постменопаузальному періоді з первинним раком молочної залози продемонстрували, що фулвестрант порівняно з плацебо значно зменшує рівень білків ЕР в ЕР-позитивних пухлинах. Спостерігалося також значне зменшення експресії прогестеронових рецепторів, що узгоджується з відсутністю характерних для агоністів естрогенів ефектів. Також було показано, що фулвестрант у дозі 500 мг більшою мірою, ніж фулвестрант у дозі 250 мг, пригнічує ЕР і маркер проліферації Ki67 у пухлинах молочної залози при неоад’ювантному лікуванні жінок у постменопаузальному періоді.

Клінічна ефективність та безпека застосування препарату при поширеному раку молочної залози

Два клінічні дослідження фази 3 були проведені за участю загалом 851 жінки у постменопаузальному періоді з поширеним раком молочної залози, які мали рецидив захворювання на тлі чи після ад’ювантної ендокринної терапії або прогресування після ендокринної терапії з приводу поширеного захворювання. 77% популяції дослідження хворіли на естроген-рецептор-позитивний рак молочної залози. Ці дослідження порівнювали безпеку та ефективність щомісячного введення фулвестранту в дозі 250 мг зі щоденним введенням 1 мг анастрозолу (інгібітора ароматази). У цілому фулвестрант у щомісячній дозі 250 мг був принаймні настільки ж ефективним, як анастрозол, щодо виживаності без прогресування захворювання, об’єктивної відповіді і часу до смерті. Між двома групами лікування не було статистично значущої різниці у жодній із цих кінцевих точок. Головною кінцевою точкою була виживаність без прогресування захворювання. Об’єднаний аналіз обох досліджень показав, що прогресування спостерігалось у 83% пацієнток, які отримували фулвестрант, порівняно з 85% пацієнток, які отримували анастрозол. Об’єднаний аналіз обох досліджень виявив, що відношення ризиків для фулвестранту в дозі 250 мг та анастрозолу щодо параметра виживаності без прогресування захворювання становило 0,95 (95% ДІ: 0,82–1,10). Рівень об’єктивної відповіді для фулвестранту в дозі 250 мг становив 19,2% порівняно зі 16,5% для анастрозолу. Медіана часу до смерті становила 27,4 місяця для пацієнток, які отримували фулвестрант, і 27,6 місяця для пацієнток, які отримували анастрозол. Відношення ризиків фулвестранту в дозі 250 мг та анастрозолу щодо часу до смерті становило 1,01 (95% ДІ: 0,86–1,19).

Дослідження фази 3 було проведене за участю 736 жінок у постменопаузальному періоді з поширеним раком молочної залози, які мали рецидив захворювання на тлі чи після ад’ювантної ендокринної терапії або прогресування після ендокринної терапії з приводу поширеного захворювання. У дослідження були включені 423 пацієнтки з рецидивом або прогресуванням захворювання під час антиестрогенної терапії (підгрупа АЕ) та 313 пацієнток з рецидивом або прогресуванням захворювання під час терапії інгібіторами ароматази (підгрупа АІ). У цьому дослідженні порівнялись ефективність і безпека застосування фулвестранту 500 мг (n=362) та фулвестранту 250 мг (n=374). Головною кінцевою точкою була виживаність без прогресування захворювання (ВБП); ключові вторинні кінцеві точки ефективності включали частоту об’єктивної відповіді (ЧОВ), частоту клінічної ефективності (ЧКЕ) і загальну виживаність (ЗВ). Результати ефективності для дослідження CONFIRM узагальнено нижче в таблиці 1.

Таблиця 1.

Узагальнення результатів аналізу головної кінцевої точки ефективності (ВБП) і ключових вторинних кінцевих точок ефективності у дослідженні CONFIRM

^а Фулвестрант показаний пацієнткам, чия хвороба рецидивувала або прогресувала на тлі антиестрогенної терапії. Результати в підгрупі AI не є переконливими.

^b Значення ЗВ представлене для остаточного аналізу виживаності при 75% обробці.

^с Номінальне р-значення без будь-яких коригувань, зроблених для множинності порівняння між первинними аналізами загальної виживаності при 50% обробці та оновленими аналізами виживаності при 75% обробці.

^d ЧОВ була проаналізована у пацієнток, які були придатними для оцінювання на вихідному рівні (тобто вони мали прояви захворювання, які можна було оцінити на вихідному рівні: 240 пацієнток у групі застосування фулвестранту в дозі 500 мг і 261 пацієнтка у групі застосування фулвестранту в дозі 250 мг).

^e Пацієнтки з кращою об’єктивною відповіддю у вигляді повної відповіді, часткової відповіді або стабілізації захворювання впродовж ≥24 тижнів.

ВБП: виживаність без прогресування захворювання; ЧОВ: частота об’єктивної відповіді; ОВ: об’єктивна відповідь; ЧКЕ: частота клінічної ефективності; КЕ: клінічна ефективність; ЗВ: загальна виживаність; К-М: Каплан — Мейєр; ДІ: довірчий інтервал; AI: інгібітор ароматази; АЕ: антиестроген.

Було проведено рандомізоване подвійне сліпе з подвійним маскуванням мультицентрове дослідження фази 3 з вивчення ефективності фулвестранту 500 мг порівняно з анастрозолом 1 мг у жінок у постменопаузальному періоді з естроген- та/або прогестерон-рецептор-позитивним місцевопоширеним або метастатичним раком молочної залози, які раніше не отримували гормональної терапії. Загалом 462 пацієнтки були послідовно рандомізовані 1:1 у групу фулвестранту 500 мг або анастрозолу 1 мг.

Рандомізація була стратифікована за ознаками захворювання (місцевопоширений рак або метастатичний), попередньо проведеною хіміотерапією у випадку поширеного захворювання та вимірюваними проявами захворювання.

Головною кінцевою точкою ефективності була ВБП за оцінкою дослідника відповідно до RESIST1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, «Критерії оцінки об’єктивної відповіді при солідних пухлинах»). Ключовими вторинними точками ефективності були ЗВ та ЧОВ.

Медіана віку пацієнток, залучених до цього дослідження, становила 63 роки (у діапазоні від 36 до 90 років). У більшості пацієнток (87,0%) спостерігалася метастатична форма захворювання на вихідному рівні. 55% пацієнток мали метастази у внутрішні органи на вихідному рівні. Загалом 17,1% пацієнток раніше отримували хіміотерапію у зв’язку з поширеним захворюванням; 84,2% пацієнток мали вимірювані прояви захворювання.

Серед більшості попередньо визначених підгруп спостерігалися однорідні результати. У підгрупі пацієнток із метастазами не у внутрішні органи (n=208), які отримували фулвестрант, показник ВР (відношення ризиків) становив 0,592 (95% ДІ: 0,419, 0,837) порівняно з пацієнтками, які отримували анастрозол. У підгрупі пацієнток з метастазами у внутрішні органи (n=254), які отримували фулвестрант 500 мг, показник ВР становив 0,993 (95% ДІ: 0,740, 1,331) порівняно з пацієнтками, які отримували анастрозол. Результати ефективності дослідження FALCON наведені в таблиці 2 та на малюнку 1.

Таблиця 2.

Узагальнення результатів аналізу головної кінцевої точки ефективності (ВБП) і ключових вторинних кінцевих точок ефективності у дослідженні FALCON (оцінювання дослідником, вибірка «усі рандомізовані пацієнтки відповідно до призначеного лікування»)

*(31% обробка) — аналіз ЗВ, що не є остаточним.

**Для пацієнток із вимірюваними проявами хвороби.

Малюнок 1.

Крива ВБП за методом Каплана — Мейєра (оцінювання дослідником, вибірка «усі рандомізовані пацієнтки відповідно до призначеного лікування») — дослідження FALCON

Фулвестрант Евер Фарма (Fulvestrant Ever Pharma)