фармакодинаміка. Механізм дії. Езетиміб — це представник нового класу ліпідознижувальних речовин, які селективно пригнічують інтестинальну абсорбцію ХС та відповідних рослинних стеролів. Езетиміб є перорально активним та має механізм дії, відмінний від інших класів холестеринознижувальних препаратів (наприклад статинів, секвестрантів жовчних кислот (смоли), кислотних похідних фібратів та рослинних станолів). Молекулярною мішенню езетимібу є переносник стеролів Niemann-Pick Cl-Like 1 (NPC1L1), що відповідає за всмоктування ХС та фітостеролів у кишечнику.
Езетиміб локалізується на щітковій смужці тонкої кишки і пригнічує абсорбцію ХС, зменшуючи доставку інтестинального ХС у печінку; статини знижують синтез ХС у печінці, і разом ці механізми забезпечують додаткове зниження рівня ХС. Після двотижневого клінічного застосування у 18 пацієнтів з гіперхолестеринемією езетиміб на 54% знижував абсорбцію ХС порівняно з плацебо.
Фармакодинамічні ефекти. Проведена серія доклінічних досліджень для визначення селективності езетимібу щодо пригнічення абсорбції ХС. Езетиміб пригнічував абсорбцію ^[14]С-ХС без впливу на абсорбцію ТГ, жирних кислот, жовчних кислот, прогестерону, етинілестрадіолу або жиророзчинних вітамінів А і D.
Епідеміологічні дослідження встановили, що серцево-судинна захворюваність та летальність змінюються у прямій залежності від рівня загального ХС та ХС ЛПНЩ та в оберненій — від рівня ХС ЛПВЩ.
Застосування езетимібу зі статином ефективно знижує ризик серцево-судинних подій у пацієнтів з ІХС та гострим коронарним синдромом (ГКС) в анамнезі.
Клінічна ефективність та безпека. У контрольованих клінічних дослідженнях езетиміб як монотерапія, а також із супутнім застосуванням зі статином значно знижував рівень загального ХС, ХС ЛПНЩ, аполіпопротеїну В (Апо-В) та ТГ і підвищував рівень ХС ЛПВЩ у пацієнтів із гіперхолестеринемією.
Первинна гіперхолестеринемія. У подвійному сліпому плацебо-контрольованому 8-тижневому дослідженні 769 пацієнтів з гіперхолестеринемією, які вже отримують монотерапію статинами та не відповідають цілі ХС ЛПНЩ відповідно до Національної освітньої програми з ХС (NCEP) (від 2,6 до 4,1 ммоль/л (від 100 до 160 мг/дл), залежно від базових характеристик), були рандомізовані для прийому езетимібу 10 мг або плацебо, на додаток до поточної терапії статинами.
Серед пацієнтів, які отримували статини і які не відповідали цілі ХС ЛПНЩ на початковому етапі (~82%), значно більше пацієнтів, рандомізованих для прийому езетимібу, досягнули цілі ХС ЛПНЩ в кінцевій точці дослідження порівняно з пацієнтами, рандомізованими для прийому плацебо, відповідно 72% та 19%. Відповідні зниження рівня ХС ЛПНЩ суттєво відрізнялися (25% та 4% для езетимібу порівняно з плацебо відповідно). Крім того, езетиміб, доданий до поточної терапії статинами, суттєво знизив рівень загального ХС, Апо-В, ТГ і підвищив рівень ХС ЛПНЩ порівняно з плацебо. Езетиміб або плацебо, додані до терапії статинами, зменшили середній рівень С-реактивного білка на 10% або 0% від початкового рівня відповідно.
У двох подвійних сліпих рандомізованих плацебо-контрольованих 12-тижневих дослідженнях за участю 1719 пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією езетиміб у дозі 10 мг суттєво знизив рівень загального ХС (13%), ЛПНЩ (19%), Апо-В (14%) і ТГ (8%) і підвищив рівень ХС ЛПВЩ (3%) порівняно з плацебо. Крім того, езетиміб не впливав на концентрацію жиророзчинних вітамінів А, D та Е, на протромбіновий час, і, як інші ліпідознижувальні препарати, не заважав продукуванню адренокортикального стероїдного гормону.
У багатоцентровому подвійному сліпому контрольованому клінічному дослідженні (ENHANCE) 720 пацієнтів із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією були рандомізовані для прийому езетимібу 10 мг у комбінації з симвастатином 80 мг (n=357) або симвастатину 80 мг (n=363) протягом 2 років. Основною метою дослідження було вивчення ефекту комбінованої терапії езетимібом/симвастатином на товщину інтима-медіа (ТІМ) сонних артерій порівняно з монотерапією симвастатином. Вплив цього сурогатного маркера на серцево-судинну захворюваність та летальність все ще не продемонстровано. Первинна кінцева точка, зміна середньої ТІМ всіх шести сегментів сонних артерій, не відрізнялася значною мірою (р=0,29) між двома групами лікування, як було визначено за допомогою ультразвукового дослідження у В-режимі. При застосуванні езетимібу 10 мг у комбінації з симвастатином 80 мг або тільки симвастатину 80 мг, ТІМ збільшилася відповідно на 0,0111 мм і 0,0058 мм відповідно протягом дворічного дослідження (початкова ТІМ сонних артерій — 0,68 мм та 0,69 мм відповідно).
Езетиміб 10 мг у комбінації з симвастатином 80 мг зменшив рівень ХС ЛПНЩ, загального ХС, Апо-B і ТГ значно більше, ніж симвастатин 80 мг. Процентне збільшення рівня ХС ЛПВЩ було подібним для двох груп лікування. Побічні реакції, про які повідомляли при застосуванні езетимібу 10 мг в комбінації з симвастатином 80 мг, відповідали його відомому профілю безпеки.
Діти. У багатоцентровому подвійному сліпому контрольованому дослідженні 138 пацієнтів (59 хлопчиків та 79 дівчат) віком від 6 до 10 років (середній вік 8,3 року) із гетерозиготною сімейною або несімейною гіперхолестеринемією (ГеСГ) з початковими рівнями ХС ЛПНЩ між 3,74 і 9,92 ммоль/л були рандомізовані для прийому езетимібу 10 мг або плацебо протягом 12 тиж.
На 12-му тижні езетиміб суттєво знизив рівень загального ХС (−21% проти 0%), ХС ЛПНЩ (−28% проти −1%), Aпо-B (−22% проти −1%), ХС ЛПВЩ (−26% проти 0%) порівняно з плацебо. Результати для двох груп лікування були подібними для ТГ та ХС ЛПВЩ (−6% проти +8% та +2% проти +1% відповідно).
У багатоцентровому подвійному сліпому контрольованому дослідженні 142 хлопчики (стадія Таннера II або вище) та 106 дівчаток після менархе віком від 10 до 17 років (середній вік 14,2 років) із ГеСГ з початковими рівнями ХС ЛПНЩ між 4,1 та 10,4 ммоль/л були рандомізовані для прийому езетимібу 10 мг супутньо з симвастатином (10, 20 або 40 мг) або тільки симвастатину (10, 20 або 40 мг) протягом 6 тиж, супутньо з езетимібом і 40 мг симвастатину або тільки 40 мг симвастатину протягом наступних 27 тиж з подальшим відкритим супутнім прийомом езетимібу та симвастатину (10 мг, 20 мг або 40 мг) протягом 20 тиж.
На 6-му тижні езетиміб із супутнім застосуванням симвастатину (всі дози) суттєво зменшив рівень загального ХС (38% проти 26%), ХС ЛПНЩ (49% проти 34%), Aпо-B (39% проти 27%), ХС ЛПВЩ (47% проти 33%) порівняно з монотерапією симвастатином (всі дози). Результати для двох груп лікування були подібними для ТГ та ХС ЛПВЩ (−17% проти −12% та +7% проти +6% відповідно). На 33-му тижні результати були сумісними з результатами на 6-му тижні, і значно більше пацієнтів, які отримували езетиміб та 40 мг симвастатину (62%) досягли ідеальної мети відповідно до NCEP AAP (<2,8 ммоль/л (110 мг/дл)) для ХС ЛПНЩ порівняно з тими, хто отримував 40 мг симвастатину (25%). На 53-му тижні, наприкінці відкритого додаткового дослідження, вплив на ліпідні параметри зберігався.
Безпека та ефективність езетимібу, що призначали у комбінації з симвастатином у дозі більше 40 мг на добу дітям віком від 10 до 17 років, не вивчалися. Безпеку та ефективність езетимібу, що призначали у комбінації з симвастатином дітям віком до 10 років, не вивчали. Довгострокова ефективність терапії езетимібом у пацієнтів віком до 17 років для зниження захворюваності та летальності у зрілому віці не досліджувалася.
Профілактика серцево-судинних подій. Поліпшене скорочення результатів: міжнародне дослідження ефективності Віторину (IMPROVE-IT) — це багатоцентрове рандомізоване подвійне сліпе дослідження з активним контролем за участю 18 144 пацієнтів, які були включені протягом 10 днів після госпіталізації через ГКС (гострий інфаркт міокарда (ІМ) або нестабільна стенокардія). На момент прояву ГКС рівень ХС ЛПНЩ у пацієнтів був ≤125 мг/дл (≤3,2 ммоль/л), якщо вони не отримували ліпідознижувальну терапію, або ≤100 мг/дл (≤2,6 ммоль/л), якщо вони отримували ліпідознижувальну терапію. Усі пацієнти були рандомізовані у співвідношенні 1:1 для прийому або езетимібу/симвастатину 10/40 мг (n=9067) або симвастатину 40 мг (n=9077) та знаходилися під наглядом у середньому 6 років.
Середній вік пацієнтів становив 63,6 року; 76% були чоловічої статі, 84% були кавказької національності та 27% мали цукровий діабет. Середній показник ХС ЛПНЩ на момент вивчення кваліфікаційної події був 80 мг/дл (2,1 ммоль/л) для ліпідознижувальної терапії (n=6390) та 101 мг/дл (2,6 ммоль/л) для тих пацієнтів, які не отримували попередню ліпідознижувальну терапію (n=11594). До госпіталізації у зв’язку з ГКС 34% пацієнтів отримували терапію статинами. Протягом 1 року середній показник ХС ЛПНЩ для пацієнтів, які продовжували терапію, становив 53,2 мг/дл (1,4 ммоль/л) для групи езетимібу/симвастатину і 69,9 мг/дл (1,8 ммоль/л) для групи монотерапії симвастатину. Значення ліпідів загалом були отримані для пацієнтів, які залишилися в досліджуваній терапії.
Первинною кінцевою точкою була комбінація, що включала летальний наслідок з причини серцево-судинної патології, ГКС (що визначався як нелетальний ІМ, задокументована нестабільна стенокардія, яка потребувала госпіталізації, або будь-яка процедура коронарної реваскуляризації, яка проходила як мінімум через 30 днів після призначення рандомізованого лікування) і нелетальний інсульт. Дослідження показали, що лікування езетимібом при додаванні до симвастатину забезпечує поступову перевагу у зменшенні первинної комбінованої кінцевої точки летального наслідку з причини серцево-судинної патології, ГКС та нелетального інсульту порівняно з симвастатином (відносний ризик знижується на 6,4%, р=0,016). Первинна кінцева точка спостерігалася у 2572 з 9067 пацієнтів (7-річний показник на основі методу Каплана — Меєра (КМ) 32,72%) в групі езетимібу/симвастатину та 2742 з 9077 пацієнтів (7-річний показник на основі методу КМ 34,67%) у групі симвастатину. (табл. 1). Очікується, що ця додаткова перевага буде схожою з одночасним введенням інших статинів, які показали свою ефективність у зменшенні ризику серцево-судинних подій. Загальна летальність у цій групі високого ризику не змінилася (табл. 1).
Для всіх інсультів існувала загальна перевага; проте спостерігалося невелике незначне збільшення геморагічного інсульту в групі езетимібу-симвастатину порівняно з симвастатином (табл. 1). Ризик геморагічного інсульту при застосуванні езетимібу разом із високоактивними статинами у довгострокових дослідженнях результатів не був оцінений.
Лікувальний ефект езетимібу/симвастатину загалом відповідав загальним результатам у багатьох підгрупах, включаючи стать, вік, расу, наявність цукрового діабету в анамнезі, початкові рівні ліпідів, попередню терапію статинами, попередній інсульт та гіпертонію.
Таблиця 1. Основні серцево-судинні події за групами лікування у всіх рандомізованих пацієнтів у дослідженні IMPROVE-IT.

Результат	Езетиміб/симвастатин 10/40 мг^a (N=9067)		Симвастатин 40 мг^b (N=9077)		Відношення ризиків (95% ДІ)	p-значення
Результат	n	KM%^c	n	KM%^c	Відношення ризиків (95% ДІ)	p-значення
Первинна комбінована кінцева точка
(летальний наслідок з причини серцево-судинної патології, ГКС і нелетальний інсульт)	2572	32,72%	2742	34,67%	0,936 (0,887, 0,988)	0,016
Вторинні комбіновані кінцеві точки
Летальний наслідок через ІХС, нелетальний ІМ, термінова коронарна реваскуляризація після 30 днів	1322	17,52%	1448	18,88%	0,912 (0,847, 0,983)	0,016
ГКС, нелетальний інсульт, летальний наслідок (всі причини)	3089	38,65%	3246	40,25%	0,948 (0,903, 0,996)	0,035
Летальний наслідок з причини серцево-судинної патології, нелетальний ІМ, нестабільна стенокардія, яка потребувала госпіталізації, будь-яка реваскуляризація, нелетальний інсульт	2716	34,49%	2869	36,20%	0,945 (0,897, 0,996)	0,035
Компоненти первинної комбінованої кінцевої точки та відібрані кінцеві точки ефективності (перші випадки зазначеної події у будь-який час)
Летальний наслідок з причини серцево-судинної патології	537	6,89%	538	6,84%	1,000 (0,887, 1,127)	0,997
ГКС:
Нелетальний ІМ	945	12,77%	1083	14,41%	0,871 (0,798, 0,950)	0,002
Нестабільна стенокардія, яка потребувала госпіталізації	156	2,06%	148	1,92%	1,059 (0,846, 1,326)	0,618
Термінова коронарна реваскуляризація після 30 днів	1690	21,84%	1793	23,36%	0,947 (0,886, 1,012)	0,107
Нелетальний інсульт	245	3,49%	305	4,24%	0,802 (0,678, 0,949)	0,010
Усі ІМ (летальний та нелетальний)	977	13,13%	1118	14,82%	0,872 (0,800, 0,950)	0,002
Усі інсульти (летальний та нелетальний)	296	4,16%	345	4,77%	0,857 (0,734, 1,001)	0,052
Негеморагічний інсульт	242	3,48%	305	4,23%	0,793 (0,670, 0,939)	0,007
Геморагічний інсульт	59	0,77%	43	0,59%	1,377 (0,930, 2,040)	0,110
Летальний наслідок з будь-якої причини	1215	15,36%	1231	15,28%	0,989 (0,914, 1,070)	0,782

^a6% пацієнтам доза езетимібу/симвастатину була підвищена до 10/80 мг.
^b27% пацієнтам доза симвастатину була підвищена до 80 мг.
^c7-річний показник на основі методу КМ.
^dвключає ішемічний інсульт або інсульт невизначеного типу.

Профілактика ОСП при хронічному захворюванні нирок
Дослідження щодо захисту серця та нирок (SHARP) — це багатонаціональне рандомізоване плацебо-контрольоване подвійне сліпе дослідження за участю 9438 пацієнтів із хронічним захворюванням нирок, третина з яких на початковому етапі знаходилися на діалізі. Загалом 4650 пацієнтам було призначено фіксовану дозу комбінації езетимібу 10 мг із симвастатином 20 мг, а 4620 — плацебо; пацієнти знаходилися під наглядом у середньому 4,9 року. Середній вік пацієнтів становив 62 роки; 63% були чоловічої статі; 72% були кавказької національності; 23% мали цукровий діабет, а для тих, хто не отримував діаліз, середня оцінювана ШКФ становила 26,5 мл/хв/1,73 м². Критеріїв введення ліпідів не було. Середній рівень ХС ЛПНЩ на початковому етапі становив 108 мг/дл. Через рік, у тому числі у пацієнтів, які більше не приймали досліджувані ліки, рівень ХС ЛПНЩ знизився на 26% при монотерапії симвастатином у дозі 20 мг та на 38% при прийомі езетимібу у дозі 10 мг в комбінації з симвастатином у дозі 20 мг порівняно з плацебо.
Первинне порівняння, яке було визначено у протоколі SHARP, — це аналіз відповідно до початково призначеного лікування основних судинних подій (ОСП), що визначалися як нелетальний ІМ або зупинка серця, інсульт або будь-яка процедура реваскуляризації) тільки в тих пацієнтів, які спочатку були рандомізовані в групу езетимібу в комбінації з симвастатином (n=4193) або в групу плацебо (n=4191). Вторинні аналізи включали аналогічну комбінацію, проаналізовану для всієї когорти, рандомізованої (на початковому етапі дослідження або через 1 рік) для прийому езетимібу в комбінації з симвастатином (n=4650) або плацебо (n=4620), а також компоненти цієї комбінації. Аналіз первинної кінцевої точки показав, що езетиміб у комбінації із симвастатином значно зменшив ризик розвитку судинних подій (749 пацієнтів з подіями у групі плацебо та 639 у групі езетимібу в поєднанні з групою симвастатину) з відносним зменшенням ризику на 16% (р=0,001). Тим не менше, цей план дослідження не дозволив зробити окремий внесок монокомпонентного езетимібу в ефективність, щоб значно зменшити ризик виникнення судинних подій у пацієнтів із хронічним захворюванням нирок. Окремі компоненти ОСП у всіх рандомізованих пацієнтів представлені в табл. 2. Езетиміб у комбінації із симвастатином значно зменшив ризик інсульту та будь-якої реваскуляризації з незначними числовими відмінностями з перевагою езетимібу в комбінації з симвастатином при нелетальному ІМ та зупинці серця.
Таблиця 2. ОСП за групами лікування у всіх рандомізованих пацієнтів у дослідженні SHARP^a.

Результат	Езетиміб 10 мг у комбінації з симвастатином 20 мг (N=4650)	Плацебо (N=4620)	Співвідношення ризику (95% ДІ)	Р-значення
ОСП	701 (15,1%)	814 (17,6%)	0,85 (0,77 – 0,94)	0,001
Нелетальний ІМ	134 (2,9%)	159 (3,4%)	0,84 (0,66 – 1,05)	0,12
Зупинка серця	253 (5,4%)	272 (5,9%)	0,93 (0,78 – 1,10)	0,38
Будь-який інсульт	171 (3,7%)	210 (4,5%)	0,81 (0,66 – 0,99)	0,038
Негеморагічний інсульт	131 (2,8%)	174 (3,8%)	0,75 (0,60 – 0,94)	0,011
Геморагічний інсульт	45 (1,0%)	37 (0,8%)	1,21 (0,78 – 1,86)	0,40
Будь-яка реваскуляризація	284 (6,1%)	352 (7,6%)	0,79 (0,68 – 0,93)	0,004
Основні атеросклеротичні події^b	526 (11,3%)	619 (13,4%)	0,83 (0,74 – 0,94)	0,002

^aАналіз відповідно до початково призначеного лікування для всіх пацієнтів SHARP, рандомізованих для прийому езетимібу в комбінації з симвастатином або плацебо як на початковому етапі, так і через 1 рік.
^bВизначається як комбінація нелетального ІМ, коронарної смерті, негеморагічного інсульту або будь-якої реваскуляризації.
Абсолютне зниження рівня ХС ЛПНЩ, досягнуте езетимібом у комбінації з симвастатином, було нижчим серед пацієнтів з нижчим початковим рівнем ХС ЛПНЩ (<2,5 ммоль/л) та пацієнтів, які отримували діаліз на початковому етапі, ніж у інших пацієнтів, а відповідне зниження ризику в цих двох групах було послаблено.
Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія (ГоСГ). У подвійному сліпому рандомізованому 12-тижневому дослідженні взяли участь 50 пацієнтів з клінічним та/або генотиповим діагнозом ГоСГ, які отримували аторвастатин або симвастатин (40 мг) з або без супутнього аферезу ЛПНЩ. Езетиміб супутньо з аторвастатином (40 або 80 мг) або симвастатином (40 або 80 мг) значно знизив рівень ХС ЛПНЩ на 15% порівняно із підвищенням дози симвастатину або монотерапією аторвастатином від 40 до80 мг.
Гомозиготна ситостеролемія (фітостеролемія). У подвійному сліпому плацебо-контрольованому 8-тижневому дослідженні 37 пацієнтів із гомозиготною ситостеролемією були рандомізовані для прийому езетимібу 10 мг (n=30) або плацебо (n=7). Деякі пацієнти отримували інше лікування (наприклад, статини, смоли). Езетиміб значно знизив рівень обох основних рослинних стеролів, ситостеролу та кампестеролу, відповідно на 21% та 24% порівняно з початковим рівнем. Вплив зменшення рівня ситостеролу на захворюваність та летальність у цій популяції невідомий.
Стеноз аорти. Дослідження симвастатину та езетимібу для лікування стенозу аорти (SEAS) — це багатоцентрове подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження середньою тривалістю 4,4 роки за участю 1873 пацієнтів із безсимптомним стенозом аорти, підтвердженим результатами Допплер-ехокардіографії, при якій максимальна швидкість трансаортального кровотоку була в межах від 2,5 до 4,0 м/с. Лише ті пацієнти, які, на думку лікарів, не потребували лікування статинами з метою зменшення ризику атеросклеротичних серцево-судинних захворювань, були зараховані у дослідження. Пацієнти були рандомізовані 1:1 для прийому плацебо або супутнього введення езетимібу 10 мг та симвастатину 40 мг щоденно.
Первинною кінцевою точкою була комбінація ОСП, до яких входив летальний наслідок з причини серцево-судинної патології, заміна аортального клапана, застійна серцева недостатність внаслідок прогресування стенозу аорти, нелетальний ІМ, шунтування коронарної артерії, черезшкірне коронарне втручання, госпіталізація при нестабільній стенокардії та негеморагічний інсульт. Ключовими вторинними кінцевими точками були комбінації підкласів категорій подій первинних кінцевих точок.
Порівняно з плацебо, езетиміб/симвастатин 10/40 мг несуттєво знизив ризик ОСП. Первинний результат спостерігався у 333 пацієнтів (35,3%) у групі езетимібу/симвастатину та у 355 пацієнтів (38,2%) у групі плацебо (відношення ризику в групі езетимібу/симвастатину 0,96; 95% ДІ від 0,83 до 1,12; р=0,59). Заміна аортального клапана була проведена у 267 пацієнтів (28,3%) у групі езетимібу/симвастатину та у 278 пацієнтів (29,9%) у групі плацебо (відношення ризику 1,00; 95% ДІ від 0,84 до 1,18; р=0,97). Менше пацієнтів мали ішемічні серцево-судинні події в групі езетимібу/симвастатину (n=148), ніж у групі плацебо (n=187) (відношення ризику 0,78; 95% ДІ від 0,63 до 0,97; p=0,02), головним чином через меншу кількість пацієнтів, які перенесли шунтування коронарної артерії.
Рак спостерігався частіше у групі езетимібу/симвастатину (105 проти 70, р=0,01). Клінічна значущість цього спостереження є невизначеною, оскільки в дослідженні SHARP кількість пацієнтів з будь-яким уперше виявленим раком (438 у групі езетимібу/симвастатину та 439 в групі плацебо) не відрізнялася. Крім того, у дослідженні IMPROVE-IT загальна кількість пацієнтів з будь-якою новою злоякісною пухлиною (853 у групі езетимібу/симвастатину та 863 у групі симвастатину) істотно не відрізнялася, і тому пошук результатів дослідження SEAS не може бути підтверджений дослідженням SHARP або IMPROVE-IT.
Фармакокінетичні властивості. Абсорбція. Після прийому внутрішньо езетиміб швидко всмоктується та активно кон’югує з утворенням фармакологічно активного фенольного глюкуроніду (езетиміб-глюкуронід). Середня С_mах у плазмі крові досягається через 1–2 год для езетимібу-глюкуроніду і через 4–12 год для езетимібу. Абсолютну біодоступність езетимібу визначити неможливо, оскільки ця сполука нерозчинна у водному середовищі, придатному для ін’єкцій.
Одночасний прийом їжі (з низьким або високим вмістом жиру) не впливає на пероральну біодоступність езетимібу. Езетиміб можна приймати незалежно від прийому їжі.
Розподіл. Езетиміб та езетиміб-глюкоронід зв’язуються з білками плазми крові людини на 99,7% та 88–92% відповідно.
Метаболізм. Первинний метаболізм езетимібу відбувається в тонкій кишці і печінці шляхом кон’югації з глюкуронідом (реакція II фази) з подальшим виведенням із жовчю. Мінімальний окисний метаболізм (реакція I фази) спостерігався на всіх етапах трансформації. Езетиміб та езетиміб-глюкуронід є основними речовинами, що визначаються у плазмі крові, та становлять приблизно 10–20% і 80–90% від загального вмісту препарату у плазмі крові відповідно. Езетиміб та езетиміб-глюкуронід повільно виводяться з плазми крові в процесі кишково-печінкової рециркуляції. Т_½ езетимібу та езетимібу-глюкуроніду становить приблизно 22 год.
Виведення. Після прийому добровольцями внутрішньо 20 мг ¹⁴С-езетимібу у плазмі крові було виявлено приблизно 93% сумарного езетимібу від загальної радіоактивності плазми крові. Приблизно 78% і 11% прийнятої радіоактивної дози було виведено з калом і сечею відповідно протягом 10 днів. Через 48 год сліди радіоактивності у плазмі крові не виявлялися.
Особливі групи пацієнтів
Діти. Фармакокінетика езетимібу схожа у дітей віком від 6 років і дорослих. Фармакокінетичних даних щодо застосування дітям віком до 6 років немає. Клінічний досвід у дітей і підлітків включає пацієнтів з ГоСГ, ГеСГ або ситостеринемією.
Пацієнти літнього віку. У пацієнтів літнього віку (понад 65 років) концентрація у плазмі крові загального езетимібу приблизно вдвічі вища, ніж у молодших пацієнтів (18–45 років). Зниження рівня ХС ЛПНЩ і профіль безпеки приблизно однакові у пацієнтів літнього віку і молодих пацієнтів, які приймають езетиміб. Тому для пацієнтів літнього віку немає потреби в корекції дози.
Печінкова недостатність. Після одноразового прийому 10 мг езетимібу середнє значення АUC для загального езетимібу було в 1,7 раза вищим у пацієнтів із печінковою недостатністю легкого ступеня (5–6 балів за шкалою Чайлда — П’ю), ніж у здорових добровольців. Протягом 14-денного дослідження з багаторазовим прийомом езетимібу (по 10 мг щодня) у пацієнтів із печінковою недостатністю помірного ступеня (7–9 балів за шкалою Чайлда — П’ю) значення AUC для загального езетимібу зростало приблизно в 4 рази в 1-й та 14-й день порівняно з таким показником у здорових добровольців. Пацієнтам із печінковою недостатністю легкого ступеня корекція дози не потрібна. Оскільки ефекти підвищеного вмісту езетимібу у пацієнтів із печінковою недостатністю помірного або тяжкого ступеня (більше 9 балів за шкалою Чайлда — П’ю) невідомі, езетиміб не рекомендований для застосування цій категорії пацієнтів (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Ниркова недостатність. Після одноразового прийому 10 мг езетимібу у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (n=8; кліренс креатиніну ≤30 мл/хв/1,73 м²) середнє значення AUC для загального езетимібу зростало приблизно в 1,5 раза порівняно з таким показником у здорових добровольців (n=9). Цей результат не вважається клінічно значущим. Для пацієнтів із порушенням функції нирок немає потреби в корекції дози.
В одного пацієнта в цьому дослідженні (який мав нирковий трансплантат і отримував мультитерапію, в тому числі циклоспорин) рівень загального езетимібу був вищий у 12 разів.
Стать. Концентрація у плазмі крові загального езетимібу трохи вища (приблизно 20%) у жінок, ніж у чоловіків. Зниження рівня ХС ЛПНЩ і профіль безпеки приблизно однакові в чоловіків і жінок, які приймають езетиміб. Тому немає потреби в корекції дози залежно від статі.