Фармакодинаміка.

Дексмедетомідин є селективним агоністом α₂-адренорецепторів з широким спектром фармакологічних властивостей. Він чинить симпатолітичний ефект завдяки зниженню вивільнення норадреналіну із закінчень симпатичних нервів. Седативні ефекти зумовлені зниженням збудження у блакитній плямі, ядрі з переважанням норадренергічних нейронів, яке знаходиться у стовбурі головного мозку. Дексмедетомідин чинить аналгетичну і анестетик/анальгетик-зберігаючу дії. Серцево-судинні ефекти мають дозозалежний характер. При низькій швидкості інфузії переважають центральні ефекти, що призводить до зниження частоти серцевих скорочень і артеріального тиску. При використанні вищих доз переважають периферичні судинозвужувальні ефекти, що призводить до підвищення системного судинного опору та артеріального тиску, тоді як брадикардичний ефект стає більш вираженим. Дексмедетомідин практично не пригнічував дихання при застосуванні у вигляді монотерапії здоровим добровольцям.

Седація дорослих пацієнтів, які перебувають у відділеннях інтенсивної терапії.

У плацебо-контрольованих дослідженнях у пацієнтів, які перебували у післяопераційному відділенні інтенсивної терапії, раніше інтубованих і седованих за допомогою мідазоламу або пропофолу, дексмедетомідин значно знижував потребу як у додатковій седації (мідазолам або пропофол), так і в опіоїдах на період до 24 годин. Більшість пацієнтів, які отримували дексмедетомідин, не потребували додаткової седативної терапії. Пацієнти могли бути успішно екстубовані без припинення інфузії дексмедетомідину. Дослідження, проведені поза відділенням інтенсивної терапії, підтвердили, що дексмедетомідин можна безпечно вводити пацієнтам без інтубації трахеї при наявності умов для адекватного моніторингу.

Дексмедетомідин був подібний до мідазоламу (відношення ризиків 1,07; 95% довірчий інтервал (ДІ) 0,971, 1,176) і пропофолу (відношення ризиків 1,00; 95% ДІ 0,922, 1,075) за часом перебування у цільовому діапазоні седації у переважно терапевтичних пацієнтів відділення інтенсивної терапії, які потребували тривалої седації від легкої до помірної глибини [від 0 до –3 балів за шкалою збудження-седації Річмонда (RASS)] протягом до 14 днів; скорочував тривалість штучної вентиляції легенів порівняно з мідазоламом і зменшував час до екстубації трахеї порівняно з мідазоламом і пропофолом. Пацієнти, які отримували дексмедетомідин, легше прокидалися, краще співпрацювали з персоналом і краще повідомляли про інтенсивність болю порівняно з пацієнтами, які отримували мідазолам або пропофол. У пацієнтів, які отримували дексмедетомідин, частіше розвивалися артеріальна гіпотензія і брадикардія, але рідше — тахікардія порівняно з пацієнтами, які отримували мідазолам. Порівняно з групою, яка отримувала пропофол, частота розвитку тахікардії у пацієнтів, які отримували дексмедетомідин, була вищою, а частота розвитку артеріальної гіпотензії — приблизно однаковою. Оцінка за шкалою CAM-ICU показала, що частота розвитку делірію у пацієнтів, які отримували дексмедетомідин, була нижчою порівняно з мідазоламом, а небажані явища, пов’язані з делірієм, розвивалися рідше в групі дексмедетомідину порівняно з пропофолом. Ті пацієнти, яким припинили терапію дексмедетомідином у зв’язку з недостатньою глибиною седації, були переведені на пропофол або мідазолам. Ризик недостатнього рівня седації був вищим у пацієнтів, яких було тяжко седувати стандартними засобами негайно перед переключенням на інший седативний метод.

Докази ефективності у педіатричній групі були отримані в дозоконтрольованому дослідженні у відділеннях інтенсивної терапії у великій післяопераційній популяції віком від 1 місяця до 17 років. Приблизно 50% пацієнтів, які отримували дексмедетомідин, не потребували додаткової седації за допомогою мідазоламу протягом лікувального періоду тривалістю в середньому 20,3 години, але не більше 24 годин. Дані щодо лікування препаратом дітей понад 24 години відсутні. Дані щодо новонароджених (після 28–44 тижнів вагітності) дуже обмежені і стосуються лише низьких доз (≤ 0,2 мкг/кг/год) (див. розділи «Фармакокінетика» і «Особливості застосування»). Новонароджені можуть бути особливо чутливими до брадикардичних ефектів дексмедетомідину при наявності гіпотермії і при станах, коли серцевий викид залежить від частоти серцевих скорочень.

У подвійно сліпих контрольованих дослідженнях у відділеннях інтенсивної терапії частота пригнічення вироблення кортизолу у пацієнтів, які отримували дексмедетомідин (n = 778), становила 0,5% порівняно з 0% у пацієнтів, які отримували мідазолам (n = 338) або пропофол (n = 275). Цей ефект був відзначений як легкий в 1 випадку і середньої тяжкості у 3 випадках.

Процедурна седація зі збереженням свідомості.

Безпеку і ефективність дексмедетомідину для седації пацієнтів, яким не проводилася інтубація, до і/або під час хірургічних і діагностичних процедур, оцінювали у двох рандомізованих подвійно сліпих плацебо-контрольованих багатоцентрових клінічних дослідженнях.

У дослідження 1 рандомізували пацієнтів, які проходили планові хірургічні операції/процедури під контрольованою анестезією і локальною/регіонарною анестезією для отримання навантажувальної інфузії дексмедетомідину 1 мкг/кг (n = 129) чи 0,5 мкг/кг (n = 134) або плацебо (фізіологічний розчин; n = 63) впродовж 10 хвилин, після чого проводилася підтримувальна інфузія, яка починалася з дози 0,6 мкг/кг/год. Дозу підтримувальної інфузії досліджуваного лікарського засобу титрували від 0,2 мкг/кг/год до 1 мкг/кг/год. Частка пацієнтів, які досягли цільового рівня седації (≤ 4 за шкалою оцінки активності і седації) без потреби введення резервної дози мідазоламу, становила 54% у групі застосування дексмедетомідину у дозі 1 мкг/кг і 40% у групі застосування дексмедетомідину у дозі 0,5 мкг/кг порівняно з 3% у групі плацебо. Відмінність ризиків у кількості пацієнтів, рандомізованих до групи застосування дексмедетомідину в дозах 1 мкг/кг і 0,5 мкг/кг, які не потребували рятувальної терапії мідазоламом, становила 48% (95% ДІ: 37—57%) і 40% (95% ДІ: 28—48%) відповідно порівняно з плацебо. Медіана (діапазон) рятувальної дози мідазоламу становила 1,5 (0,5–7,0) мг у групі дексмедетомідину 1,0 мкг/кг, 2,0 (0,5–8,0) мг у групі дексмедетомідину 0,5 мкг/кг і 4,0 (0,5–14,0) мг у групі плацебо. Різниця середніх значень рятувальної дози мідазоламу у групах дексмедетомідину 1 мкг/кг і 0,5 мкг/кг порівняно з плацебо була –3,1 мг (95% ДІ: –3,8 — –2,5) і –2,7 мг (95% ДІ: –3,3 — –2,1) відповідно на користь дексмедетомідину. Середній час до введення першої рятувальної дози становив 114 хвилин у групі дексмедетомідину 1,0 мкг/кг, 40 хвилин у групі дексмедетомідину 0,5 мкг/кг і 20 хвилин у групі плацебо.

У дослідження 2 рандомізували пацієнтів, яким проводили фіброоптичну інтубацію трахеї у свідомості при місцевій анестезії для отримування навантажувальної інфузії дексмедетомідину у дозі 1 мкг/кг (n = 55) або плацебо (фізіологічний розчин) (n = 50) впродовж 10 хвилин з подальшою фіксованою підтримувальною інфузією у дозі 0,7 мкг/кг/год. Для підтримання рівня ≥ 2 за шкалою седації Рамсея 53% пацієнтам, яким застосовували дексмедетомідин, не знадобилася рятівна терапія мідазоламом у порівнянні з 14% пацієнтів у групі плацебо. Відмінність ризиків у кількості пацієнтів, рандомізованих до групи дексмедетомідину, які не потребували рятівної терапії мідазоламом, складала 43% (95% ДІ: 23–57%) порівняно з плацебо. Середня рятівна доза мідазоламу становила 1,1 мг у групі дексмедетомідину і 2,8 мг у групі плацебо. Різниця у середніх значеннях рятувальної дози мідазоламу становила –1,8 мг (95% ДІ: –2,7 — –0,86) на користь дексмедетомідину.

Фармакокінетика.

Фармакокінетику дексмедетомідину вивчали у здорових добровольців при короткостроковому внутрішньовенному введенні і у пацієнтів відділення інтенсивної терапії при тривалому інфузійному введенні препарату.

Розподіл

Фармакокінетика дексмедетомідину описується двохкамерною моделлю. У здорових добровольців спостерігається швидка фаза розподілу з середнім періодом напіврозподілу (t_1/2α) приблизно 6 хвилин. Середній період напіввиведення у термінальній фазі (t_1/2) становить приблизно 1,9–2,5 години (мінімальне значення 1,35 години, максимальне — 3,68 години), а середній рівноважний об’єм розподілу (Vss) — приблизно 1,16–2,16 л/кг (90–151 л). Середній плазмовий кліренс (Cl) становить 0,46–0,73 л/год/кг (35,7–51,1 л/год). Середня маса тіла пацієнтів, з допомогою якої розраховували показники Vss і Cl, становила 69 кг.

Плазмова фармакокінетика дексмедетомідину у пацієнтів відділення інтенсивної терапії при введенні препарату шляхом інфузій тривалістю понад 24 години була подібною. Розрахункові фармакокінетичні параметри становили: t_1/2 — приблизно 1,5 години, Vss — приблизно 93 л і Cl — приблизно 43 л/год. В діапазоні доз від 0,2 до 1,4 мкг/кг/год фармакокінетика дексмедетомідину є лінійною, він не кумулюється при лікуванні тривалістю до 14 днів. 94% дексмедетомідину зв’язується з білками плазми крові. Ступінь зв’язування з білками плазми крові постійний у діапазоні концентрацій від 0,85 до 85 нг/мл. Дексмедетомідин зв’язується як із сироватковим альбуміном людини, так і з α₁-кислим глікопротеїном, переважно з сироватковим альбуміном.

Біотрансформація і виведення

Дексмедетомідин повністю метаболізується у печінці. Існує три типи початкових метаболічних реакцій: безпосередня N-глюкуронізація, безпосереднє N-метилювання і каталізоване цитохромом Р450 окислення. Головними метаболітами дексмедетомідину у крові є два ізомерних N-глюкуроніди. Метаболіт H-1 (N-метил-3-гідроксиметилдексмедетомідину О-глюкуронід) також є важливим продуктом біотрансформації дексмедетомідину. Ферменти системи цитохрому Р450 каталізують утворення двох другорядних циркулюючих метаболітів: 3-гідроксиметилдексмедетомідину (утворюється шляхом гідроксилювання 3-метильної групи дексмедетомідину) і Н-3 (утворюється шляхом окислення імідазольного кільця). Наявні дані свідчать, що утворення окислених метаболітів відбувається з участю ряду ізоферментів цитохрому Р450 (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 і CYP2C19). Ці метаболіти не мають суттєвої фармакологічної активності.

Через 9 днів після внутрішньовенного введення поміченого радіоактивним ізотопом дексмедетомідину приблизно 95% радіоактивності було виявлено у сечі і 4% — у фекаліях. Головними метаболітами у сечі є два ізомерних N-глюкуроніди, які разом відповідають приблизно 34% введеної дози, і N-метил-3-гідроксиметилдексмедетомідину О-глюкуронід, який відповідає 14,51% дози. Другорядні метаболіти дексмедетомідин-карбонова кислота, 3-гідроксиметилдексмедетомідин і його О-глюкуронід відповідають 1,11–7,66% дози кожен. Менше 1% дексмедетомідину виявляється у сечі у незміненому вигляді. Близько 28% метаболітів у сечі є неідентифікованими другорядними метаболітами.

Фармакокінетика в особливих груп пацієнтів.

Значні відмінності фармакокінетики дексмедетомідину у пацієнтів різного віку та статі не були відзначені.

Зв’язування дексмедетомідину з білками плазми крові є зниженим в осіб з порушеннями функції печінки порівняно зі здоровими добровольцями. Середня частка незв’язаного дексмедетомідину у плазмі крові варіювала від 8,5% у здорових добровольців до 17,9% у хворих із тяжкими порушеннями функції печінки. У пацієнтів з різним ступенем порушення функції печінки (клас A, B або C за шкалою Чайлда — П’ю) печінковий кліренс дексмедетомідину був знижений, а період напіввиведення з плазми (t_1/2) — триваліший. Середні значення плазмового кліренсу незв’язаного дексмедетомідину у пацієнтів з легкими, помірними та тяжкими порушеннями функції печінки становили відповідно 59%, 51% і 32% від показників у здорових добровольців. Середній період напіввиведення з плазми (t_1/2) у пацієнтів з легкими, помірними та тяжкими порушеннями функції печінки подовжувався відповідно до 3,9, 5,4 і 7,4 години. Хоча доза дексмедетомідину визначається за ступенем седативного ефекту, слід розглянути доцільність зниження початкової або підтримувальної дози препарату для пацієнтів з порушеннями функції печінки залежно від ступеня порушення та клінічної відповіді на терапію.

Фармакокінетика дексмедетомідину у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) не змінюється порівняно зі здоровими добровольцями.

Дані щодо застосування дітям віком від народження (після 28–44 тижнів вагітності) до 17 років обмежені. Період напіввиведення дексмедетомідину у дітей (віком від 1 місяця до 17 років) порівнянний з відповідним показником у дорослих, але у новонароджених (віком до 1 місяця) він дещо довший. У вікових групах від 1 місяця до 6 років плазмовий кліренс з поправкою на масу тіла був вищим, але у дітей старшого віку знижувався. У новонароджених дітей (віком до 1 місяця) плазмовий кліренс з поправкою на масу тіла є нижчим (0,9 л/год/кг), ніж у старших вікових групах. Наявні дані представлені у таблиці нижче:

Вік	№	Середнє значення (ДІ 95%)
Вік	№	Сl (л/год/кг)	Т_1/2 (год)
До 1 місяця	28	0,93 (0,76; 1,14)	4,47 (3,81; 5,25)
1 — < 6 місяців	14	1,21 (0,99; 1,48)	2,05 (1,59; 2,65)
6 — < 12 місяців	15	1,11 (0,94; 1,31)	2,01 (1,81; 2,22)
12 — < 24 місяців	13	1,06 (0,87; 1,29)	1,97 (1,62; 2,39)
2 — < 6 років	26	1,11 (1,00; 1,23)	1,75 (1,57; 1,96)
6 — < 17 років	28	0,80 (0,69; 0,92)	2,03 (1,78; 2,31)

Діагнози, при яких застосовують Миродекс