Механізм дії

У лікарському засобі Дуаклір® Дженуейр® міститься два бронходилататори: аклідиній, що є антагоністом мускаринових рецепторів пролонгованої дії (також відомо, що він чинить антихолінергічну дію), та формотерол, що є β2-адреноміметиком пролонгованої дії. Комбінація цих двох речовин із різними механізмами дії чинить адитивний ефект на відміну від застосування кожного з компонентів окремо. Внаслідок різної щільності мускаринових рецепторів та β2-адренорецепторів у центральних та периферичних дихальних шляхах мускаринові антагоністи повинні бути більш ефективними у розширенні центральнихдихальних шляхів, тоді як β2-адреноміметики повинні більш ефективно розширювати периферичні дихальні шляхи. Очікується, що розширення як центральних, так і периферичних дихальних шляхів у комбінованій терапії позитивно впливає на функцію легень.

Аклідиній є конкурентним селективним антагоністом мускаринових рецепторів з більш тривалим часом утримання на М3-рецепторах, ніж на М2-рецепторах. М3-рецептори служать посередниками під час скорочення гладкої мускулатури дихальних шляхів. Вдихуваний аклідинію бромід діє місцево в легенях як антагоніст М3-рецепторів гладкої мускулатури дихальних шляхів і викликає розширення бронхів. Також було доведено, що аклідиній здійснює позитивний вплив на пацієнтів із ХОЗЛ, відносно послаблення симптомів, покращення стану здоров’я, що є специфічним для даного захворювання, зниження частоти загострень і підвищення переносимості фізичних навантажень.Аклідинію бромід швидко руйнується в плазмі крові, тому кількість системних антихолінергічних побічних реакцій є низькою.

Формотерол єпотужним селективним β2-адреноміметиком. Бронходилатація відбувається внаслідок безпосереднього розширення гладкої мускулатури дихальних шляхів у результаті збільшення вмісту циклічного АМФ, обумовленого активацією аденілатциклази. Крім покращення функції легень, було також доведено, що формотерол послаблює симптоми захворювання та підвищує якість життя пацієнтів із ХОЗЛ.

Фармакодинаміка.

Дослідження клінічної ефективності показали, що лікарський засіб Дуаклір® Дженyейр® забезпечує клінічно значиме поліпшення функції легенів (при вимірюванні об’єму форсованого видиху за першу секунду маневру форсованого видиху [ОФВ1]) більш ніж через 12 годин після застосування.

Лікарський засіб Дуаклір® Дженyейр®продемонстрував швидкий початок дії протягом 5 хвилин після першого вдиху порівняно із плацебо (p < 0,0001). Початок дії лікарського засобу Дуаклір® Дженyейр® було схожим з ефектом формотеролу у дозі 12 мкг, швидкодіючого β2-адреноміметика. Максимальна бронходилатаційна дія (пік ОФВ1) відносно початкового значення спостерігалася з першого дня (304 мл) і зберігалася протягом 6-місячного періоду лікування (326 мл).

Електрофізіологія серця

В ході ІІІ фази клінічного дослідження тривалістю 6–12 місяців, у якому брало участь 4000 пацієнтів із ХОЗЛ, не спостерігалося клінічно значущого впливу лікарського засобу Дуаклір® Дженyейр® на параметри ЕКГ (у тому числі інтервал QT) порівняно з аклідинієм, формотеролом та плацебо. Не було виявлено клінічно значимого впливу лікарського засобу Дуаклір® Дженyейр® на серцевий ритм при проведенні 24-годинного Холтерівського моніторингу в підгрупі з 551 пацієнта (114 із яких застосовували лікарський засіб Дуаклір® Дженyейр® двічі на добу).

Клінічна ефективність і безпека

Фаза ІІІ програми клінічної розробки включала 4000 пацієнтів із клінічним діагнозом ХОЗЛ. До даної фази входило два 6-місячних рандомізованих плацебоконтрольованих дослідження з активним препаратом порівняння (ACLIFORM-COPD та AUGMENT), а також 6-місячне продовження дослідження AUGMENT та ще одне 12-місячне рандомізоване контрольоване дослідження. В ході даних досліджень пацієнтам було дозволено продовжувати свою звичайну терапію інгаляційними кортикостероїдами, кортикостероїдами для внутрішнього застосування у низьких дозах, лікування киснем (якщо воно займало менш ніж 15 год/добу) або метилксантинами, також дозволялося застосовувати сальбутамол як препарат екстреної допомоги. Ефективність оцінювалася по результатам вимірювань функцій легень і симптоматичним наслідкам, характерним для даного захворювання, а також по застосуванню препаратів екстреної терапії та наявності загострень. При проведенні довгострокових досліджень безпеки Дуаклір® Дженyейр® продемонстрував стійку ефективність при застосуванні протягом більше 1 року, причому тахіфілаксія не спостерігалася.

Вплив на функцію легень

Застосування лікарського засобу Дуаклір® Дженyейр® 340 мкг/12 мкг два рази на добу стабільно забезпечувало клінічно значиме покращення функції легень (виміряне за допомогою ОФВ1, форсованої життєвої ємності легень та об’єму максимального видиху) у порівнянні з плацебо. У дослідженнях фази ІІІ клінічно значима бронходилатаційна дія спостерігалася протягом 5 хвилин після застосування першої дози і тривала протягом періоду між прийомами лікарського засобу. Стійкий ефект спостерігався протягом 6-місячних та річних досліджень фази ІІІ. ОФВ1 через 1 годину після прийому лікарського засобу та найменший ОФВ1 (порівняно з 400 мкг аклідинію та 12 мкг формотеролу відповідно) були встановлені як комбіновані первинні кінцеві точки в обох 6-місячних опорних дослідженнях фази ІІІ з метою продемонструватибронходилатаційну дію формотеролу та аклідинію у лікарському засобі Дуаклір® Дженyейр® відповідно.

У дослідженні ACLIFORM-COPD лікарський засіб Дуаклір® Дженyейр® продемонстрував підвищення ОФВ1 через 1 годину після прийому лікарського засобу порівняно із плацебо та аклідинієм: 299 мл та 125 мл відповідно (для обох p < 0,0001), а також підвищення найменшого ОФВ1 порівняно з плацебо та формотеролом, 143 мл та 85 мл відповідно (для обох p < 0,0001). У дослідженні AUGMENT лікарський засіб Дуаклір® Дженyейр® продемонстрував підвищення ОФВ1 через 1 годину після прийому лікарського засобу порівняно з плацебо та аклідинієм:

284 мл та 108 мл (для обох p < 0,0001) відповідно, а також підвищення найменшого ОФВ1 порівняно з плацебо та формотеролом: 130 мл (p < 0,0001) та 45 мл (p = 0,01) відповідно.

Позитивний вплив на послаблення симптомів та стан здоров’я, щоу випадку даного захворювання є специфічним.

Задишка та інша симптоматика

Дуаклір® Дженyейр® забезпечував клінічно значиме зменшення задишки (оцінене за допомогою динамічного індексу задишки [TDI]) з покращенням показника фокусного індексу TDI після 6-місячного лікування порівняно з плацебо на 1,29 одиниці у дослідженні ACLIFORM-COPD (p<0,001) і на 1,44 одиниці у дослідженні AUGMENT (p < 0,0001). Відсоток пацієнтів із клінічно значущим поліпшенням показника фокусного індексу TDI (визначається як збільшення щонайменше на 1 одиницю) був вищий у пацієнтів, які застосовували Дуаклір® Дженyейр®, порівняно із групою плацебо у дослідженні ACLIFORM-COPD (64,8% порівняно з 45,5%; p < 0,001) та AUGMENT (58,1% порівняно з 36,6%; p < 0,0001). Об’єднаний аналіз цих двох досліджень продемонстрував, що лікарський засіб Дуаклір® Дженyейр® сприяє статистично значимому покращенню показника фокусного індексу TDI порівняно з аклідинієм (0,4 одиниці, p = 0,016) або формотеролом (0,5 одиниці, p = 0,009). Крім того, відсоток пацієнтів, у яких спостерігалося клінічно значуще покращення показника фокусного індексу TDI, був вищим у групі застосовування лікарського засобу Дуаклір® Дженyейр® порівняноз такими, у групах застосовання аклідинію або формотеролу (61,9% порівняно з 55,7% та 57,0% відповідно; p = 0,056 та p = 0,100 відповідно). Лікарський засіб Дуаклір® Дженyейр® послаблював денні симптоми ХОЗЛ, такі як задишка, «грудні симптоми» (симптоми патології з боку дихальних шляхів), кашель та видалення мокротиння (оцінка за загальним балом E-RS), а також загальні нічні симптоми, загальні ранкові симптоми та симптоми, що обмежують ранкову активність, порівняно з плацебо, аклідинієм та формотеролом, однак покращення не завжди було статистично значимим. Аклідиній/формотерол статистично значимо не знижував, порівняно із плацебо, середню кількість нічних пробуджень, спричинених проявами ХОЗЛ.

Якість життя, обумовлена станом здоров’я

Лікарський засіб Дуаклір® Дженyейр® забезпечував клінічно значиме покращення якості життя, пов’язане зі станом здоров’я(оцінене за допомогою Респіраторної анкети госпіталю Св. Георгія [SGRQ])), у дослідженні AUGMENT, у якому покращення загального бала SGRQ порівняно із плацебо склало -4,35 одиниць (p < 0,0001). Відсоток пацієнтів у дослідженні AUGMENT, у яких спостерігалося клінічно значиме покращення порівняно з вихідними показниками загального бала SGRQ (визначається як підвищення на мінімум 4 одиниці), був вищим у групі застосовування лікарського засобу Дуаклір® Дженyейр®, ніж у групі плацебо (58,2% порівняно з 38,7% відповідно; p < 0,001). У дослідженні ACLIFORM-COPD спостерігалося незначне зниження загального бала SGRQ порівняно з плацебо у зв’язку із раптово вираженою реакцією на плацебо (p = 0,598), відсоток пацієнтів, які досягли клінічно значущого покращення порівняно з вихідними показниками, становив 55,3% у групі застосування лікарського засобу Дуаклір® Дженyейр® та 53,2% у групі плацебо (p = 0,669). У об’єднаному аналізі вищевказаних двох досліджень було продемонстровано, що лікарський засіб Дуаклір® Дженyейр® сприяє значному покращенню загального бала SGRQ порівняно з формотеролом (-1,7 одиниці; p = 0,018) або аклідинієм (-0,79 одиниці; p = 0,273). Крім того, у більш високого відсотка пацієнтів, які застосовували лікарський засіб Дуаклір® Дженyейр®, спостерігалося клінічно значущепокращення загального бала SGRQ порівняно з таким у групах застосування аклідинію та формотеролу (56,6% порівняно з 53,9% та 52,2% відповідно; p = 0,603 та p = 0,270 відповідно).

Зниження частоти загострень ХОЗЛ

Пуловий аналіз ефективності двох 6-місячних досліджень фази ІІІ продемонстрував значне (на 29%) зниження частоти помірних або тяжких загострень (що вимагають лікування антибіотикамиабо кортикостероїдами або закінчуються госпіталізацією) при застосуванні лікарського засобу Дуаклір® Дженyейр® порівняно з плацебо (частота на пацієнта в рік: 0,29 порівняно з 0,42 відповідно; p = 0,036).

Крім того, лікарський засіб Дуаклір® Дженyейр® сприяв відстрочці часу першого помірного або тяжкого загострення порівняно з плацебо (співвідношення ризиків 0,70; p = 0,027).

Необхідність у лікарських засобах невідкладної допомоги

Лікарський засіб Дуаклір® Дженyейр® протягом 6 місяців знизив необхідність у лікарських засобах невідкладної допомоги порівняно з плацебо (на 0,9 вдихів на добу [p < 0,0001]), аклідинієм (на 0,4 вдихів на добу [p < 0,001]) та формотеролом (на 0,2 вдихів на добу [p = 0,062]).

Функціональні показники об’єму легень, здатність переносити фізичне навантаження та фізичну активність

Вплив лікарського засобу Дуаклір® Дженyейр® на функціональні показникиоб’єму легень, тривалість фізичного навантаження та фізичну активність досліджувалися протягом 8 тижнів в ході паралельного рандомізованого плацебоконтрольованого клінічного дослідження пацієнтів із ХОЗЛ із гіперінфляцією легень (функціональна залишкова ємність [ФЗЄ] > 120%). Після 4 тижнів застосування лікарського засобу Дуаклір® Дженyейр® спостерігалося покращення ранкової (найменшої) ФЗЄ перед застосуванням лікарського засобу відносно вихідної (первинна кінцева точка дослідження) порівняно з групою плацебо, однак дана відмінність не мала статистичної значимості (-0,125 л; 95% довірчий інтервал [ДІ] -0,259; 0,010; p=0,069*).

*Оскільки не було досягнуто статистичної достовірності відносно первинної кінцевої точки дослідження, аналіз усіх значень р-критерію для вторинних кінцевих точок був проведений з використанням номінального рівня значимості 0,05 і формальний статистичний звіт не може бути отриманий.

Застосування лікарського засобу Дуаклір® Дженyейр® призвело до покращення функціональних показників об’єму легень через 2–3 години після прийому порівняно з групою плацебо (ФЗЛ) (ФЗЛ -0,366 л [95% ДІ -0,515, -0,216; p<0,0001]; залишковий об’єм [30] -0,465 л [95% ДІ -0,648, -0,281; p<0,0001] та об’єм максимального вдиху [ОМВ] 0,293 л [95% ДІ 0,208, 0,378; p<0,0001]). Застосування лікарського засобу Дуаклір® Дженyейр® також сприяло покращенню здатності переносити фізичне навантаження порівняно з прийомом плацебо після лікування протягом 8 тижнів (55 секунд [95% ДІ5,6, 104,8; p=0,0292]; вихідне значення 456 секунди).Через 4 тижні після початку застосування лікарського засобу Дуаклір® Дженyейр® спостерігалося збільшення пройдених кроків порівняно з прийомом плацебо (731 крок/добу; 95% ДІ 279, 1181; p=0.0016) і зменшення частки (%)пацієнтів із низькою фізичною активністю (<6000 кроків/добу) [40,8% порівняно з 54,5%; p<0,0001]. У пацієнтів, які застосовували лікарський засіб Дуаклір® Дженyейр®, порівняно із групою, в якій застосовували плацебо, спостерігалося покращення показників шкали «PROactive» (p=0,0002), призначеної для оцінки фізичної активності пацієнтів з ХОЗЛ. Програма зі зміни способу життя була додана до обох груп лікування на додаткові 4 тижні. Кількість пройдених за добу кроків у групі пацієнтів, які застосовували лікарський засіб Дуаклір® Дженyейр® не змінилася, і становила 510 кроків/добу, порівняно із групою, в якій застосовували плацебо (р=0,1588); відсоток (%) пацієнтів із низькою фізичною активністю (< 6000 кроків/добу) порівняно з такими у групі плацебо скоротився (41,5 % порівняно з 50,4 %; р=0,1134).

Пацієнти педіатричного профілю

Європейська медична агенція з лікарських засобів відмовилась від зобов’язань надавати результати досліджень лікарського засобу Дуаклір® Дженyейр® у всіх підгрупах пацієнтів педіатричного профілю з ХОЗЛ.

Фармакокінетика.

При сумісному застосуванні аклідинію та формотеролу інгаляційно фармакокінетика кожної з речовин не показала значних відмінностей порівняно з фармакокінетикою при введенні окремо.

Всмоктування

Після інгаляції однократної дози лікарського засобу Дуаклір® Дженyейр® 340 мкг/12 мкг аклідиній та формотерол швидко всмоктуються, досягаючи максимальної концентрації в плазмі крові протягом 5 хвилин після інгаляції у здорових добровольців і протягом 24 хвилин у пацієнтів з ХОЗЛ. Пікові концентрації в плазмі крові аклідинію та формотеролу у рівноважному стані, що спостерігалися у пацієнтів з ХОЗЛ, які застосовували лікарський засіб Дуаклір® Дженyейр® двічі на добу протягом 5 днів, були досягнуті протягом 5 хвилин після інгаляції та становили 128 пг/мл та 17 пг/мл відповідно.

Розподіл

Загальна кількість аклідинію, інгальованого через інгалятор Дженyейр®, що потрапляє в легені, становила приблизно 30% відміряної дози. Зв’язування аклідинію з білками плазми крові in vitro відповідає, найімовірніше, зв’язуванню метаболітів з білками у зв’язку зі швидким гідролізом аклідинію броміду в плазмі крові; зв’язування з білками плазми крові становило 87% для метаболіту карбонової кислоти та 15% для спиртового метаболіту. Основним білком плазми крові, що зв’язує аклідинію бромід, є альбумін. Зв’язування формотеролу з білками плазми становить 61 – 64% (34% переважно з альбуміном). Насичення зв’язківне відбувається при концентраціях, що досягаються при застосуванні в терапевтичних дозах.

Біотрансформація

Аклідинію бромід швидко й активно гідролізується до своїх фармакологічно неактивних спиртових дериватів і дериватів карбонової кислоти. Рівень кислотного метаболіту в плазмі крові після інгаляції приблизно в 100 разів вищий, ніж рівень спиртового метаболіту та незміненої діючої речовини. Відбувається як хімічний гідроліз (неферментативний), так і ферментативний, за участю естераз. Основною естеразою, залученою в гідроліз у людини, є бутирилхолінестераза. Низька абсолютна біодоступність аклідинію броміду при інгаляційному введенні (<5%) пов’язана з тим, що аклідинію бромід піддається активному системному та пресистемному гідролізу як у легенях, так і при застосуванні перорально. Біотрансформація за участю ферментів CYP450 відіграє незначну роль у загальному метаболічному кліренсі аклідинію броміду.

Дослідження in vitro показали, що аклідинію бромід у терапевтичній дозі або його метаболіти не пригнічують і не індукують жодні ферменти цитохрому P450 (CYP450) і не пригнічують активність естераз (карбоксилестерази, ацетилхолінестерази та бутирилхолінестерази). Дослідження in vitro показали, що аклідинію бромід або його метаболіти не є субстратами або інгібіторами глікопротеїну Р. Формотерол виводиться переважно метаболічним шляхом. Основним шляхом є безпосередня глюкуронізація з о-деметилюванням з подальшою кон’югацією з глюкуронідом. Ізоферменти цитохрому P450 – CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 и CYP2A6 – беруть участь в о-деметилюванні формотеролу. Формотерол у терапевтичних концентраціях не інгібує ферменти CYP450.

Виведення

Після інгаляції лікарського засобу Дуаклір® Дженyейр® 340 мкг/12 мкг при відборі плазми протягом 24 годин після введення лікарського засобу, кінцевий час напіввиведення аклідинію броміду становив від 11 до 33 годин, а для формотеролу – 12 – 18 годин. Середнє значенняперіоду ефективного напіввиведення (час напіввиведення відповідає накопиченню лікарського засобу при відомому режимі введення) як для аклідинію, так і для формотеролу становить приблизно 10 годин (розраховано на основі відношення значень накопичення).

Після внутрішньовенного введення здоровим добровольцям 400 мкг міченого радіоактивною міткою аклідинію броміду близько 1% дози виводилося в незміненому вигляді з сечею. До 65% дози виводилося у вигляді метаболітів із сечею й до 33% у вигляді метаболітів з фекаліями. Після інгаляційного введення здоровим добровольцям та пацієнтам з ХОЗЛ 200 мкг і 400 мкг аклідинію броміду дуже мала кількість, близько 0,1% прийнятої дози, виводилася в незміненому вигляді з сечею, що вказує на те, що нирковий кліренс відіграє незначну роль у загальному кліренсі аклідинію з плазми крові. Основна частина прийнятого формотеролу перетворюється шляхом метаболізму у печінці, а потім виводиться нирками. Після інгаляції 6 – 9% вивільненої дози формотеролу виводиться із сечею у незміненому вигляді або у формі кон’югатів формотеролу.

Особливі групи пацієнтів.

Пацієнти літнього віку

Фармакокінетичні дослідження аклідинію/формотеролу за участю пацієнтів літнього віку не проводилися. Для пацієнтів літнього віку корекція дози не потрібна при застосуванні аклідинію або формотеролу окремо. Тому у разі застосування аклідинію/формотеролу корекція дози не є доцільною.

Пацієнти з порушенням функції печінки та нирок

За участю пацієнтів із порушенням функції печінки або нирок випробування не проводилися. Оскільки для пацієнтів із порушенням функції печінки або нирок не потрібна корекція дози ні аклідинію, ні формотеролу, то у разі застосування аклідинію/формотеролу корекція дози не є доцільною.

Расова приналежність

У жителів Японії та європейців після повторних інгаляцій лікарського засобу Дуаклір® Дженyейр® спостерігався схожий системний вплив аклідинію та формотеролу (за показниками AUC).

Доклінічні дані з безпеки

Доклінічні дані з безпеки, що ґрунтуються на традиційних фармакологічних дослідженнях безпеки, токсичності при багаторазовому застосуванні, генотоксичності, канцерогенної дії та репродуктивної токсичності, не виявили особливих ризиків, пов’язаних із застосуванням аклідинію та формотеролу, для людини. При проведенні доклінічних досліджень ефекти аклідинію щодо органів репродукції (фетотоксичні ефекти) та фертильності (невелике зниження частоти зачать, кількості жовтих тіл і пре- та постімплантаційна загибель ембріонів) спостерігалися тільки при застосуванні доз, що значно перевищують максимальну дозу для людини, що вказує на невелику значимість для клінічного застосування.У дослідженнях формотеролу, при високих рівнях системного впливу спостерігалося зниження фертильності (постімплантаційна загибель ембріонів) у щурів, а також зниження постнатальної виживаності і середньої маси при народженні. У щурів спостерігалося незначне підвищення частоти розвитку лейкоми матки; цей ефект вважається ефектом, притаманним даному класу гризунів при тривалій експозиції β2-адреноміметиками у високих дозах. Доклінічні дослідження, в ході яких вивчався вплив аклідинію/формотеролу на серцево-судинні параметри, продемонстрували підвищену частоту серцевих скорочень та аритмію при застосуванні доз, що значно перевищують максимальну для людини, що вказує на невелику значимість даних ефектів для клінічного застосування. Ці ефекти відомі як реакції на β2-адреноміметики.

Дуаклір Дженуейр (Duaklir Genuair)