Фармакодинаміка.

Севікар HCT — це комбінований лікарський засіб, до складу якого входить олмесартану медоксоміл — антагоніст рецепторів ангіотензину ІІ, амлодипіну бесилат — блокатор кальцієвих каналів, та тіазидний діуретик гідрохлоротіазид. Комбінація цих компонентів має додатковий антигіпертензивний ефект, знижуючи артеріальний тиск у більшій мірі, ніж кожна діюча речовина окремо.

Олмесартану медоксоміл

Олмесартану медоксоміл — це перорально активний, селективний антагоніст рецепторів ангіотензину II (тип AT₁). Ангіотензин II є основним вазоактивним гормоном системи ренін-ангіотензин-альдостерон і відіграє важливу роль у патофізіології артеріальної гіпертензії. Вплив ангіотензину II включає вазоконстрикцію, стимуляцію синтезу та вивільнення альдостерону, серцеву стимуляцію та ниркову реабсорбцію натрію. Олмесартан блокує судинозвужувальний і альдостероносекретуючий ефект ангіотензину ІІ, блокуючи його зв’язування з рецептором АТ₁ у тканинах, включаючи гладку мускулатуру судин та надниркову залозу. Дія олмесартану не залежить від джерела або шляху синтезу ангіотензину II. Селективний антагонізм рецепторів ангіотензину II (AT₁) за допомогою олмесартану призводить до підвищення рівня реніну та концентрації ангіотензину І та ІІ в плазмі крові, а також до певного зниження концентрації альдостерону в плазмі крові.

У пацієнтів з артеріальною гіпертензією олмесартану медоксоміл забезпечує стійке зниження артеріального тиску, ступінь якого залежить від дози. Ознак артеріальної гіпотензії після першого застосування (ефекту «першої дози»), тахіфілаксії на тлі тривалого застосування та рикошетної артеріальної гіпертензії після різкої відміни препарату виявлено не було.

При застосуванні олмесартану медоксомілу хворим на артеріальну гіпертензію 1 раз на добу відбувається ефективне та плавне зниження артеріального тиску протягом 24-годинного інтервалу між застосуваннями. При застосуванні препарату 1 раз на добу його антигіпертензивний ефект був приблизно таким самим, що і в результаті його застосування двічі на добу в тій самій добовій дозі.

У разі безперервного лікування максимальне зниження артеріального тиску досягається через 8 тижнів після початку лікування; при цьому істотний антигіпертензивний ефект спостерігається вже через 2 тижні лікування.

Вплив олмесартану медоксомілу на смертність та частоту ускладнень не встановлений.

Рандомізоване дослідження застосування олмесартану для профілактики діабетичної мікроальбумінурії (ROADMAP), проведене за участю 4447 пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу з нормальним рівнем альбумінурії і як мінімум одним додатковим фактором ризику виникнення серцево-судинних захворювань, проводилося з метою з’ясувати, чи може терапія олмесартаном затримати час появи мікроальбумінурії. Під час середнього періоду відстеження тривалістю 3,2 року пацієнти отримували олмесартан або плацебо додатково до інших антигіпертензивних засобів, за винятком інгібіторів АПФ або БРА.

У первинній кінцевій точці дослідження було продемонстровано значне зниження ризику щодо часу появи мікроальбумінурії при застосуванні олмесартану. Після коригування відмінностей у показниках артеріального тиску (АТ) це зниження ризику перестало бути статистично значущим. У 8,2% (у 178 з 2160) пацієнтів групи олмесартану і у 9,8% (у 210 з 2139) пацієнтів групи плацебо розвинулася мікроальбумінурія.

У вторинній кінцевій точці серцево-судинні явища відзначалися у 96 пацієнтів (4,3%), які отримували олмесартан, і у 94 пацієнтів (4,2%), які отримували плацебо. Смертність від серцево-судинних захворювань була вищою в групі олмесартану в порівнянні з групою плацебо (15 пацієнтів (0,7%) і 3 пацієнти (0,1%)), незважаючи на подібну частоту виникнення інсульту без летального наслідку (14 пацієнтів (0,6%) і 8 пацієнтів (0,4%)), інфаркту міокарда без летального наслідку (17 пацієнтів (0,8%) і 26 пацієнтів (1,2%)) та показника смертності, не пов’язаної з серцево-судинними причинами (11 пацієнтів (0,5%) і 12 пацієнтів (0,5%)). Загальна смертність у групі олмесартану була вищою (26 пацієнтів (1,2%) і 15 пацієнтів (0,7%)), головним чином, за рахунок вищої смертності з серцево-судинних причин.

У випробуванні ORIENT (The Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) вивчали вплив олмесартану на результат ниркових і серцево-судинних захворювань у 577 рандомізованих пацієнтів в Японії і в Китаї з цукровим діабетом 2 типу і яскраво вираженою нефропатією. Під час середнього періоду відстеження тривалістю 3,1 року пацієнти отримували олмесартан або плацебо додатково до інших антигіпертензивних засобів, включаючи інгібітори АПФ.

Первинна об’єднана кінцева точка (час першої появи подвоєння сироваткового креатиніну, ниркові захворювання в термінальній стадії, смерть з усіх причин) була досягнута у 116 пацієнтів групи олмесартану (41,1%) і у 129 пацієнтів, які отримували плацебо (45,4%) (HR 0,97 (95% ДІ від 0,75 до 1,24); p = 0,791). Вторинна об’єднана серцево-судинна кінцева точка була досягнута у 40 пацієнтів, які отримували олмесартан (14,2%), і у 53 пацієнтів, які отримували плацебо (18,7%). Ця об’єднана серцево-судинна кінцева точка включала смерть внаслідок серцево-судинних захворювань у 10 (3,5%) пацієнтів, які отримували олмесартан, і у 3 (1,1%) пацієнтів, які отримували плацебо; загальний показник смертності дорівнював 19 (6,7%) і 20 (7,0%), інсульт без летального результату — 8 (2,8%) та 11 (3,9%), інфаркт міокарда без летального результату − 3 (1,1%) і 7 (2,5%) відповідно.

Амлодипін

Амлодипін, що входить до складу препарату, є блокатором кальцієвих каналів і гальмує трансмембранний перенос іонів кальцію через потенціалзалежні канали L-типу в серці і гладкій мускулатурі. Експериментальні дані свідчать, що амлодипін взаємодіє як з ділянками зв’язування дигідропіридину, так і з іншими ділянками. Амлодипін має відносну вазоселективність і більше впливає на клітини гладкої мускулатури судин, ніж на кардіоміоцити. Гіпотензивний ефект амлодипіну зумовлений прямою розслаблюючою дією на гладком’язові клітини артерій, що сприяє зменшенню периферичного опору судин і, отже, зниженню артеріального тиску.

При артеріальній гіпертензії амлодипін викликає тривале зниження артеріального тиску, залежне від дози. Розвитку артеріальної гіпотензії після прийому першої дози, ознак тахіфілаксії при тривалому лікуванні або рецидиву артеріальної гіпертензії після припинення лікування не відзначалося.

Після прийому в терапевтичних дозах у пацієнтів з артеріальною гіпертензією амлодипін забезпечує ефективне зниження артеріального тиску в положеннях пацієнта лежачи, сидячи і стоячи. Тривале застосування амлодипіну не пов’язане з істотними змінами частоти серцевих скорочень або рівня катехоламінів у плазмі. У пацієнтів з артеріальною гіпертензією та нормальною функцією нирок амлодипін в терапевтичних дозах зменшував опір ниркових судин і підвищував швидкість клубочкової фільтрації та ефективну швидкість потоку плазми в нирках, не змінюючи фільтраційної фракції і не провокуючи розвитку протеїнурії.

У дослідженнях гемодинаміки у пацієнтів з серцевою недостатністю, а також у клінічних дослідженнях зі стрес-тестом при серцевій недостатності (класи II–IV за NYHA) амлодипін не погіршував стану учасників дослідження, що оцінювався за переносимістю навантажень, фракцією викиду лівого шлуночка, а також за клінічними ознаками і симптомами.

У плацебо-контрольованому дослідженні (PRAISE) за участю пацієнтів з серцевою недостатністю (класи III–IV за NYHA), які отримували дигоксин, діуретики та інгібітори АПФ, було показано, що амлодипін не збільшує ризику летального наслідку або об’єднаного ризику підвищення смертності та захворюваності у пацієнтів з серцевою недостатністю.

У подальшому довгостроковому плацебо-контрольованому дослідженні (PRAISE-2) амлодипіну за участю пацієнтів із серцевою недостатністю (NYHA III і IV) без клінічних симптомів або об’єктивних даних, які б свідчили про ішемічну хворобу серця, при лікуванні інгібіторами АПФ, препаратами наперстянки та діуретиками в постійних дозах амлодипін не впливав на смертність загалом і смертність в результаті серцево-судинних захворювань зокрема. У цій групі пацієнтів відзначалося збільшення випадків розвитку набряку легень, пов’язаного з прийомом амлодипіну, проте статистично значущих відмінностей частоти фактів погіршення серцевої недостатності в порівнянні з групою плацебо не спостерігалося.

Для порівняння новітніх терапевтичних підходів було проведено подвійно сліпе рандомізоване дослідження впливу на захворюваність та смертність під назвою «Випробування щодо застосування антигіпертонічної і ліпідознижувальної терапії для профілактики інфаркту міокарда» (ALLHAT): амлодипін в дозі 2,5–10 мг/добу (блокатор кальцієвих каналів) або лізиноприл у дозі 10–40 мг/добу (інгібітор АПФ) як терапія першої лінії і тіазидний діуретик хлорталідон в дозі 12,5–25 мг/добу при гіпертензії від легкого до середнього ступеня.

Загалом 33357 пацієнтів з артеріальною гіпертензією у віці від 55 років були рандомізовані і знаходилися під спостереженням в середньому протягом 4,9 року. У пацієнтів був як мінімум один додатковий фактор ризику розвитку ІХС, наприклад перенесені раніше інфаркт міокарда чи інсульт (більше 6 місяців перед відбором) або наявність інших ССЗ атеросклеротичного характеру (всього 51,5%), цукровий діабет 2 типу (36,1%), рівень ЛПВЩ-холестерину < 35 мг/дл (11,6%), гіпертрофія лівого шлуночка, діагностована за допомогою електрокардіографії або ехокардіографії (20,9%), куріння на час участі в дослідженні (21,9%).

Первинною кінцевою точкою дослідження було поєднання ІХС з летальним наслідком або інфаркт міокарда без летального наслідку. Значущих відмінностей щодо первинної кінцевої точки дослідження між терапією амлодипіном і хлорталідоном не було: ОР 0,98, 95% ДІ (0,90–1,07), р = 0,65. Що стосується вторинних кінцевих точок дослідження, частота розвитку серцевої недостатності (компонент комбінованої кінцевої точки серцево-судинного захворювання) була значно вищою у групі амлодипіну порівняно з групою хлорталідону (10,2% і 7,7%, ОР 1,38, 95% ДІ [1,25–1,52], p < 0,001). Однак значущих відмінностей щодо показника смертності з будь-якої причини між терапією амлодипіном і хлорталідоном не було (ОР 0,96, 95% ДІ [0,89–1,02], p = 0,20).

Гідрохлоротіазид

Гідрохлоротіазид — це діуретичний засіб тіазидового ряду. Механізм антигіпертензивної дії тіазидних діуретиків повністю не вивчений. Тіазиди впливають на реабсорбцію електролітів у ниркових канальцях, тим самим посилюючи екскрецію натрію та хлориду (приблизно на однаковому рівні). Діючи як діуретик, гідрохлоротіазид зменшує об’єм плазми крові, внаслідок чого підвищується активність реніну в плазмі крові та секреція альдостерону, збільшуються втрати калію та бікарбонату із сечею та знижується їхня концентрація в сироватці. Оскільки зв’язок між рівнем реніну та секрецією альдостерону опосередковується ангіотензином II, на тлі застосування гідрохлоротіазиду в комбінації з блокатором рецепторів ангіотензину II втрати калію із сечею під дією тіазидних діуретиків можуть знижуватися. При застосуванні гідрохлоротіазиду діурез настає приблизно через 2 години після прийому, максимальний ефект досягається приблизно через 4 години, а дія зберігається впродовж 6–12 годин.За даними епідеміологічних досліджень, тривале застосування гідрохлоротіазиду як засобу монотерапії сприяє зниженню ризику серцево-судинних ускладнень та смерті від них.

Клінічна ефективність та безпека

У 12-тижневому подвійно сліпому рандомізованому дослідженні паралельних груп за участю 2492 пацієнтів (67% становили пацієнти європеоїдної раси) було показано, що лікування препаратом Севікар HCT 40 мг/10 мг/25 мг призводить до більш значного зниження діастолічного та систолічного артеріального тиску, ніж лікування однією з таких подвійних комбінацій: олмесартану медоксоміл 40 мг плюс амлодипін 10 мг, олмесартану медоксоміл 40 мг плюс гідрохлоротіазид 25 мг та амлодипін 10 мг плюс гідрохлоротіазид 25 мг.

Додатковий ефект зниження артеріального тиску внаслідок використання препарату Севікар HCT 40 мг/10 мг/25 мг у порівнянні з відповідними двокомпонентними комбінаціями становив для діастолічного тиску у положенні пацієнта сидячи від -3,8 до -6,7 мм рт. ст. та для систолічного тиску у положенні пацієнта сидячи від -7,1 до -9,6 мм рт. ст. і відбувся в межах перших 2 тижнів.

Частка пацієнтів, які досягали рівня артеріального тиску < 140/90 мм рт. ст. для недіабетичних пацієнтів та < 130/80 мм рт. ст. для хворих на цукровий діабет, на 12 тижні коливалася від 34,9% до 46,6% у групах подвійного комбінованого лікування у порівнянні з 64,3% у групі Севікару HCT 40 мг/10 мг/25 мг.

Під час другого подвійно сліпого рандомізованого, паралельного дослідження за участю 2690 пацієнтів (99,9% становили пацієнти європеоїдної раси) лікування препаратом Севікар HCT (20 мг/5 мг/12,5 мг, 40 мг/5 мг/12,5 мг, 40 мг/5 мг/25 мг, 40 мг/10 мг/12,5 мг, 40 мг/10 мг/25 мг) показало істотне зниження діастолічного та систолічного артеріального тиску у порівнянні з такими двокомпонентними комбінаціями: олмесартану медоксоміл 20 мг плюс амлодипін 5 мг, олмесартану медоксоміл 40 мг плюс амлодипін 5 мг та олмесартану медоксоміл 40 мг плюс 10 мг амлодипін — після 10 тижнів лікування.

Додатковий ефект зниження артеріального тиску внаслідок застосування препарату Севікар HCT порівняно з відповідними двокомпонентними комбінаціями становив для діастолічного тиску у положенні пацієнта сидячи від -1,3 до -1,9 мм рт. ст. та для систолічного тиску у положенні пацієнта сидячи від -2,7 до -4,9 мм рт. ст.

Частка пацієнтів, які досягали рівня артеріального тиску < 140/90 мм рт. ст. для недіабетичних пацієнтів та < 130/80 мм рт. ст. для хворих на цукровий діабет, на 10 тижні становила 42,7–49,6% у групах, які отримували комбінацію з двох препаратів, у порівнянні з 52,4% до 58,8% у групі Севікару HCT.

У рандомізованому подвійно сліпому дослідженні за участю 808 пацієнтів (99,9% становили пацієнти європеоїдної раси), у яких артеріальний тиск був недостатньо контрольований після 8-тижневої терапії двокомпонентною комбінацією олмесартану медоксомілу 40 мг та амлодипіну 10 мг, продемонстровано значне додаткове зниження тиску у положенні сидячи (-1,8/-1,0 мм рт. ст.) при застосуванні препарату Севікар НСТ 40 мг/10 мг/12,5 мг та статистично значне зниження тиску у положенні сидячи (-3,6/-2,8 мм рт. ст.) при застосуванні препарату Севікар НСТ 40 мг/10 мг/25 мг у порівнянні з двокомпонентною комбінацією олмесартану медоксомілу 40 мг та амлодипіну 10 мг.

Лікування Севікар НСТ 40/10/25 з використанням потрійної комбінації діючих речовин призводило до статистично значущого підвищення відсотка пацієнтів, у яких був досягнутий цільовий артеріальний тиск, порівняно з лікуванням подвійною комбінацією олмесартану медоксомілу (40 мг) та амлодипіну (10 мг) (41,3% порівняно з 24,2%); і навпаки — застосування потрійної комбінації, що міститься у складі лікарського засобу Севікар НСТ 40/10/12,5, призводило до підвищення (у числовому вираженні) відсотка пацієнтів, у яких був досягнутий цільовий артеріальний тиск, порівняно із застосуванням подвійної комбінації олмесартану медоксомілу (40 мг ) та амлодипіну (10 мг), при якому у цих пацієнтів достатній контроль артеріального тиску досягнутий не був (29,5% порівняно з 24,2%).

Гіпотензивна дія препарату Севікар НСТ не залежала від віку і статі пацієнта, а також від наявності або відсутності цукрового діабету.

Інша інформація

Спільне застосування інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину II було досліджено у двох широкомасштабних рандомізованих контрольованих дослідженнях (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) і VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

ONTARGET являло собою дослідження, проведене за участю пацієнтів із серцево-судинними або цереброваскулярними захворюваннями в анамнезі або цукровим діабетом 2 типу, що супроводжується ознаками ураження органу-мішені. VA NEPHRON-D являло собою дослідження, проведене за участю пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу та діабетичною нефропатією. Ці дослідження не виявили значимого сприятливого впливу на результат ниркових та/або серцево-судинних захворювань і на смертність від них, тоді як у порівнянні з монотерапією підвищився ризик розвитку гіперкаліємії, гострого ураження нирок та/або гіпотонії. Зважаючи на схожість фармакодинамічних властивостей, ці результати також застосовні для інших інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину II. Таким чином, спільне застосування інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину II протипоказано пацієнтам з діабетичною нефропатією.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) являло собою дослідження, проведене з метою виявлення позитивного ефекту від додавання аліскірену до стандартної терапії інгібіторами АПФ або блокаторами рецепторів ангіотензину II у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу та хронічним захворюванням нирок, серцево-судинним захворюванням або обома захворюваннями. Це дослідження було припинено достроково у зв’язку з підвищеним ризиком небажаних наслідків. Смерть від серцево-судинних захворювань і виникнення інсульту були частішими в групі, що приймала аліскірен, ніж у групі, що приймала плацебо, та повідомлення про небажані явища і серйозні небажані явища (гіперкаліємія, гіпотензія і порушення функції нирок) були частішими в групі, яка приймала аліскірен, ніж у групі, яка приймала плацебо.

Фармакокінетика.

Одночасне введення олмесартану медоксомілу, амлодипіну та гідрохлоротіазиду не мало клінічно значущого впливу на фармакокінетику будь-якого з компонентів у здорових добровольців.Після перорального застосування Севікару HCT у здорових дорослих добровольців максимальна концентрація олмесартану, амлодипіну та гідрохлоротіазиду в плазмі становить приблизно 1,5–3 години, 6–8 годин і 1,5–2 години відповідно. Швидкість і ступінь всмоктування олмесартану медоксомілу, амлодипіну та гідрохлоротіазиду такі ж, які при застосуванні двокомпонентної фіксованої комбінації олмесартану медоксомілу та амлодипіну разом з однокомпонентною таблеткою гідрохлоротіазиду або при застосуванні двокомпонентної фіксованої комбінації олмесартану медоксомілу та гідрохлоротіазиду разом з однокомпонентною таблеткою амлодипіну в таких же дозах. Прийом їжі не впливає на біодоступність препарату.

Олмесартану медоксоміл

Всмоктування та розподіл

Олмесартану медоксоміл — це проліки. Він швидко перетворюється на фармакологічно активний метаболіт олмесартан під дією естераз у слизовій оболонці кишечнику та в портальній крові під час всмоктування у травному тракті. У плазмі крові або у продуктах виведення неперетворений олмесартану медоксоміл або боковий ланцюг медоксомільної групи не виявлялися. Середня абсолютна біодоступність олмесартану у формі таблеток становила 25,6%.

Середня максимальна концентрація (С_max) олмесартану в плазмі крові досягається приблизно через 2 години після перорального застосування. Концентрація олмесартану в плазмі крові збільшується приблизно лінійно зі збільшенням одноразової дози до 80 мг.

Їжа виявляє мінімальний вплив на біодоступність олмесартану, тому олмесартану медоксоміл можна застосовувати незалежно від вживання їжі. Клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці олмесартану в осіб різної статі не виявлено.

Олмесартан активно зв’язується з білками крові (99,7%), однак ризик клінічно значущих конкурентних взаємодій з іншими препаратами, що активно зв’язуються з білками крові, достатньо низький. Підтвердженням цього є відсутність такої взаємодії між олмесартану медоксомілом та варфарином. Олмесартан незначною мірою зв’язується з клітинами крові. Середній об’єм розподілу після внутрішньовенного застосування невисокий (16–29 л).

Метаболізм та виведення

Загальний плазмовий кліренс олмесартану зазвичай становить 1,3 л/годину (коефіцієнт варіації 19%) і відносно невеликий порівняно з печінковим кровотоком (приблизно 90 л/годину). Після одноразового перорального застосування 14С-міченого олмесартану медоксомілу 10–16% радіоактивної речовини виводилось із сечею (здебільшого протягом 24 годин після застосування), залишок відновленої радіоактивної речовини виводився з фекаліями. На основі системної доступності (25,6%) можна розрахувати, що нирками виводиться приблизно 40% олмесартану, а гепатобіліарною системою — 60%. Вся відновлена радіоактивність була віднесена до олмесартану. Інших значущих метаболітів знайдено не було. Кишково-печінкова рециркуляція олмесартану мінімальна. Оскільки більша частина олмесартану виводиться з жовчю, то його застосування хворим із біліарною обструкцією протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Термінальний період напіввиведення олмесартану після багаторазового перорального застосування коливається від 10 до 15 годин. Стан рівноваги досягається після перших кількох доз, а після 14 діб багаторазового застосування подальшої кумуляції не спостерігається. Нирковий кліренс становив приблизно 0,5–0,7 л/годину незалежно від дози препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Лікарський засіб колесевелам, що зв’язує жовчні кислоти.

Спільний прийом 40 мг олмесартану медоксомілу і 3750 мг колесевеламу гідрохлориду у здорових добровольців призводив до зниження C_max олмесартану на 28% і до зниження AUC олмесартану на 39%. Менший вплив, зниження C_max і AUC на 4% і 15% відповідно, спостерігався, коли олмесартану медоксоміл призначали за 4 години до прийому колесевеламу гідрохлориду. Час напіввиведення олмесартану знижувався на 50−52% незалежно від того, призначалися препарати спільно чи прийом олмесартану відбувався за 4 години до прийому колесевеламу гідрохлориду (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Амлодипін

Всмоктування та розподіл

Після перорального застосування у терапевтичних дозах амлодипін добре всмоктується, пікові концентрації в крові досягаються через 6–12 годин після прийому. Абсолютна біодоступність становить приблизно 64–80%. Об’єм розподілу становить приблизно 21 л/кг. Дослідження in vitro показали, що приблизно 97,5% циркулюючого амлодипіну зв’язується з білками плазми.Всмоктування амлодипіну не залежить від супутнього вживання їжі.

Метаболізм та виведення

Період напіввиведення з плазми крові коливається від 35 до 50 годин і залишається незмінним при щоденному однократному застосуванні. Амлодипін значною мірою метаболізується з утворенням неактивних метаболітів. Близько 60% прийнятої дози виводиться із сечею, з них

10% — у незміненому вигляді.

Гідрохлоротіазид

Всмоктування та розподіл

Після перорального застосування олмесартану медоксомілу та гідрохлоротіазиду в комбінації середній час досягнення максимальної концентрації гідрохлоротіазиду становить 1,5−2 години. Гідрохлоротіазид –68% зв’язується з білками плазми, а його уявний об’єм розподілу становить 0,83–1,14 л/кг.

Метаболізм та виведення

Гідрохлоротіазид в організмі людини не метаболізується та майже повністю виводиться в незміненому стані із сечею. Приблизно 60% пероральної дози виводиться в незміненому вигляді впродовж 48 годин. Нирковий кліренс становить приблизно 250–300 мл/хв. Кінцевий період напіввиведення становить10–15 годин.

Фармакокінетика в окремих груп пацієнтів

Пацієнти літнього віку (віком від 65 років)

Доведено, що при артеріальній гіпертензії AUC олмесартану у рівноважному стані збільшувалася приблизно на 35% у літніх пацієнтів (віком 65–75 років) з артеріальною гіпертензією порівняно з молодшою групою та приблизно на 44% у дуже літніх пацієнтів (≥ 75 років) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Частково це можна пояснити помірним зниженням функції нирок, залежним від віку в даній групі пацієнтів. Однак для пацієнтів літнього віку рекомендується той самий режим дозування, що й для інших пацієнтів, але при цьому слід з обережністю підвищувати дозу препарату.

Час досягнення максимальної концентрації амлодипіну у плазмі крові однаковий у пацієнтів старшого та молодшого віку. У пацієнтів літнього віку спостерігається тенденція до зменшення кліренсу амлодипіну, що призводить до підвищення AUC та тривалості періоду напіввиведення. Підвищення AUC та тривалість періоду напіввиведення у пацієнтів із застійною серцевою недостатністю відповідали очікуванням для цієї вікової групи (див. розділ «Особливості застосування»).

Обмежені дані дають змогу припустити, що системний кліренс гідрохлоротіазиду знижується у здорових та у літніх пацієнтів з гіпертензією порівняно з молодими здоровими добровольцями.